消旋卡多曲的新型給藥形式的製作方法
2023-05-18 15:26:36 2
專利名稱：消旋卡多曲的新型給藥形式的製作方法
消旋卡多曲的新型給藥形式
本發明涉及消旋卡多曲(racecadotril)的新製劑、其製備方法及其在治療 腹瀉中的用途。
消旋卡多曲或醋託啡烷(acetorphan)為苄基(RS)-2-[[2-[(乙醯硫 (acetylsulphanyl)甲基]-3-苯基丙醯基]氨基]乙酸酯的消旋化合物。
其為強效腦啡肽酶抑制劑，通過保護內源性腦啡肽免受降解而顯示出固 有的腸分泌抑制作用。消旋卡多曲通過改善這些神經肽在A鴉片受體的生 物活性，減少了腸腔中的水電流量(hydroelectric flows)，在多種起因的腹 瀉疾病中水電流量都是增加的。消旋卡多曲的強效止瀉活性具有選擇性，其 中特徵為腹瀉和引起嚴重脫水的腸道分泌過多(或電解質重吸收減少)現象大 大地減少了 ，但並沒有改變其轉運(Matheson A. J. & Noble S., Z>wgs 2000, 59, 829; Schwartz J,C., /"f. Jw//w/cra6. jge"&， 2000， 14, 81)，這是非常有利 的。如已經在大量臨床試驗和在市場研究後所顯示的，在數百萬患者使用 後，該模式賦予消旋卡多曲特別有益的性質，是其它止瀉藥所不具有的 (Lecomte等人,/"A / 爿w"w/cn^.爿ge她，2000, 14, 81)。
在臨床試驗以及在標準實踐中，消旋卡多曲通常以100mg膠囊給藥， 每日服用三次，以確保全天不間斷地完全抑制靶向肽酶。儘管高度有效，該 給藥方案沒有促進患者對治療的遵從性，特別是對於不希望打斷他們習慣性 職業作息的患者。因此，每日給藥兩次(b.i.d.)是優選的。
因此，需要利用允許每日給藥兩次的消旋卡多曲製劑改善對治療的遵從性。
然而，因為消旋卡多曲鹽(racecadotrilate)(其為前藥消旋卡多曲的生 物活性代謝物)的半衰期僅僅為三至四小時，為了達到24小時抑制腦啡肽 酶，必須增加活性成分的生物利用度。
該生物利用度可以利用不同的製劑調節。通常認為片劑比膠囊差，膠囊 是口服生物利用度最高的口服製劑。與所有的預期相反，根據本發明的一個目的，本發明人令人驚奇地發現 片劑形式的消旋卡多曲製劑能賦予活性成分較高的生物利用度，因此可以每 日給藥兩次。
因此，與常規使用的每日給藥三次的膠囊相比，該製劑能夠24小時抑 制耙酶和改善臨床效果。
根據本發明的第一個主題，本發明涉及消旋卡多曲片劑。 現有的消旋卡多曲似乎特別不適於製備成片劑。實際上，其由長針狀組 成的結晶形式及其在水中極低的溶解性使其難於直接壓片，而且，需要大量 的消旋卡多曲，但為了增加片劑的可接受性和改善患者對治療的遵從性，通
常小片劑(直徑至多為10至15mm)是適宜的。消旋卡多曲不溶於水，這使 得通過片劑崩解來快速釋放分子更加困難。最後，由於分子中存在硫，消旋 卡多曲具有苦味和使人不愉快的氣味；因此，需要獲得掩蔽苦味和氣味的片 劑。
因此，對於易於大規模生產和患者完全可接受且有效的片劑形式的製劑 而言，消旋卡多曲顯示出特別不利的性質。儘管存在這些缺點，本發明人發 現某些包含消旋卡多曲的片劑可以滿足這些標準。
根據第一個方案，本發明的消旋卡多曲片劑允許每日給藥兩次(b丄d)。
根據另一個方案，本發明的消旋卡多曲片劑允許消旋卡多曲的給藥劑量 為170至180mg每片，優選約175mg每片。
根據另一個方案，本發明的消旋卡多曲片劑包括20wt。/。至50wtn/。的消 旋卡多曲。
優選地，所述片劑由包衣的片芯構成，所述片芯含有消旋卡多曲。該片 劑具有的重量為350至600 mg。
所述片芯除了包含消旋卡多曲之外，還包含多種常規使用的賦形劑，比
如
-任選的一種或多種填充劑；例如乳糖一水合物，其允許片劑通過溼法 制粒而製備，特別是"200目"或"IIO目"型乳糖，其具有定義的粒徑分布， 或甚至是通過汽化乾燥的粉末形式的"Flowlac⑧"型乳糖一水合物；另一種可 能的填充劑為微晶纖維素(例如Avicd PH102型)。同樣可以使用甘露醇或 山梨醇。作為填充劑，"200目"或"IIO目"型，特別是"IIO目"的乳糖一水合物，或"Flowkc⑧"型的乳糖一水合物是優選的，或甚至是微晶纖維素(例如 Avicel PHI 02型)。
-任選的一種或多種粘合劑，如羥丙基纖維素或聚維酮；優選使用羥丙 基纖維素，例如Klucel⑧EF型，在顆粒和外相中使用；
-任選的一種或多種崩解劑，如羧甲纖維素鈣、玉米澱粉或預膠化澱 粉；羧甲纖維素鈣在顆粒和外相中和/或預膠化澱粉在外相中是優選的；
-任選的一種或多種潤滑劑，如硬脂酸鎂，用於防止施壓的粉末粘住裝 置；硬脂酸鎂在外相中是特別優選的。
片芯的包衣由一種或多種常規使用的賦形劑組成，按這種方式掩蔽所述 活性成分的含硫氣味和苦味。所述包衣製劑可以包括增粘劑(viscosifying agent)，如聚乙烯醇；遮光劑(叩acifier)，如二氧化鈦；親水性增塑劑 (hydrophilic plasticizer)，如Macrogol型分子(例如Macrogol 3350)，其改善 膜的彈性；以及著色不透明齊lj(colouring opacifying agent)，如滑石。
為了製備包衣，可以將這些包衣組分分散在純淨水中。特別有利地，可 以使用即用混合物Opadry⑧，其包含
-40%聚乙烯醇，
-25%二氧化鈦，
-20.2% Macrogol 3350，和
-14.8%滑石。
根據一個優選方案，本發明的消旋卡多曲片劑具有下述組成的片芯
-20至50%消旋卡多曲；
-25至50%填充劑；
-9至25%崩解劑；
-2至10%粘合劑；
-0.5至5%潤滑劑；
更優選為
-20至50%消旋卡多曲； -20至40%乳糖一水合物；
-7至15%羧甲纖維素鈣；-2至10%羥丙基纖維素;
-5至10%微晶纖維素；
-2至10%預膠化澱粉； -0.5至5%硬脂酸鎂。
甚至更優選地，本發明片劑的片芯具有下述組成:
-175 mg消旋卡多曲；
-144.1 mg乳糖一水合物
-4111^羧甲纖維素鈣；
-18mg羥丙基纖維素；
-32.5 mg微晶纖維素；
-25 mg預膠化澱粉；
-4.411^硬脂酸鎂。
根據進一步的主題，本發明還涉及本發明的消旋卡多曲片劑的製備方
法，其包括步驟
1) 製備包含消旋卡多曲的片芯，然後
2) 包衣所述片芯。
第一步包括
(i) 制粒；
(ii) 乾燥得到的顆粒；
(iii) 加入外相併混合；和
(iv) 壓制最終混合物。
所述制粒採用被稱為溼法制粒的制粒方法進行。該制粒步驟包括:
a) 製備內相混合物；
b) 將制粒液體加入內相併混合。除了消旋卡多曲之外，內相通常包括填充劑和崩解劑。優選地，內相為 消旋卡多曲、乳糖一水合物、羧甲纖維素鈣和/或任選的玉米澱粉。 制粒液體包含粘合劑，優選為羥丙基纖維素和水。
外相通常包括潤滑劑、填充劑、崩解劑和/或粘合劑。優選地，外相組 成為乳糖一水合物、微晶纖維素、羧甲纖維素鈣、硬脂酸鎂和任選的預膠化 澱粉和羥丙基纖維素。
優選地，將內相成分置於常規使用的攪拌器中攪拌足夠的時間，並以足
夠的速度使獲得均勻混合物。攪拌器可以特別是Erweka或Colette型攪拌 器。攪拌時間為1至20分鐘，轉速為150至500 rpm，優選以約200 rpm約 3分鐘或以約60 rpm約10分鐘進行混合。
制粒液體是利用槳型攪拌器將粘合劑分散在水中直至得到澄清溶液而制 得。通常，攪拌持續10至30分鐘，速度為100至1000 rpm之間，優選以 500 rpm約15分鐘進行攪拌。接著，將該液體在攪拌中加入到上述混合物 中；可以加入純淨水。
乾燥步驟用流化床(例如Glatt型)或在烘箱中進行，乾燥溫度使能獲得 乾燥重量減輕1%至3%，優選小於1.5%。通常，在40。C下乾燥約20小時 是合適的。千燥時間以能使顆粒的大小合適並限制不能分類的顆粒數量的方 式設置。通常，殘留溼度1%是令人滿意的結果。通常在0.8 mm振動篩比 如Frewitt型篩上衡量獲得的乾燥顆粒的尺寸。
將外相成分加入到所述顆粒中，在常規使用的攪拌器中以足夠的時間混 合，並以足夠的速度獲得均勻混合物。攪拌器可以特別是Turbula、 Roehn 或Soneco型攪拌器。混合時間為5至30分鐘，轉速為10至100 rpm，優選 以約30 rpm約15分鐘或以約10 rpm約5分鐘進行。
優選地，將硬脂酸鎂預先在0.315 mm篩子上過篩；僅在將外相的其它 成分與所述顆粒混合後再將其加入；然後，混合整體約1至5分鐘。
為了壓制最終混合物，可以按照期望獲得的片劑調節裝置參數如質量和 壓力以及壓制速度。壓制可以在用於製備片劑的任何類型的機器上進行，特 別是裝備有11R11或12R12型衝頭(stamps)的Frogerais或Courtoy R190 型裝置。硬度設定為約80N。
9然後，將片芯轉移到塗層平臺(例如Accela Cota型)上，噴霧上述公開 的包衣混懸液並在包衣期間加熱(優選約40°C)。持續噴霧直至重量增加約 10mg。
根據另一個主題，本發明還涉及消旋卡多曲在製備用於治療腹瀉的片劑 中的用途，該片劑每日給藥兩次，優選能每片給藥175mg消旋卡多曲。 所述片劑符合如上公開的本發明的片劑的定義。
提供下述實施例作為本發明的非限制性示例。
實施例1
消旋卡多曲片劑是用下述組成製備的
內相
消旋卡多曲 175
乳糖 一水合物 100
羧甲纖維素鈣 35
制粒液體
羥丙基纖維素 12
純淨水 適量
外相
乳糖一水合物 44
微晶纖維素 32.5
羧甲纖維素鈣 6
硬脂酸鎂 2.5
預膠化澱粉 25
羥丙基纖維素 6
包衣Opadry White
純淨水
如上所述的量以mg給出
或者是
-175 mg消旋卡多曲； -144.1 mg乳糖一水合物； -41111§羧甲纖維素鈣； -18mg羥丙基纖維素； -32.5 mg微晶纖維素； -25 mg預膠化澱粉； -4.4 mg硬脂酸鎂； -10 mg包衣(Opadry⑧white)
實施例2
實施例1的片劑是以下述方式製備的在Erweka型攪拌器中以180 rpm混合3分鐘內相成分。在水中製備7.5% (重量/體積)羥丙基纖維素溶液 以改善粘合性。將得到的制粒液體在180 rpm攪拌中加入到之前獲得的粉末 混合物中。根據關於顆粒的方案，用純淨水完成制粒。
將顆粒在4(TC的烘箱乾燥，直到失重1至3%，在0.8 mm篩子上過篩 千燥的顆粒。
將除了硬脂酸鎂之外的外相成分，艮卩Flowlac⑧型乳糖一水合物、 Avicd PH 102型微晶纖維素和羧甲纖維素鈣加入到所述顆粒中，用 Turbula型攪拌器混合15分鐘。之後，加入在0.315 mm過篩的硬脂酸鎂， 然後攪拌5分鐘。
將最終混合物在裝有12R12衝頭的壓片機上壓制。
最後，用由聚乙烯醇、二氧化鈦、Macrogol 3350和滑石組成的 Opadry White混合物製備包衣，以抑制消旋卡多曲的味道和氣味。
實施例3
10
適量健康人類志願者體內的生物利用度比較
用八名健康志願者進行雙盲交叉試驗，以比較175mg消旋卡多曲片劑 形式的新製劑與對照製劑(100 mg消旋卡多曲膠囊)的相對生物利用度。
根據目前的推薦劑量，片劑每日早晨和晚上給藥兩次，膠囊早晨、中午 和晚上給藥三次。因此，患者接受片劑和膠囊分別為每24小時350 mg和每 24小時300 mg的總劑量。通過在24小時期間不同的時間點，測量血清中 消旋卡多曲鹽(消旋卡多曲的活性代謝物)的水平來評價生物利用度。為此 目的，使用已證實為高精度和高靈敏度的試驗，該試驗基於HPLC / MS評 價柱前衍生化的消旋卡多曲鹽。大量的觀察資料表明所述片劑形式的製劑令 人驚奇地顯示出較高的生物利用度特徵，特別地
-平均Tmax值，即注射後觀察血液中峰值水平所需的時間，所述片劑 和膠囊分別為1.15小時和1.66小時。這是令人驚奇的，因為就膠囊而言， 其通常會使製備的活性成分更快地成為生物可利用的。
-對於所述片劑和膠囊，用nM.h表示的經24小時的總AUC值(曲線下 面積)分別為4669和2552，對應於曲線下面積分別為13.34/mg禾n 8.50/ mg。這表明當將消旋卡多曲製成片劑形式時，與常規使用的標準膠囊相 比，消旋卡多曲的可利用度高出56%。
-因此，與目前每日給藥三次相比，所述片劑的生物利用度改善允許每 日給藥兩次。因此，給藥該片劑12小時後(就在下次給藥前)，消旋卡多曲 鹽的血清濃度仍然很高(約4 nM)，足夠抑制耙向腦啡肽酶，對於活性代謝 物，其顯示出活性代謝物的Ki值為2 nM。
實施例4
治療嚴重腹瀉的臨床效果比較
該比較是對221名患有急性腹瀉的非臥床成年受試者以雙盲、雙安慰劑 多中心研究進行的。患者接受175 mg片劑每日兩次(IIO名患者)或者常規 100 mg膠囊每日三次(lll名患者)。納入的標準是突然出現急性腹瀉，定義 為在持續24小時期間和不超過72小時期間出現至少三次液體或半固體大便 排洩物。排除的標準包括在排洩物以及慢性腹瀉中存在血或膿。主要的評價標準是在開始治療至康復之間或7天中(如果患者沒有治 愈)出現腹瀉排洩的數量。另一個標準包括當最後就診時康復的百分數、腹 瀉的持續時間、相關症狀的發展、進一步治療的必要和腹瀉減少的百分數。
在第一次就診時開始治療；在第3天和第7天也對患者進行觀察，必須 填寫描述患者症狀的日誌。對於片劑，康復前腹瀉排洩的平均數(即功效的 主要標準)為4±3.8，而膠囊為6.2±11.2。利用平方根變換和調節腹瀉嚴重 性的這些值與基線比較顯示每日兩次服用片劑治療是令人驚奇地、顯著地優 於每日三次給藥常規膠囊(P^).0001)。第二個標準顯示出相同的趨勢，僅有 的不利事件很少，通常與病理學而不是與治療有關。
更特別地，對腹瀉持續時間的分析表明與每日給藥膠囊三次相比，每曰 給藥片劑兩次腹瀉的持續時間顯著地縮短(13.73hvs. 17.48 h; p=0.0238)。
因此，可以得出新的治療比常規治療更有效，顯示出更易於給藥和治療 遵從性得到改善的優點，特別是對於不希望打斷日常作息的患者。
權利要求
1. 消旋卡多曲片劑，其由包衣的片芯構成，所述片芯包含消旋卡多曲。
2. 根據權利要求1的片劑，其中所述片劑每片包含170mg至180 mg的消旋卡多曲。
3. 根據權利要求1或2的片劑，其每片包含約175 mg的消旋卡多曲。
4. 根據前述權利要求中任一項的片劑，其包含20wt。/。至50wt。/。的消旋卡多曲。
5. 根據前述權利要求中任一項的片劑，其中所述片芯除了包含消 旋卡多曲之外，還包含一種或多種選自填充劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑的 賦形劑。
6. 根據權利要求5的片劑，其中所述填充劑選自乳糖一水合物、 微晶纖維素、甘露醇、山梨醇。
7. 根據權利要求5的片劑，其中所述粘合劑選自羥丙基纖維素、 聚維酮。
8. 根據權利要求5的片劑，其中所述崩解劑選自羧甲纖維素鈣、 玉米澱粉或預膠化澱粉。
9. 根據權利要求5的片劑，其中所述潤滑劑選自硬脂酸鎂。
10. 根據前述權利要求中任一項的片劑，其中所述包衣由一種或多 種選自增粘劑、遮光劑、親水性增塑劑和著色不透明劑的賦形劑組成。
11. 根據權利要求10的片劑，其中所述包衣由聚乙烯醇、二氧化 鈦、Macrogol和滑石組成。
12. 根據前述權利要求中任一項的片劑，其中所述片芯包括，按重-20至50%消旋卡多曲； -25至50%填充劑； -9至25%崩解劑； -2至 10%粘合劑；-0.5至5%潤滑劑。
13. 根據前述權利要求中任一項的片劑，其中所述片芯包括，按重-20至50%消旋卡多曲； -20至40%乳糖一水合物； -7至15%羧甲纖維素鈣； -2至10%羥丙基纖維素； -5至10%微晶纖維素； -2至10%預膠化澱粉；-0.5至5%硬脂酸鎂。
14. 根據前述權利要求中任一項的片劑，其中所述片芯包括-175 mg消旋卡多曲； -144.1 mg乳糖一水合物 -41 mg羧甲纖維素轉； -18mg羥丙基纖維素； -32.5 mg微晶纖維素； -25 mg預膠化澱粉； -4.4mg硬脂酸鎂。
15. 前述權利要求中任一項的消旋卡多曲片劑的製備方法，其包括步驟1) 製備包含消旋卡多曲的片芯，然後2) 包衣所述片芯。
16. 根據權利要求15的方法，其中步驟l)包括(i) 制粒；(ii) 乾燥得到的顆粒；(iii) 加入外相併混合；禾口(iv) 壓制最終混合物。
17. 根據權利要求16的方法，其中所述制粒採用稱為溼法制粒的制 粒方法進行。
18. 根據權利要求16或17的方法，其中所述制粒步驟包括a) 製備內相混合物，其包括一種或多種填充劑和一種或多種崩解劑以及消旋卡多曲；b) 將制粒液體加入所述內相中並混合，所述制粒液體包括一種或 多種粘合劑和水。
19. 根據權利要求16的方法，其中所述外相包含一種或多種潤滑 劑、 一種或多種填充劑、 一種或多種崩解劑和/或一種或多種粘合劑。
20. 消旋卡多曲在製備用於每日兩次給藥治療腹瀉的片劑中的用途。
21. 根據權利要求20的用途，其中所述片劑允許給藥175 mg的消 旋卡多曲。
全文摘要
本發明涉及片劑形式的消旋卡多曲的新製劑、其製備方法及其治療腹瀉的用途。
文檔編號A61K9/28GK101442990SQ200780017609
公開日2009年5月27日 申請日期2007年5月14日 優先權日2006年5月15日
發明者讓-夏爾·施瓦茨, 讓娜-瑪麗·勒孔特 申請人:生物計劃公司