一種含有雷沙吉蘭的藥用組合物的製作方法

2023-05-18 07:49:31 1

專利名稱：一種含有雷沙吉蘭的藥用組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥用組合物，特別是一種新型治療帕金森氏病的雷沙吉蘭口 服固體藥用組合物。
技術背景帕金森氏病是繼阿爾茨海默病之後的第二大神經慢性疾病，帕金森氏病的發 病主要是由於大腦黑質一紋狀體系統中多巴胺能神經元進行性變性，導致紋狀體 的主要運動區域中神經遞質多巴胺的耗竭所致。目前治療帕金森氏病的藥物有左旋多巴、DA受體激動劑、MAO-B抑制劑、 COMT抑制劑。自20世紀60年代以來左旋多巴始終是治療帕金森氏病的主力 軍，左旋多巴雖然有其不可取代的優越性，但僅僅是作為DA的前體來補充DA 含量，容易出現嚴重的併發症。相對於左旋多巴雷沙吉蘭具有更好的安全性，能 改善運動和認知功能，可以單獨用於早期帕金森氏病患者的治療。EP0436492公開了雷沙吉蘭在治療帕金森氏病、記憶障礙等方面疾病的應 用，公開了雷沙吉蘭以口服固體製劑、液體製劑、乳膏、透皮製劑等劑型給藥均 起一定作用。WO9511016公開了雷沙吉蘭在治療腦神經退化、腦缺血、腦外傷、神經分 裂疾病等方面的應用，實施例中公開了採用乳、微晶纖維素、澱粉、羧甲澱粉鈉 製備片劑，液體製劑、糖漿等劑型的處方組成，但製劑穩定性不佳；W09718523公開了一種穩定的藥物組合物，含有至少為60%重量份的五元 醇和/或六元醇，在其最優選的實施例中還含有檸檬酸和硬脂酸鎂。但口服大量 的甘露醇會產生腹瀉、過敏反應。因此，有必要克服上述缺陷的，提供一種新的 雷沙吉蘭藥物組合物 發明內容本發明的目的是提供一種穩定的治療帕金森氏病的雷沙吉蘭口服固體藥用組 合物，甘露醇用量較少，穩定性較好。
本申請人致力於研製開發含有少量甘露醇且穩定性較好的製劑，申請人在大量的實驗過程中驚奇的發現，與W09718523的啟示於教導相反，含量低於60% 重量份的甘露醇時，同樣可以獲得穩定性良好的雷沙吉蘭口服固體製劑。本發明提供的藥用組合物,含有0.5% 3%重量份的雷沙吉蘭及其鹽、40% 60%重量份的五元醇和/或六元醇、0.5 3%重量份的有機酸。本發明提供的藥用組合物，作為適合本發明的40% 60%重量份的五元醇和/或六元醇，選自甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇中的一種和/或幾種混合物。本發明提供的藥用組合物，作為適合本發明的五元醇和/或六元醇最優選甘 露醇、山梨醇。本發明提供的藥用組合物，為片劑、膠囊或分散片形式。 本發明提供的藥用組合物，作為適合本發明的有機酸可選自於硬脂酸、檸檬 酸或酒石酸。本發明提供的藥用組合物，作為適合本發明的有機酸最優選硬脂酸。本發明提供的藥用組合物，作為適合本發明的輔料含有填充劑、粘合劑、崩 解劑、潤滑劑或矯味劑。本發明提供的藥用組合物，作為適合本發明的填充劑還可含有澱粉、預膠化 澱粉、微晶纖維素中的一種或幾種的混合物。本發明提供的藥用組合物，作為適合本發明的粘合劑可選自於聚維酮、羧甲 基纖維素鈉、澱粉槳、預膠化澱粉、明膠、黃原膠、不同濃度乙醇、水中的一種 或幾種的混合物，重量為2% 20%重量份。本發明提供的藥用組合物，作為適合本發明的崩解劑可選自於交聯聚維酮、 羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素中的一種或幾種混合物，重 量為2% 10%重量份。本發明提供的藥用組合物，作為適合本發明的潤滑劑可選自於硬脂酸鎂、微 粉矽膠、滑石粉中的一種或幾種的混合物，重量為0.5% 3%重量份的滑石粉、 微粉矽膠，重量為0.2% 0.5%硬脂酸鎂。本發明提供的藥用組合物，作為適合本發明的矯味劑可選自於阿司巴坦、三 氯蔗糖、甜菊甙、明膠、黃原膠、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、糖精鈉、香精、甜 蜜素、香精、薄荷腦中的一種或幾種的混合物。
具體實施方式
下面對本發明作進一步的詳細說明，但不僅僅局限於下述實施例。 實施例l:原輔料名稱百分比(％)mg甲磺酸雷沙吉蘭3.123.12甘露醇45.0045.00微晶纖維素33.3833.38澱粉15.0015.00微粉矽膠0.500.50滑石粉1.001.00硬脂酸2.002.00總計100.00100製備工藝-1. 將原輔料粉碎、過篩，備用。2. 稱取處方量的甲磺酸雷沙吉蘭、甘露醇、微晶纖維素、澱粉按等量遞加原則 混合均勻，得固體混合物。3. 將固體混合物中加澱粉漿制粒，乾燥，整粒。4. 計算收率，外加微粉矽膠、滑石粉、硬脂酸，混合，裝膠囊。實施例2:原輔料名稱百分比(％)mg甲磺酸雷沙吉蘭1.561.56山梨醇58.0058.00預交化澱粉17.9417.94澱粉15.0015.00交聯羧甲纖維素鈉楊4.00微粉矽膠0.500.50滑石粉1.001.00檸檬酸2.002.00總計100.00100.00
製備工藝1. 將原輔料粉碎、過篩，備用。2. 稱取處方量的甲磺酸雷沙吉蘭、山梨醇、微晶纖維素、預交化澱粉、澱粉按 等量遞加原則混合均勻，得固體混合物。3. 將固體混合物中加澱粉漿制粒，乾燥，整粒。4. 計算收率，外加微粉矽膠、滑石粉、檸檬酸，混合，壓片。實施例3:原輔料名稱百分比(％)mg甲磺酸雷沙吉蘭3.123.12甘露醇42.0042.00微晶纖維素43.8843.88羧甲澱粉鈉8.00謹香精0.500.50三氯蔗糖0.10.1薄荷腦0.500.50硬脂酸鎂0.500.50檸檬酸1.501.50總計100.00100.00製備工藝1. 將原輔料粉碎、過篩，備用。2. 稱取處方量的甲磺酸雷沙吉蘭、甘露醇、微晶纖維素、羧甲澱粉鈉按等量遞 加原則混合均勻，得固體混合物。3. 將固體混合物中加50%乙醇制粒，乾燥，整粒。4. 計算收率，外加香精、三氯蔗糖、薄荷腦、硬脂酸鎂、檸檬酸，混勻，壓片。 實施例4:原輔料名稱百分比(％)mg甲磺酸雷沙吉蘭1.561.56山梨醇58.005謹微晶纖維素30.5430.54交聯羧甲纖維素鈉6.006.00橘子粉末香精0.500.50阿司巴坦0.500.50滑石粉2.002.00硬脂酸0.900.90總計100.00100.00製備工藝5. 將原輔料粉碎、過篩，備用。6. 稱取處方量的甲磺酸雷沙吉蘭、山梨醇、微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉按 等量遞加原則混合均勻，得固體混合物。7. 將固體混合物中加50%乙醇制粒，乾燥，整粒。8. 計算收率，外加橘子粉末香精、阿司巴坦、滑石粉、硬脂酸，混勻，壓片。實施例5:原輔料名稱百分比(％)mg甲磺酸雷沙吉蘭2.453.12甘露醇51.2564.06微晶纖維素4556.25硬脂酸11.25硬脂酸鎂0.30.375總計100125
製備工藝1. 將原輔料粉碎、過篩，備用。2. 稱取處方量的甲磺酸雷沙吉蘭、乳糖、甘露醇按等量遞加原則混合均勻，得 固體混合物。3. 將固體混合物中加水制粒，乾燥，整粒。4. 計算收率，外加硬脂酸鎂、酒石酸，混合，裝膠囊。實施例6:按照實施例2製備的樣品之加速穩定性結果見下表-時間(月)性狀含量(％)溶出度(％)有關物質％0類白色圓形片99.2398.910.211類白色圓形片101.0跳70.222類白色圓形片98.2599.120243類白色圓形片98.1498.760.256類白色圓形片99.0798.350.30實施例7:按照實施例2製備的樣品之長期穩定性結果見表時間(月)性狀含量(％)溶出度(％)有關物質％0類白色圓形片99.2398.910.213類白色圓形片99.1599.410.236類白色圓形片98.0998.120.239類白色圓形片98.2697.980.2612類白色圓形片97,0798.050.3218類白色圓形片97.8497.660.35處方中含有40% 60%重量份的五元醇和/或六元醇、0.5% 3.0%重量份有 機酸製成的製劑加速六個月和長期18個月穩定'性較好。
權利要求
1.一種口服固體藥用組合物，含有0.5％～3％重量份的雷沙吉蘭及其鹽、不低於40％且低於60％重量份的五元醇和/或六元醇和0.5～3％重量份的有機酸。
2. 根據權利要求1所述的藥用組合物，其特徵在於所述五元醇和/或六元醇，選 自甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇中的一種或幾種的混合物，優選甘露 醇或山梨醇。
3. 根據權利要求1所述的藥用組合物，其特徵在於所述的有機酸，選自檸檬酸、 硬脂酸、酒石酸中的一種或幾種的混合物，優選硬脂酸。
4. 根據權利要求1所述的藥用組合物，其特徵在於所述的輔料包含填充劑、粘 合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑中的一種或幾種的混合物。
5. 根據權利要求4所述的藥用組合物，其特徵在於所述的潤滑劑選自0.5% 4 %重量份的微粉矽膠或滑石粉。
6. 根據權利要求1所述的藥用組合物，其為片劑、膠囊或分散片形式，各組分 的比例為-原輔料名稱百分比(％，重量)甲磺酸雷沙吉蘭3.12甘露醇45.00微晶纖維素33.38澱粉15.00微粉矽膠0.50滑石粉1.00硬脂酸2.00總計100.00
7.根據權利要求1所述的藥用組合物，其為片劑、膠囊或分散片形式，各組分 的比例為- 原輔料名稱百分比(％，重量)甲磺酸雷沙吉蘭1.56山梨醇58.00預交化澱粉17.94澱粉15.00交聯羧甲纖維素鈉4.00微粉矽膠0.50滑石粉1.00檸檬酸2.00總計100.00o
8.根據權利要求1所述的藥用組合物，其為片劑、膠囊或分散片形式，各組分 的比例為-原輔料名稱百分比(％，重量)甲磺酸雷沙吉蘭1.56山梨醇58.00微晶纖維素30.54交聯羧甲纖維素鈉6.00橘子粉末香精0.50阿司巴坦0.50滑石粉2.00硬脂酸0.90總計100.00
全文摘要
本發明公開了一種口服固體藥用組合物，含有0.5％～3％重量份的雷沙吉蘭及其鹽、低於60％重量份的五元醇和/或六元醇和0.5～3％重量份的有機酸，用於治療帕金森氏病。
文檔編號A61K9/20GK101152153SQ200610113468
公開日2008年4月2日 申請日期2006年9月29日 優先權日2006年9月29日
發明者嶽本花 申請人:北京德眾萬全藥物技術開發有限公司