3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮，含有該化合物的藥物組合物及其製備的製作方法

2023-05-18 15:41:46

專利名稱：3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮，含有該化合物的藥物組合物及其製備的製作方法
技術領域：
本發明涉及到通式(Ⅰ)所示部分新的3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮和藥學上可接受的鹽和/或水合物和它們的製備方法。這些化合物具有顯著的抗過敏或抗潰瘍活性。
通式(Ⅰ)所示3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮，當R為氫原子時，作為抗過敏劑在US-PSNos.4122274和4209620中被描述，而作為抗潰瘍劑在US-PSNo.4457932中被描述。
然而，上述專利說明書提供的原料和方法對於R為氫的通式(Ⅰ)化合物的製備並不非常合適，因為它們導致非常低的產率，甚至比描述中所示的還低，和/或使用了具有危害性的反應物，如四氫呋喃中的氯化鋁-疊氮化鈉1∶3的混合物。
US-PSNo.4474953給出的反應物和反應條件更為有利，但實施例中給出的60-70%的產率未涉及純的其中R為氫的通式(Ⅰ)化合物(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮。在重複其方法後，我們鑑定和分離產物，一種含通式(Ⅲ)所示3-(2-乙基-四唑-5-基)衍生物和通式(Ⅳ)所示3-(1-乙基-四唑-5-基)衍生物的互變異構體混合物，產率大約30%。這些異構體可通過結晶法分離。通過X-光衍射法可鑑定通式(Ⅳ)所示化合物。這些化合物的形成可通過在多磷酸中通式(Ⅴ)所示乙基-[3-(2-吡啶基/氨基)-2-(1H-四唑-5-基)丙烯酸酯環合反應所產生的乙醇的乙基化反應，環合產物，即R為氫的通式(Ⅰ)化合物的烷基化來說明。因而，與通式(Ⅰ)化合物相比，還獲得了大量的通式(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物。
本發明的基礎是意想不到地發現通式(Ⅱ)所示丙烯腈可以簡單方式，良好產率，不產生副產物而轉變成通式(Ⅰ)所示吡啶並[1，2-a]嘧啶。
本發明的主題為通式(Ⅰ)
所示的化合物及其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中R代表氫原子，C1-4烷基，或C6-10芳基;
R1代表氫原子，C1-4烷基，滷原子，羥基，硝基，羧基，C2-5烷氧羰基或C7-12芳烷氧基;
R2代表氫原子，C1-4烷基，或滷原子;
及其製備方法。
這裡所用術語「C1-4烷基」-其本身或其殘基，如在烷氧基中-表示直鏈或支鏈的具有一到四個碳原子的脂肪族飽和烴基(如甲基，乙基，正丙基和叔丁基)。所用術語「C6-10芳基」表示選擇性地帶有一個C1-4烷基的苯基或荼基。
通式(Ⅰ)化合物可按方式A得到與通式(ⅠA)化合物平衡的混合物。
本發明也涉及到通式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽和/或水合物的製備方法，其中包括在酸性介質中環化通式(Ⅱ)所示3-(2-吡啶氨基)-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈
(其中R，R1和R2定義如前)並將如此獲得的通式(Ⅰ)化合物轉變成其藥學上可接受的鹽或者，如果需要，從其鹽游離出鹼，或者按本身公知的方法將其轉變成它的另一種鹽。
通式(Ⅱ)化合物是指由通式(Ⅱ)化合物的互變異構平衡混合物組成(見方式B)的通式(ⅡA)化合物(其中R，R1和R2定義如前)以及通式(Ⅱ)和(ⅡA)化合物的四唑環互變異構體，和通式(Ⅱ)化合物的E-Z幾何異構體。
作為酸性試劑，有機和無機酸都可被應用。如果需要。反應可在溶劑存在下，優選地在水的存在下進行。
作為有機酸可使用鏈烷酸和芳基磺酸。對於無機酸，優選地可使用氫滷化物，磺酸和磷的各種酸。如果需要反應可在升溫下完成。溫度可根據酸性試劑的性質來選擇，如果反應在溶劑存在下進行，則可按照溶劑的性質選擇反應溫度。優選地是，反應在不同於室溫的溫度下進行。
用水稀釋或將反應混合物PH調至中性以後，可從反應混合物的反應沉澱中得到通式(Ⅰ)化合物，也可通過例如過濾獲得。
如果需要，可將通式(Ⅰ)化合物在酸或鹼的作用下轉變成其藥學上可接受的鹽和/或水合物。如果需要，也可從它們的鹽中將鹼析出並轉變成它們的另一種鹽。按照這種方法，用如鹽酸，氫溴酸，硫酸，乙酸，檸檬酸等可方便地製成酸加成鹽，以及可製成鈉，鉀和鈣鹽。
治療學上，通式(Ⅰ)化合物或它的藥學上可按受的鹽可被用作含有與惰性無毒固體或液體稀釋劑和載體混和的此活性組分的藥物組合物形式。
這些藥物組合物可以固體(片劑，膠囊，糖錠劑)或液體(溶液，懸浮液，乳劑)形式配製。
對於載體，可使用一般材料(如滑石，碳酸鈣，硬脂酸鎂，水，聚(乙二醇)。
如果需要，製劑中可含有補充材料如乳化劑，或溶解材料。
形成互變異構平衡混合物(見方式B)
的通式(Ⅱ)和(ⅡA)所示原料可通過用疊氮化銨處理從通式(Ⅵ)所示丙二腈(malonitriles)製備，(其中R，R1和R2如前定義)，通式(Ⅵ)化合物可與通式(ⅥA)所示3-氰基-4-亞氨基-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶得到互變異構平衡混合物。(見方式C)
方式C通式(Ⅵ)和(ⅥA)所示的化合物可按文獻[JournalofOrganicChemistry，1986，51，2988]中可知的簡單方法，通過2-氨基-吡啶，丙二腈和市場上可得到的原酸酯反應來合成。
下列非限制性的實施例詳細地說明本發明。
實施例實施例1回流條件下將53.3g(0.25mol)3-(2-吡啶氨基)-2-(1H-四唑-5-基)-丙烯腈在500ml濃鹽酸中加熱1小時。加熱10-15分鐘後，原晶體溶解，而產物的結晶出現。將產生的懸浮液冷卻，用1000ml水稀釋，並用25%氨水溶液中和。收集結晶，用水洗滌。產物41.48g(87.9%)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶。
MP316℃(分解)對C9H6N6O分析計算值C50.47%;H2.82%;N39.24%;
實測值C49.73%;H2.77%;N39.48%。
實施例2回流條件下將23.7g(0.1mol)3-[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈在200ml濃鹽酸中加熱1小時。加熱10-15分鐘後原晶體溶解，產物的結晶出現。將所得懸浮液冷卻，用400ml水稀釋，並用25%氨水溶液中和(PH＝6.5)。收集結晶，用水洗滌。
產物19.57g(85.76%)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶。
MP312℃(二甲基甲醯胺)對C10H8N6O分析計算值C52.62%;H3.53%;N36.83%;
實測值C52.66%;H3.44%;N37.27%。
實施例360℃攪拌下將13.3g(0.059mol)3-[(6-甲基-2-吡啶基)氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈加入70g多磷酸中。將反應混合物在130-140℃油浴中加熱並攪拌2小時，然後將其冷卻到30-40℃，小心地用210ml水稀釋並在冰冷卻下用75ml25%氨水溶液中和(PH＝6.5-7)。收集沉澱出的結晶，用水洗滌。產物12.7g(94.8%)3-(1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶。
MP286℃分解(二甲基甲醯胺)對C10H8N6O分析計算值C52.62%;H3.53%;N36.83%;
實測值C52.80%;H3.48%;N3701%。
實施例460℃攪拌下將2.41g(0.01mol)3-甲基-3-[(6-甲基-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈加入20g多磷酸中。將反應混合物在130-140℃油浴中加熱並攪拌4小時，然後將其冷卻到50-60℃，用28ml水小心地稀釋並在冰冷卻下用28ml25%氨水溶液中和(PH＝7)。收集沉澱出的結晶，用水洗滌產物1.47g(60.8%)3-(1H-四唑-5-基)-2，6-二甲基-4-氧-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶。
MP258-260℃分解(二甲基甲醯胺)對C11M10N6O分析計算值C54.54%;H4.16%;N34.70%;
實測值C54.58%;H4.12%;N34.33%實施例560℃攪拌下將2.47g(0.01ml)3-[(5-氯-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈加入12g多磷酸中。在130-140℃油浴中將反應混合物加熱並攪拌1小時，然後將其冷卻到50-60℃，小心地用50ml水稀釋並在冰冷卻下用25ml25%的氨水溶液中和(PH＝6.5-7)。收集沉定出的結晶，用水洗滌。產物1.7g(68.6%)3-(1H-四唑-5-基)-7-氯-4-氧-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶。
MP304℃分解對C9H5N6OCl分析計算值C43.48%;H2.03%;N33.80%;Cl14.26%;
實測值C43.71%;H2.50%;N33.53%;Cl14.60%。
實施例660℃攪拌下將2.27g(0.01mol)3-[(5-甲基-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)-丙烯腈加入12g多磷酸中，在140℃油浴中，將反應混合物加熱攪拌1小時，然後將其冷卻到室溫，小心地用50ml水稀釋並在冰冷卻下用20ml25%氨水溶液中和。收集沉澱出的結晶，用水洗滌。
產物2.3g(93.5%)3-(1H-四唑-5-基)-7-甲基-4-氧-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-水合物，MP297℃分解。
對C10H8N6O·H2O分析計算值C48.78%;H4.09%;N34.13%;
實測值C49.34%;H4.18%;N34.57%。
實施例760℃攪拌下將2.27g(0.01mol)3-[(4-甲基-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈加入20g多磷酸中。在140℃油浴中將反應混合物加熱攪拌1小時，然後將其冷卻至室溫，小心地用60ml水稀釋並在冰冷卻下用28ml25%氨水溶液中和(PH＝6.5-7)。收集沉澱出的結晶，用水洗滌。
產物2.24g(94.5%)3-(1H-四唑-5-基)-8-甲基-4-氧-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶半水合物。MP288℃分解。
對C10H8N6O·1/2H2O分析計算值C50.63%;H3.82%;N35.42%;
實測值C50.26%;H3.90%;N35.38%。
實施例860℃攪拌下將2.41g(0.01mol)3-[(4，6-二甲基-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈加入12g多磷酸中。將反應混合物在140°油浴中加熱攪拌1小時，然後將其冷卻至室溫，小心地用50ml水稀釋並在冰冷卻下用18ml25%氨水溶液中和。收集沉澱出的結晶，用水洗滌。產物1.43g(59.1%)3-(1H-四唑-5-基)-6，8-二甲基-4-氧-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶。
MP350℃分解對C11H10N6O分析計算值C54.54%;H4.16%;N34.69%;
實測值C54.35%;H4.21%;N33.94%。
實施例9回流條件下將2.3g(0.01mol)3-[(3-羥基-2-吡啶基)氨基]-2-(1H-四唑-5-基)-丙烯腈在20ml濃鹽酸中加熱1小時。將反應混合物冷卻到室溫並倒入30ml水中，用10ml25%氨水溶液將PH調節到6.5。收集結晶，用水洗滌。產物2.4g(90.2%)3-(1H-四唑-5-基)-9-羥基-4-氧-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶鹽酸鹽。
MP324℃分解對C9H6N6O2·HCl分析計算值C40.54%;H2.65%;N31.52%;
實測值C40.82%;H2.78%;N31.26%。
實施例1060℃攪拌下將1.1g(0.004mol)3-[(3，5-二氯-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈加入12g多磷酸中。將反應混合物在130-140℃油浴中加熱攪拌30分鐘，然後將其冷卻到60℃，小心地用50ml水稀釋並在冰冷卻下用15ml25%氨水溶液中和(PH＝7)。收集沉澱出的結晶，用水洗滌。產物1.04g(90.4%)3-(1H-四唑-5-基)-二氯-4-氧-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶。
MP291℃分解(二甲基甲醯胺)對C9H4N6Cl2O分析計算值C38.19%;H1.42%;N29.69%;Cl25.05%;
實測值C37.80%;H1.58%;N29.77%;Cl25.02%。
實施例11回流條件下將1.25g(4mmol)3-(5-溴-2-吡啶氨基)-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈在10ml濃鹽酸中加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫並倒入30ml水中，用10ml25%氨水溶液中和(PH＝7)。收集結晶，用水洗滌。
產物1.25%(99.0%)3-(1H-四唑-5-基)-7-溴4-氧-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶。MP298-300℃分解對C9H5N6BrO分析計算值C36.88%;H1.72%;N28.67%;Br27.26%;
實測值C36.76%;H1.62%;N28.86%;Br27.13%。
實施例1260℃攪拌下將1.41g(4.6mmol)3-苯基-[(6-甲基-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈加入12g多磷酸中。將反應混合物在130-140℃油浴中加熱並攪拌1小時，然後將其冷卻至60℃，小心地用60ml水稀釋，並在冰冷卻下用14ml25%氨水溶液中和(PH＝7)。收集沉澱出的結晶，用水洗滌。
產物1.05g(75.0%)3-(1H-四唑-5-基)-2-苯基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶。
MP280℃分解(二甲基甲醯胺)
對C16H12N6O分析計算值C63.15%;H3.97%;N27.62%;
實測值C63.39%;H3.66%;N27.72%。
實施例13回流條件下將0.65g(2.5mmol)3-(3-硝基-2-吡啶氨基)-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈在10ml濃鹽酸中加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫並倒入35ml水中，用9ml25%氨水溶液中和(PH＝7)。收集結晶，用水洗滌。
產物0.49g(75.0%)3-(1H-四唑-5-基)-9-硝基-4-氧-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶。MP283-285℃分解對C9H5N7O3分析計算值C41.71%;H1.94%;N37.83%;
實測值C41.20%;H2.30%;N38.20%。
實施例1460℃攪拌下將1.4g(0.005mol)3-[(3-乙氧羰基-2-吡啶基)氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈加入12g多磷酸中。將反應混合物在130-140℃油浴中加熱攪拌1小時，然後將其冷卻至60℃，小心地用50ml水稀釋並在冰冷卻下用16ml25%氨水溶液中和(PH＝7)，收集沉澱出的結晶，用水洗滌。產物3-(1H-四唑-5-基)-9-乙氧羰基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶。MP247-250℃分解對C12H10N6O分析計算值C50.35%;H3.52%;N29.36%;
實測值C50.12%;H3.45%;N29.87%。
實施例1550，100，200和400mg片劑的製備。
將750mg3-(1H-四唑-5-基)-2，6-二甲基-4-氧-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶鉀鹽與1050g結晶纖維素和15g果膠(amidopectine)攪勻。
在150g氨基甲基丙烯酸-甲基丙烯酸-甲酯共聚物(Eudragit-lac)溶液輔助下，將此混合物制粒，然後在40℃下乾燥並重新制粒。將其與含20g滑石和20g硬脂酸鎂的粉末混合物混勻，然後按本身已知的方法，用合適壓片工具，將其壓製成50，100，200和400mg片劑。
權利要求
1.通式(Ⅰ)所示的化合物
或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中R代表氫，C1-4烷基或C6-10芳基；R1代表氫，C1-4烷基，滷素，羥基，硝基，羧基，C2-5烷氧羰基或C7-12芳烷氧基，R2代表氫，C1-4烷基或滷素限制條件為如果R代表氫，R1不能為氫，C1-4烷基或滷素。
2.含作為活性組分的通式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽和/或水合物的藥物組合物，其中R，R1和R2定義與權利要求1相同。
3.製備通式(Ⅰ)化合物
或其藥學上可接受的鹽和/或水合物的方法，其中R代表氫，C1-4烷基或C6-10芳基;R1代表氫，C1-4烷基，滷素，羥基，硝基，羧基，C2-5烷氧羰基或C7-12芳烷氧基，R2代表氫，C1-4烷基或滷素該方法包括在酸性介質中環化通式(Ⅱ)的3-(2-吡啶氨基)-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈-其中R，R1和R2定義如前，並將通式(Ⅰ)化合物轉變成其藥學上可接受的鹽和/或水合物，或者從鹽游離出鹼並將其按本身已知的方法轉變成另一種鹽。
4.按照權利要求3的方法，其中包括應用作為酸性介質的有機或無機酸，如鏈烷酸，芳基磺酸，氫滷化物，硫酸或磷酸。
5.按照權利要求3的方法，其中包括在溶劑存在下進行通式(Ⅱ)化合物的環化
其中R，R1和R2定義與權利要求1相同。
6.按照權利要求3的方法，其中包括用水作為溶劑。
7.按照權利要求1-4的方法，其中包括環化作用在25-50℃進行。
全文摘要
本發明涉及到部分新的通式(I)所示3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮及其藥學上可接受的鹽和/或水合物，和它們的製備。這些化合物具有顯著的抗過敏和抗潰瘍活性。本發明也涉及到通式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽和/或水合物的製備方法，其中包括在酸性介質中環合通式(II)所示3-(2-吡啶氨基)-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈，並將通式(I)化合物轉化成其藥學上可接受的鹽，或者，從其鹽游離出鹼，或用本身已知的方法將其轉變成另一種鹽。
文檔編號C07D403/00GK1080289SQ93102959
公開日1994年1月5日 申請日期1993年2月13日 優先權日1992年2月13日
發明者I·赫梅茨, J·辛泊斯, L·瓦薩裡·尼·德布雷塞, Z·卡普, A·霍瓦施, M·巴洛格, G·克雷姿特裡, K·博爾, A·帕喬 申請人:奇諾英藥物化學工廠有限公司