抗β-內醯胺酶抗菌素複方製劑的製作方法
2023-05-18 11:45:11 2
專利名稱：抗β-內醯胺酶抗菌素複方製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種抗β-內醯胺酶抗菌素複方製劑，具體講涉及頭孢呋辛及其鹽和舒巴坦及其鹽或他唑巴坦及其鹽組成的複方製劑。
背景技術：
頭孢類抗菌藥物已廣泛地應用於臨床，為人類的健康起到了積極作用。同時，由於臨床上長期、廣泛的使用，細菌對頭孢類抗生素的耐藥性問題日益嚴重。細菌對頭孢類抗生素耐藥的主要機制為產生特異性的β-內醯胺酶(β-lactmases)分解藥物，其中包括由染色體介導的I型頭孢菌素酶和由質粒介導的超廣譜β-內醯胺酶。為了克服產β-內醯胺酶細菌所造成的臨床耐藥性感染，研製頭孢類抗生素與β-內醯胺酶抑制劑的複方製劑具有重要的臨床意義。β-內醯胺酶抑制劑有舒巴坦(sulbactam，SBT)、他唑巴坦(tazobactam，TAZ)、克拉維酸(clavulanic acid)及其衍生物等。目前已先後上市的頭孢類抗生素與β-內醯胺酶抑制劑的複方製劑有阿莫西林/克拉維酸、頭孢哌酮/舒巴坦鈉和哌拉西林/他唑巴坦等。
頭孢呋辛(Cefuroxime，CXM)為第二代頭孢菌素，是廣譜殺菌性抗生素，對革蘭氏陽性菌和絕大多數革蘭氏陰性菌均具有較強的抗菌作用，且肝、腎毒性低。近幾年，頭孢呋辛在國內廣泛應用。國家計委統計的國內300家樣本醫院數據表明2001年頭孢呋辛銷售總額為185，223，410元，在「主要城市重點醫院用藥品種按金額排序」中排名第四，比排名第六的頭孢他啶產品銷售額高出近三千萬；2002年銷售總額為238，749，346元，比2001年增長了30％。隨著臨床上使用的目益廣泛，試驗研究顯示，部分本來敏感的菌株對頭孢呋辛產生了耐藥現象，治癒率有所下降。目前國內外尚未見有將頭孢呋辛及其鹽與舒巴坦及其鹽或他唑巴坦及其鹽組成複方製劑作為新藥上市和臨床應用的報導。
發明內容
本發明的目的是克服上述現有技術的不足，提供一種頭孢呋辛及其鹽與舒巴坦及其鹽或他唑巴坦及其鹽組成的複方製劑，相對於頭孢呋辛而言，該複方製劑抗菌譜更廣、抗菌作用更強。
本發明採用的技術方案是一種抗β-內醯胺酶抗菌素複方製劑，該複方製劑中含有頭孢呋辛及其鹽和舒巴坦及其鹽或他唑巴坦及其鹽，所述頭孢呋辛及其鹽和舒巴坦及其鹽或他唑巴坦及其鹽的重量比範圍為1∶1至10∶1。
所述抗β-內醯胺酶抗菌素複方製劑中，所述頭孢呋辛及其鹽和舒巴坦及其鹽的優選重量比範圍為2∶1至6∶1，所述頭孢呋辛及其鹽和他唑巴坦及其鹽的優選重量比範圍為1∶1至6∶1。
所述抗β-內醯胺酶抗菌素複方製劑中，所述頭孢呋辛及其鹽和舒巴坦及其鹽的最佳重量比為4∶1，所述頭孢呋辛及其鹽和他唑巴坦及其鹽的最佳重量比為2∶1。
所述抗β-內醯胺酶抗菌素複方製劑的製備方法按已知的粉針劑或凍乾粉針劑工藝程序操作進行即可。
採用本發明提供的技術方案，較頭孢呋辛而言，注射用抗β-內醯胺酶抗菌素複方製劑抗菌譜更廣、抗菌作用更強。
當所述抗β-內醯胺酶抗菌素複方製劑中頭孢呋辛與舒巴坦的比例為4∶1時，該複方製劑對非產酶株的體外抗菌和殺菌活性與頭孢呋辛相似，對產酶株的體外抗菌和殺菌活性明顯優於頭孢呋辛，其中對金黃色葡萄球菌(產酶)、表皮葡萄球菌(產酶)、肺炎球菌(產酶)、大腸埃希氏菌(產酶)、肺炎克雷伯氏菌(產酶)、銅綠假單胞菌(產酶)、不動桿菌(產酶)、產氣桿菌(產酶)、福氏痢疾桿菌(產酶)和陰溝腸桿菌(產酶)的MIC50分別為16、8、8、16、16、32、2、2、4和32μg/ml，MIC90分別為32、16、32、64、64、128、4、8、16和≥256μg/ml，對金黃色葡萄球菌(產酶)、大腸埃希氏菌(產酶)和銅綠假單胞菌(產酶)MBC/MIC值範圍均為4-8；頭孢呋辛對金黃色葡萄球菌(產酶)、表皮葡萄球菌(產酶)、肺炎球菌(產酶)、大腸埃希氏菌(產酶)、肺炎克雷伯氏菌(產酶)、銅綠假單胞菌(產酶)、不動桿菌(產酶)、產氣桿菌(產酶)、福氏痢疾桿菌(產酶)和陰溝腸桿菌(產酶)的MIC50分別為64、128、32、64、64、128、8、8、8和128μg/ml，MIC90分別為256、≥256、128、256、≥256、≥256、32、32、64和≥256μg/ml，對金黃色葡萄球菌(產酶)、大腸埃希氏菌(產酶)和銅綠假單胞菌(產酶)MBC/MIC值範圍分別為4-8、4-8和≥4。
當所述抗β-內醯胺酶抗菌素複方製劑中頭孢呋辛與他唑巴坦的比例為2∶1時，該複方製劑對非產酶株的體外抗菌和殺菌活性與頭孢呋辛相似，對產酶株的體外抗菌和殺菌活性明顯優於頭孢呋辛，其中對金黃色葡萄球菌(產酶)、表皮葡萄球菌(產酶)、肺炎球菌(產酶)、大腸埃希氏菌(產酶)、肺炎克雷伯氏菌(產酶)、銅綠假單胞菌(產酶)、不動桿菌(產酶)、產氣桿菌(產酶)、福氏痢疾桿菌(產酶)和陰溝腸桿菌(產酶)的MIC20分別為16、8、4、8、8、8、2、1、2和32μg/ml，MIC90分別為64、32、16、32、64、32、8、8、8和256μg/ml，對金黃色葡萄球菌(產酶)、大腸埃希氏菌(產酶)和銅綠假單胞菌(產酶)MBC/MIC值範圍均為4-8、4和4-8；頭孢呋辛對金黃色葡萄球菌(產酶)、表皮葡萄球菌(產酶)、肺炎球菌(產酶)、大腸埃希氏菌(產酶)、肺炎克雷伯氏菌(產酶)、銅綠假單胞菌(產酶)、不動桿菌(產酶)、產氣桿菌(產酶)、福氏痢疾桿菌(產酶)和陰溝腸桿菌(產酶)的MIC50分別為64、128、32、64、64、128、8、8、8和128μg/ml，MIC90分別為256、≥256、128、≥256、≥256、≥256、32、32、64和≥256μg/ml，對金黃色葡萄球菌(產酶)、大腸埃希氏菌(產酶)和銅綠假單胞菌(產酶)MBC/MIC值範圍分別為4-8、4-8和≥4。
具體實施例方式
實施例1製備頭孢呋辛和舒巴坦複方製劑將1g頭孢呋辛無菌粉和1g舒巴坦無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍乾粉針劑工藝程序操作。
實施例2製備頭孢呋辛鈉和舒巴坦複方製劑將1g頭孢呋辛鈉無菌粉和0.5g舒巴坦無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍乾粉針劑工藝程序操作。
實施例3製備頭孢呋辛鉀和舒巴坦複方製劑將1g頭孢呋辛鉀無菌粉和0.25g舒巴坦無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍乾粉針劑工藝程序操作。
實施例4製備頭孢呋辛和舒巴坦鈉複方製劑將1 g頭孢呋辛無菌粉和0.2g舒巴坦鈉無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍乾粉針劑工藝程序操作。
實施例5製備頭孢呋辛鈉和舒巴坦鈉複方製劑將1g頭孢呋辛鈉無菌粉和0.1g舒巴坦鈉無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍乾粉針劑工藝程序操作。
實施例6製備頭孢呋辛鉀和舒巴坦鈉複方製劑將1g頭孢呋辛鉀無菌粉和0.25g舒巴坦鈉無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍乾粉針劑工藝程序操作。
實施例7製備頭孢呋辛和舒巴坦鉀複方製劑將1g頭孢呋辛無菌粉和0.25g舒巴坦鉀無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍乾粉針劑工藝程序操作。
實施例8製備頭孢呋辛鈉和舒巴坦鉀複方製劑將1g頭孢呋辛鈉無菌粉和0.25g舒巴坦鉀無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍乾粉針劑工藝程序操作。
實施例9製備頭孢呋辛鉀和舒巴坦鉀複方製劑將1g頭孢呋辛鉀無菌粉和0.25g舒巴坦鉀無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍乾粉針劑工藝程序操作。
試驗實施例1頭孢呋辛和舒巴坦複方製劑體外抗菌和殺菌試驗用無菌水或滅菌生理鹽水進行溶解並按有效藥物含量配製並稀釋至所需的藥物濃度，頭孢呋辛/舒巴坦的有效藥物配比為1∶1、2∶1、4∶1、8∶1、10∶1。
實驗所採用的菌株均為臨床分離株，每株來源於不同的病人。
試驗方法1.1最低抑菌濃度(MIC)的測定吸取適量稀釋好的不同濃度的藥物置於無菌平面皿中，加入恆溫於55℃左右的滅菌培養基，混勻冷卻製成藥物平板。將培養好的試驗菌用無菌水稀釋至所需濃度(一般為107CFU/ml左右)，採用多點接種儀接至不同濃度的藥物平板，接種量約為104～105CFU/點。試驗菌於37℃恆溫培養24小時觀察結果，並記錄MIC值。
1.2最低殺菌濃度(MBC)的測定採用肉湯倍比稀釋活菌計數法，即在倍比稀釋的藥物溶液中加入一定濃度的菌液，混合後於37℃恆溫培養24小時，先測出MIC值，再依次將未見細菌生長的澄清的各管培養物分別吸出0.1ml，進行平板活菌計數，其中菌落數少於5個的平板所對應的最低藥物濃度即為該藥物的MBC值。
試驗結果2.1最低抑菌濃度(MIC)由表1-1可知，頭孢呋辛和舒巴坦複方製劑中頭孢呋辛與舒巴坦的重量比為1∶1至10∶1時，體外抗菌活性較好，頭孢呋辛與舒巴坦的優選重量比為2∶1至6∶1。頭孢呋辛和舒巴坦複方製劑(CXM/SBT＝4∶1)對產酶株的體外抗菌活性較頭孢呋辛強，對非產酶株的體外抗菌活性與頭孢呋辛相似，其中對金黃色葡萄球菌(產酶)、表皮葡萄球菌(產酶)、肺炎球菌(產酶)、大腸埃希氏菌(產酶)、肺炎克雷伯氏菌(產酶)、銅綠假單胞菌(產酶)、不動桿菌(產酶)、產氣桿菌(產酶)、福氏痢疾桿菌(產酶)和陰溝腸桿菌(產酶)的MIC50分別為16、8、8、16、16、32、2、2、4和32μg/ml，MIC90分別為32、16、32、64、64、128、4、8、16和≥256μg/ml；頭孢呋辛對金黃色葡萄球菌(產酶)、表皮葡萄球菌(產酶)、肺炎球菌(產酶)、大腸埃希氏菌(產酶)、肺炎克雷伯氏菌(產酶)、銅綠假單胞菌(產酶)、不動桿菌(產酶)、產氣桿菌(產酶)、福氏痢疾桿菌(產酶)和陰溝腸桿菌(產酶)的MIC50分別為64、128、32、64、64、128、8、8、8和128μg/ml，MIC90分別為256、≥256、128、256、≥256、≥256、32、32、64和≥256μg/ml。
2.2最低殺菌濃度(MBC)由表1-2可知，頭孢呋辛和舒巴坦複方製劑(CXM/SBT＝4∶1)對產酶株的體外殺菌活性較頭孢呋辛強，對非產酶株的體外殺菌活性與頭孢呋辛相似，其中對金黃色葡萄球菌(產酶)、大腸埃希氏菌(產酶)和銅綠假單胞菌(產酶)MBC/MIC值範圍均為4-8；頭孢呋辛對金黃色葡萄球菌(產酶)、大腸埃希氏菌(產酶)和銅綠假單胞菌(產酶)MBC/MIC值範圍分別為4-8、4-8和≥4。
實施例10製備頭孢呋辛和他唑巴坦複方製劑將1g頭孢呋辛無菌粉和1g他唑巴坦無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍乾粉針劑工藝程序操作。
實施例11製備頭孢呋辛鈉和他唑巴坦複方製劑將1g頭孢呋辛鈉無菌粉和0.5g他唑巴坦無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍乾粉針劑工藝程序操作。
實施例12製備頭孢呋辛鉀和他唑巴坦複方製劑將1g頭孢呋辛鉀無菌粉和0.25g他唑巴坦無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍乾粉針劑工藝程序操作。
實施例13製備頭孢呋辛和他唑巴坦鈉複方製劑將1g頭孢呋辛無菌粉和0.2g他唑巴坦鈉無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍乾粉針劑工藝程序操作。
實施例14製備頭孢呋辛鈉和他唑巴坦鈉複方製劑將1g頭孢呋辛鈉無菌粉和0.1g他唑巴坦鈉無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍乾粉針劑工藝程序操作。
實施例15製備頭孢呋辛鉀和他唑巴坦鈉複方製劑將1g頭孢呋辛鉀無菌粉和0.5g他唑巴坦鈉無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍乾粉針劑工藝程序操作。
實施例16製備頭孢呋辛和他唑巴坦鉀複方製劑將1g頭孢呋辛無菌粉和0.5g他唑巴坦鉀無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍乾粉針劑工藝程序操作。
實施例17製備頭孢呋辛鈉和他唑巴坦鉀複方製劑將1g頭孢呋辛鈉無菌粉和0.5g他唑巴坦鉀無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍乾粉針劑工藝程序操作。
實施例18製備頭孢呋辛鉀和他唑巴坦鉀複方製劑將1g頭孢呋辛鉀無菌粉和0.5g他唑巴坦鉀無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍乾粉針劑工藝程序操作。
試驗實施例2頭孢呋辛和他唑巴坦複方製劑體外抗菌和殺菌試驗用無菌水或滅菌生理鹽水進行溶解並按有效藥物含量配製並稀釋至所需的藥物濃度，頭孢呋辛/他唑巴坦的有效藥物配比為1∶1、2∶1、4∶1、8∶1、10∶1。試驗用菌株及試驗方法同試驗實施例1。
試驗結果1.1最低抑菌濃度(MIC)由表2-1可知，頭孢呋辛和他唑巴坦複方製劑中頭孢呋辛與他唑巴坦的重量比為1∶1至10∶1時，體外抗菌活性較好，頭孢呋辛和他唑巴坦的優選重量比為1∶1至6∶1。頭孢呋辛和他唑巴坦複方製劑(CXM/TAZ＝2∶1)對產酶株的體外抗菌活性較頭孢呋辛強，對非產酶株的體外抗菌活性與頭孢呋辛相似，其中對金黃色葡萄球菌(產酶)、表皮葡萄球菌(產酶)、肺炎球菌(產酶)、大腸埃希氏菌(產酶)、肺炎克雷伯氏菌(產酶)、銅綠假單胞菌(產酶)、不動桿菌(產酶)、產氣桿菌(產酶)、福氏痢疾桿菌(產酶)和陰溝腸桿菌(產酶)的MIC50分別為16、8、4、8、8、8、2、1、2和32μg/ml，MIC90分別為64、32、16、32、64、32、8、8、8和256μg/ml；頭孢呋辛對金黃色葡萄球菌(產酶)、表皮葡萄球菌(產酶)、肺炎球菌(產酶)、大腸埃希氏菌(產酶)、肺炎克雷伯氏菌(產酶)、銅綠假單胞菌(產酶)、不動桿菌(產酶)、產氣桿菌(產酶)、福氏痢疾桿菌(產酶)和陰溝腸桿菌(產酶)的MIC50分別為64、128、32、64、64、128、8、8、8和128μg/ml，MIC90分別為256、≥256、128、≥256、≥256、≥256、32、32、64和≥256μg/ml。
1.2最低殺菌濃度(MBC)由表2-2可知，頭孢呋辛和他唑巴坦複方製劑(CXM/TAZ＝2∶1)對產酶株的體外殺菌活性較頭孢呋辛強，對非產酶株的體外殺菌活性與頭孢呋辛相似，其中對金黃色葡萄球菌(產酶)、大腸埃希氏菌(產酶)和銅綠假單胞菌(產酶)MBC/MIC值範圍均為4-8、4和4-8；頭孢呋辛對金黃色葡萄球菌(產酶)、大腸埃希氏菌(產酶)和銅綠假單胞菌(產酶)MBC/MIC值範圍分別為4-8、4-8和≥4。
表1-1頭孢呋辛(CXM)與頭孢呋辛/舒巴坦(CXM/SBT)體外抗菌活性(MIC≤16判定為敏感)
續表1-1
續表1-1
續表1-1
表1-2頭孢呋辛(CXM)與頭孢呋辛/舒巴坦(CXM/SBT＝4∶1)的最低殺菌濃度(MBC)
表2-1頭孢呋辛(CXM)與頭孢呋辛/他唑巴坦(CXM/TAZ)體外抗菌活性(MIC≤16判定為敏感)
續表2-1
續表2-1
續表2-1
表2-2頭孢呋辛(CXM)與頭孢呋辛/他唑巴坦(CXM/TAZ＝2∶1)的最低殺菌濃度(MBC)
權利要求
1.一種抗β-內醯胺酶抗菌素複方製劑，其特徵在於所述抗β-內醯胺酶抗菌素複方製劑中含有頭孢呋辛及其鹽和舒巴坦及其鹽或他唑巴坦及其鹽，所述頭孢呋辛及其鹽和舒巴坦及其鹽或他唑巴坦及其鹽的重量比範圍為1∶1至10∶1。
2.如權利要求1所述的抗β-內醯胺酶抗菌素複方製劑，其特徵在於所述頭孢呋辛及其鹽和舒巴坦及其鹽的重量比範圍為2∶1至6∶1；所述頭孢呋辛及其鹽和他唑巴坦及其鹽的重量比範圍為1∶1至6∶1。
3.如權利要求2所述的抗β-內醯胺酶抗菌素複方製劑，其特徵在於所述頭孢呋辛及其鹽和舒巴坦及其鹽的重量比為4∶1；所述頭孢呋辛及其鹽和他唑巴坦及其鹽的重量比為2∶1。
4.如權利要求1至3中任一權利要求所述的抗β-內醯胺酶抗菌素複方製劑，其特徵在於所述鹽為鹼金屬鹽。
全文摘要
本發明公開了一種抗β－內醯胺酶抗菌素複方製劑，具體為頭孢呋辛及其鹽和舒巴坦及其鹽或他唑巴坦及其鹽組成的複方製劑。該複方製劑中頭孢呋辛及其鹽和舒巴坦及其鹽或他唑巴坦及其鹽的重量比範圍為1∶1至10∶1；頭孢呋辛及其鹽和舒巴坦及其鹽的優選重量比範圍為2∶1至6∶1，最佳重量比為4∶1，頭孢呋辛及其鹽和他唑巴坦及其鹽的優選重量比範圍為1∶1至6∶1，最佳重量比為2∶1。本發明較頭孢呋辛抗菌譜更廣、抗菌作用更強。
文檔編號A61P31/00GK1513457SQ200310117248
公開日2004年7月21日 申請日期2003年12月9日 優先權日2003年1月23日
發明者葉澄海 申請人:深圳信立泰藥業有限公司