藥物傳遞系統的生物可降解嵌段共聚物的液體組合物及其製備方法
2023-05-17 20:45:56 4
專利名稱：藥物傳遞系統的生物可降解嵌段共聚物的液體組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及用於傳遞藥物的液體組合物。具體地說，本發明涉及液體聚合物組合物，其包括水溶性生物相容的液體聚乙二醇衍生物；可溶於液體聚乙二醇衍生物但不溶於水的生物可降解嵌段共聚物；和生理學活性物質，其中當注射入活體內後，該組合物形成含有生理學活性物質的聚合物植入劑，所述植入劑會逐漸釋放生理學活性物質，然後分解成對人體無害的物質。
生物可降解聚合物的藥物傳遞系統的一個示例是包括其中含有藥物的生物可降解聚合物基質的系統，其缺點是必須經由手術植入。可注射的藥物傳遞系統形式的聚合物微球和納米球是本領域已知技術。然而，該系統的缺點是要求特殊的製備方法。另外，因為所用的生物可降解聚合物只能溶於有機溶劑，而使用有機溶劑又對人體有害，因此微球製備之後必須完全除去殘留溶劑。另外，一些藥物例如多肽和蛋白質與有機溶劑接觸後失去其生理學活性。
US 5,384,333公開了注射用的藥物傳遞組合物，其中藥理學有效物質包含在包括親水部分和疏水部分的共聚物中。該組合物在20-37℃溫度時呈固態，在38-52℃時呈液體。在使用前，必須臨時將該組合物加熱至相對高的溫度例如38-52℃，並且聚合物組合物中的藥物很難分散均勻。
US 5,612,052公開了一種嵌段共聚物組合物，其特徵在於以A-B-A三嵌段形式結合的疏水性聚酯(A)和親水性聚環氧乙烷(B)，在與水接觸後會水化形成水凝膠。然而，由於該組合物中所摻入的藥物會迅速釋放，因此需要採用一種特定方法(即混懸劑形式)來分散(separate)含藥生物可降解微粒。
US 5,702,717公開了一種蛋白質給藥系統，其中包括含有疏水性生物可降解聚酯(A)和親水性聚合物聚環氧乙烷(B)的A-B-A型嵌段共聚物，在特定溫度和濃度下該系統會在水性溶液中發生溶膠-凝膠的相轉變。所述嵌段共聚物在低於20℃的溫度時會溶於水，而高於約30℃的溫度會發生相轉變而形成凝膠，該系統正是利用了嵌段共聚物的這種熱性質。因此，該系統採用這樣的組合物，低溫下將藥物與聚合物一起在溶於水性溶液中，然後用注射器將所得溶液注入人體內。體溫下聚合物發生相轉變而形成凝膠，然後摻入的藥物會緩慢釋放出來。由於該聚合物是生物可降解的，因此製備該組合物不需要有機溶劑或任何特殊辦法，組合物可用膜過濾器簡單滅菌。然而，該方法也存在若干缺點，例如嵌段共聚物的成分是生物可降解聚合物且能被水水解，因此它們不能以聚合物水性溶液的形式提供商品。另外，使用前至少需要半小時才能將組合物溶於水中，這使得該組合物很難商品化。另外，儘管水適用於肽或蛋白質藥品以及微溶於水藥物的長期給藥系統，但是由於水性單分子藥物會在很短時間內釋放，因此水並不是適於用作生物可降解植入劑的主要組分。
US 5,599,552公開了一種組合物，其中水溶性生物可降解的熱塑性聚合物溶解在可與水混溶的有機溶劑中，所得組合物在植入後與水或體液接觸時會發生相轉變。然而，其缺點是生物可降解熱塑性聚合物需用單分子有機溶劑來溶解，因此該方法的應用比較困難。大多數單分子有機溶劑，例如N-甲基-2-吡咯烷酮、乳酸乙酯、二甲亞碸等，可導致例如細胞脫水和組織壞死等副作用，並且會在施用部位導致重度疼痛。
US 5,607,686公開了通過混合親水液體聚合物製備的液體聚合物組合物，其中用水溶性疏水性聚合物替代單分子有機溶劑。與水接觸時該組合物發生相轉變並形成植入劑，它不會引起快速的體積減少，並且由於小分子量聚環氧乙烷的良好細胞相容性而沒有特殊的副作用。然而，所用的水不溶性疏水性聚合物不能生物降解。另外，該組合物的製備要求加熱至80℃，以使水不溶性疏水性聚合物與親水性聚合物的均勻混合。因此，該系統適用於不含任何生理學活性物質的預防粘著和傷口保護，但不適用於生理學活性物質的傳遞，尤其是不適於肽或蛋白質藥物，因為高溫下肽或蛋白質藥物會喪失活性。由於蛋白質是水溶性的，將其均勻摻入組合物是不可能的。另外，該專利未披露如何將藥物或生理學活性物質均勻摻入聚合物組合物中。儘管將聚交酯、聚乙醇酸交酯及其共聚物在80℃的高溫下與聚乙二醇混合可以得到均勻的組合物，但是由於聚交酯、聚乙醇酸交酯及其共聚物與聚乙二醇的親和力較低，一段時間後該組合物就會發生相分離。因此，保持均勻的組合物是非常困難的。
滅菌是製備植入製劑過程中的必需步驟。由於植入劑組合物的性質或因為方法不經濟或過於複雜，現有的滅菌辦法不適於植入製劑。例如，通過混合藥物、水溶性生物可降解聚合物和親水性聚合物來製備均勻溶液幾乎是不可能的。因此，組合物不能用簡單的方法例如膜過濾滅菌，它必須通過射線照射和EO(環氧乙烷)氣體方法滅菌。然而，射線照射可導致藥物損害，而EO氣體法不能用作植入製劑的滅菌。此外，儘管可以在無菌條件下製備製劑，但是也因該方法非常昂貴而降低了其實用性。因此，需要具備以下特徵的用於植入劑的組合物製備工藝簡單、可長時間釋放藥物、可經一次注射施用並可分解為對人體無害的物質。
本發明涉及液體聚合物組合物，該組合物含有水溶性生物相容的液體聚乙二醇衍生物，不溶於水但溶於生物相容的液體聚乙二醇衍生物的生物可降解嵌段共聚物，和藥理學及生理學活性物質。本發明的液體組合物形成含有生理學活性物質的聚合植入劑，將植入劑注入活體內後能長時間地緩慢釋放活性物質，然後分解成對人體無害物質並排出體外。
該生物可降解嵌段共聚物是一種不溶於水性溶液、但溶於低分子量聚乙二醇及其衍生物的聚合物。因此，該生物可降解嵌段共聚物能水解成對人體無害的物質，並在給藥時用作藥物貯庫。優選該共聚物由疏水性聚酯(A)嵌段與聚乙二醇(B)嵌段通過酯鍵形成的嵌段共聚物。該生物可降解性嵌段共聚物是包含生物可降解疏水聚合物A嵌段組分和親水聚合物B嵌段組分的二-或三-嵌段共聚物。該共聚物的嵌段鍵合的類型為A-B-A、B-A-B、A-B或(A-B)n，其中n是約2-20的整數。優選為A-B-A型嵌段。生物可降解嵌段共聚物的分子量優選為1,000-50,000道爾頓，更優選為1,000-15,000道爾頓和最優選為1,000-10,000道爾頓。
疏水性聚酯(A)嵌段選自L-聚交酯(L-PLA)、D，L-聚交酯(D，L-PLA)，L-或D，L-丙交酯與乙交酯的共聚物(PLLGA或PDLLGA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚己酸內酯(PCL)、乳酸與己內酯的共聚物(PLCL)、聚羥基丁酸(PHB)、1，4-二噁烷-2-酮與丙交酯的共聚物(PLDO)、和聚(對-二噁烷酮)(poly(p-dioxanone))(PDO)。優選地，疏水性聚酯(A)嵌段選自L-聚乳酸(L-PLA)，D，L-聚乳酸(D，L-PLA)，L-或D，L-乳酸和羥基乙酸(glycolicacid)的共聚物，和1，4-二噁烷-2-酮與丙交酯的共聚物。疏水性聚酯(A)嵌段的分子量優選為500-25,000道爾頓，更優選為500-15,000道爾頓和最優選為1,000-5,000道爾頓。
優選地，生物可降解共聚物中的親水性聚合物B嵌段選自聚乙二醇(PEG)，乙二醇和丙二醇的共聚物及其衍生物。親水性聚合物B嵌段更優選是聚乙二醇衍生物。親水性聚合物B嵌段的分子量優選為100-10,000道爾頓，更優選為500-5,000道爾頓。
在生物可降解嵌段共聚物中，親水性聚合物B嵌段的含量優選20-80wt％，更優選為40-70wt％。在本發明液體聚合物組合物中，生物可降解嵌段共聚物的含量優選為5-80wt％，更優選為20-60wt％，最優選為20-50wt％。
本發明所用的液體聚乙二醇衍生物，可作為與生物可降解嵌段共聚物溶解或均勻混合的主要組分，並因此而減少總聚合物組合物的粘度和增加組合物的流動性。因此，用18-23號注射器即可將該聚合物組合物很容易地注入。液體聚乙二醇衍生物與水或體液接觸時會溶解，因此可將含有生理學活性物質的生物可降解嵌段共聚物固化成植入劑。因此，本發明液體聚乙二醇衍生物應該是既不會導致生物可降解嵌段共聚物分解或性質改變、又不至於引起生理學活性物質活性損失的材料。液體聚乙二醇衍生物在室溫下呈液體。適用於本發明的聚乙二醇衍生物包括具有下式(I)結構的聚乙二醇、二烷基聚乙二醇、二醯基聚乙二醇等，其具有下式結構R1-XCH2CH2(OCH2CH2)L-X-R1(I)其中R1是H、(CH2)m或CO(CH2)mCH3，其中m是0-17的整數；X是O、NH或S；和L是1-100的整數。
優選地，對生物可降解嵌段共聚物中液體聚乙二醇兩端的羥基進行保護，以防止其分解疏水性A嵌段中聚乳酸或聚羥基乙酸的酯鍵。通過烷基醚化或醯基酯化，可保護聚乙二醇的羥基。優選地，經酯化作用保護羥基，這樣遇水即可水解成對人體無害的物質。酯化作用也增加了液體聚乙二醇衍生物與生物可降解嵌段共聚物的親合力，並使液體聚合物組合物中的相分離降至最低。因此，尤其優選採用聚乙二醇衍生物，其中引入酯基團以增加與生物可降解嵌段共聚物的相容性。
優選地，液體聚乙二醇衍生物與生物可降解嵌段共聚物具有一定的親合力，但並不導致相分離或引起疏水性A嵌段共聚物中酯基的分解。液體聚乙二醇衍生物的示例包括那些兩端具有經酯基保護的羥基的化合物，其可用二羧酸進一步酯化以增加酯基的含量，其結構式(II)為R2OOC(CH2)qC(O)(OCH2CH2)p-OC(O)(CH2)qCOOR2(II)其中R2是(CH2)XCH3、H、Na、Ca、Mg或Zn，其中x是0-17的整數；p是1-100的整數；和q是0-6的整數。
用二羧酸(例如丙二酸、丁二酸、戊二酸等)的酸酐與聚乙二醇反應，得到二羧基聚乙二醇，再經亞硫醯氯處理，使其羧基轉化為醯氯，然後用醇處理得到酯，即得到式(II)的聚合物。
優選地，聚乙二醇衍生物的分子量為100-15,000道爾頓，更優選為200-1,000道爾頓。在本發明液體聚合物組合物中，液體聚乙二醇衍生物的含量優選為10-95wt％，和更優選為30-70wt％。
在本發明組合物中，「生理學活性物質」或「藥物」是指水溶解度為1μg/ml或更高的物質，它們可抑制微生物、病毒等生長，或者刺激或抑制溫血動物或人體的生理功能。所述生理學活性物質(藥物)的示例包括抗菌劑、抗炎劑、抗癌劑、生長激素、抗瘧劑、激素、免疫刺激劑、生長因子、退熱劑、抗抑鬱劑、止吐劑、治療糖尿病的藥劑、抗高血壓藥劑、抗高血脂藥劑、治療心血管疾病的藥劑等。
本發明所用抗菌劑的典型示例括；米諾環素、四環素、氧氟沙星、磷酸黴素(phosphomycin)、mergain、profloxacin、氨苄青黴素、青黴素、強力黴素、沙納黴素、頭孢菌素、諾卡地星(norcadicin)、慶大黴素、新黴素、卡那黴素、巴龍黴素、小諾黴素(micronomycin)、阿米卡星、妥布黴素、地貝卡星、頭孢氨噻、頭孢克洛(cephaclor)、紅黴素、環丙沙星、左氧氟沙星、依諾沙星、萬古黴素、亞胺培南(imiphenem)、呋地酸(fucidicacid)及它們的混合物。
本發明所用抗癌劑的實例包括紫杉醇、taxotare、阿黴素(adriamycin)、內皮生長抑制素(endostatin)、制管張素(angiostatin)、絲裂黴素、博萊黴素、順鉑、卡鉑、阿黴素(doxorubicin)、柔紅黴素、伊達比星、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、放線菌素-D及它們的混合物。本發明所用抗炎劑的示例包括溶菌酶、對乙醯氨基酚、阿司匹林、布洛芬、雙氯芬酸、消炎痛、吡羅昔康、非諾洛芬、氟布洛芬(flubiprofen)、酮洛芬、萘普生、噻吩甲醯布洛芬、氯索洛芬(loxoprofen)、西諾昔康(cinoxicam)、替諾昔康(tenoxicam)及它們的混合物。
本發明尤其適用於大傳遞分子量且很難經胃腸道或皮膚吸收的藥物，例如肽和蛋白質藥物，它們通常需要長時間每天給藥。所述藥物的示例包括人生長因子(hGH)，豬生長因子(pGH)，白血球生長因子(G-CSF)，紅細胞生長因子(EPO)，巨噬細胞生長因子(M-CSF)，腫瘤壞死因子(TNF)，上皮生長因子(EGF)，血小板衍生生長因子(PDGF)，幹擾素-α、β、γ(IFN-α、β、γ)，白介素-2(IL-2)，降鈣素，神經生長因子(NGF)，生長激素釋放因子，血管緊張素，促黃體激素釋放激素(LHRH)，LHRH激動劑，胰島素，促甲狀腺素釋放激素(TRH)，制管張素，內皮生長抑制素(endostatin)，促生長素抑制素，胰高血糖素，內啡肽，桿菌肽，mergain，粘菌素，單克隆抗體或疫苗，骨生長因子(BMP)等。
本發明液體聚合物組合物中所述生理學活性物質的含量優選為1-40wt％，更優選1-30wt％和最優選2-25wt％。
本發明液體聚合物組合物還含有藥用添加劑，用來改善聚合物組合物中藥物的穩定性，並控制組合物中氫離子濃度或控制藥物的釋放速率和聚合物的分解速率。優選添加劑選自表面活性劑、無機鹽、糖、天然聚合物及它們的混合物。本發明組合物使用離子或非離子型表面活性劑，優選為非離子型表面活性劑。典型的離子型表面活性劑包括十二烷基硫酸鈉，典型的非離子型表面活性劑包括多乙氧基醚(polysorbate)、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、甘油一油酸酯、甘油一硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚及它們的混合物。在本發明中用作添加劑的糖包括甘露醇，山梨醇，葡萄糖，木糖醇，海藻糖，山梨糖，蔗糖，半乳糖，葡聚糖，右旋糖、果糖，乳糖及它們的混合物。在組合物用作添加劑的無機鹽的示例包括氯化鈉、氯化鈣、氯化鋅、氯化鎂、碳酸鈣、碳酸鋅、醋酸鋅、乳酸鋅、氫氧化鎂、氯化鋁、氧化鋅及它們的混合物。在組合物用作添加劑的天然聚合物的示例包括環糊精、明膠、白蛋白、透明質酸、脫乙醯甲殼素、羧甲基纖維素鈉及它們的混合物。本發明液體聚合物組合物中添加劑的含量優選為0.01-10wt％，更優選為2-8wt％。
本發明也提供了用作植入劑的製劑，所述植入劑含有上述液體聚合物組合物。本發明包括由上述液體聚合物組合物形成的植入劑。
按照以下方法可製得本發明液體聚合物組合物，所述步驟包括將水溶性生物相容的液體聚乙二醇衍生物、不溶於水但溶於所述水溶性生物相容液體聚乙二醇衍生物的生物可降解嵌段共聚物和生理學活性物質混合併溶解在有機溶劑或有機溶劑與水的混合物中，得到聚合物溶液，其中有機溶劑與水的比率為0.2/0.8-0.8/0.2；將聚合物溶液經膜過濾滅菌，和對過濾後的聚合物溶液進行冷凍乾燥或減壓蒸發以除去有機溶劑。
另外備選地，也可通過下列方法製得本發明液體聚合物組合物，該方法包括在有機溶劑或有機溶劑與水的混合物中，配製含有一種或多種下述成分的溶液，所述成分選自水溶性生物相容液體聚乙二醇衍生物、不溶於水但溶於水溶性生物相容液體聚乙二醇衍生物的生物可降解嵌段共聚物、和生理學活性物質，其中有機溶劑與水的比例為0.2/0.8-0.8/0.2；每一溶液分別經膜過濾法滅菌；合併濾液，並在減壓下經冷凍乾燥或蒸發，以除去混合溶液中的有機溶劑。
特別地，可按照下列方法製備本發明液體聚合物組合物。首先，在有機溶劑或有機溶劑與水的混合物中，一起溶解生物可降解嵌段共聚物、液體聚乙二醇衍生物、生理學活性物質和任選的添加劑，以製備聚合物溶液。適於配製聚合物溶液的示例有機溶劑包括乙腈、丙酮、乙酸、二甲基乙醯胺、乙醇、異丙醇、二噁烷等。所述有機溶劑優選與水聯用，其混合比例約為0.2/0.8-0.8/0.2。
然後，將所得的聚合物溶液通過0.8-0.22μm孔徑的膜過濾滅菌。在減壓下通過凍幹法或蒸發法，除去液體聚合物組合物的有機溶劑和水。從聚合物溶液中除去有機溶劑和水後，可對製得的含有生理學活性物質的聚合物溶液進行冷凍然後凍幹處理。在低於-30℃的溫度和約低於0.1託(torr)的壓力下，經凍幹法除去溶液中過量溶劑。然後真空乾燥該液體聚合物組合物，直到水含量低於1％、優選低於0.5％。真空乾燥期間，優選用攪拌器攪拌液體組合物，以使生理學活性物質均勻分散。如果採用不含水的有機溶劑，液體組合物優選採用減壓緩慢蒸發而不採用冷凍乾燥。
也可在有機溶劑中溶解一種或多種下述成分製得各自的溶液，所述成分選自生物可降解嵌段共聚物、液體聚乙二醇衍生物、生理學活性物質和添加劑，然後分別將溶液經膜濾器過濾後混合，即可得到本發明的液體組合物。
可將單劑量的本發明含有生理學活性物質的液體聚合物組合物裝入一次性注射器中。然後密封注射器，即製得供植入用的現成的含藥液體聚合物組合物。
因此，根據本發明，通過蒸發除去有機溶劑後，本發明液體聚合物組合物就消除了組織毒性(例如，當組合物注入組織後，有機溶劑導致的組織脫水、壞死和疼痛)的可能性。另外，由於本發明液體組合物中不含水，因此防止了生物可降解聚合物的水解。由於生物可降解嵌段共聚物可溶於低分子量聚乙二醇中，因此該組合物可經膜過濾滅菌。本發明組合物在注射時可形成植入劑。藥物緩慢地從植入劑中釋放出來。然後植入劑會分解成對人體無害的物質，並在藥物完全釋放後排出體外。
圖2為本發明液體聚合物組合物穩定性試驗結果。
下表1所示的其他嵌段共聚物也可用上述方法製備。[表1]
注)LA＝丙交酯，GA＝乙交酯A疏水性聚合物(聚交酯或丙交酯和乙交酯的共聚物)B親水性聚合物(聚乙二醇)(2)由丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮共聚物(PLDO)與聚乙二醇(PEG)組成的嵌段共聚物(PLDO-PEG-PLDO)將丙交酯(10.54g)、1，4-二噁烷-2-酮(7.46g)、聚乙二醇(MW 1000，7.5g)和催化劑辛酸錫(0.18g)加到二頸圓底燒瓶中，然後對燒瓶進行減壓充氮。攪拌加熱至80-120℃，混合物反應48小時後用氯仿溶解。為了沉澱聚合物，將得到的溶液加到無水乙醚中。分離出生成的聚合物，用氯仿溶解並用乙醚沉澱提純。分離出沉澱的聚合物並真空乾燥，得到如下表2的嵌段共聚物。下表2所示的其他嵌段共聚物也可用上述方法製備。[表2]
注)LA＝丙交酯，DO＝1，4-二噁烷-2-酮A疏水性聚合物(丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮共聚物)B親水性聚合物(聚乙二醇)製備2液體聚乙二醇衍生物的合成(1)合成二乙醯基聚乙二醇將聚乙二醇(MW 300，30g，0.1mol)、醋酐(24g，0.23mol)和無水氯化鋅(0.5g)加至圓底燒瓶中。回流12小時後，將混合物溶於二氯甲烷中。將反應混合物加到無水乙醚中，沉澱油性產物，然後分離並用無水乙醚提純，再真空乾燥(收率100％；IR光譜2980(C-H)，1725(C＝O)，1150(C-O)cm-1)。(2)合成二丁二醯基(disuccinyl)聚乙二醇將聚乙二醇(MW 300，30g，0.1mol)和丁二酸酐(22g，0.22mol)溶於無水丙酮中，然後回流12小時，將反應混合物減壓蒸餾除去丙酮。加入無水乙醚沉澱合成產物，然後將沉澱溶於乙酸乙酯中並用蒸餾水提取，得到終產物。將所得產物冷凍乾燥(收率99％；IR光譜3500(COO-H)，1725(C＝O)，1670(C＝O)cm-1)。(3)合成二-乙基丁二醯基聚乙二醇將上述(2)所製備的二丁二醯基聚乙二醇(25g，約50mmol)溶於苯中，然後加入亞硫醯氯(14g，117mmol)。混合物回流12小時後真空蒸餾除去苯。將所得反應產物冷卻至0℃，然後加入過量乙醇(10ml)。當反應不再產生熱時，向反應容器中加入冷凝器，並將反應混合物回流30分鐘。除去過量的乙醇，得到的產物用無水乙醚提純，得到下表3所示的PEG衍生物(PEG-SE)(收率98％；IR光譜2990(C-H)，1720(C＝O)，1200(C-O)，1120(C-O)cm-1)。按照上述(2)和(3)方法，可合成具有如下表3所示組分的其他液體聚乙二醇衍生物。[表3]
製備注射用含藥液體聚合物組合物上述製備的含藥液體聚合物組合物如下表4所示。[表4]
試驗1體外藥物釋放試驗將0.5ml實施例1-4製得的液體聚合物組合物分別加到10ml磷酸酯緩衝溶液(pH 7.4)中，然後將其置於37℃水浴中並以約50rpm的速度振搖，配成含藥聚合物塊狀物(mass)。分別於1、3、12和24小時測定藥物釋放濃度。24小時之後更換全部釋放介質，然後每隔24小時測定藥物的釋放量。
圖1為本發明液體聚合物組合物的體外藥物釋放試驗結果。結果顯示，本發明的聚合物塊狀物中所含的藥物以相對恆定的速率長時間地釋放。例如，在9天(實施例1)-23天(實施例2-4)之間，藥物可從聚合物塊狀物中完全釋放出來。因此，通過與水性環境接觸，本發明含藥液體聚合物組合物可形成聚合物塊狀物，並適於藥物緩釋。試驗2液體聚合物組合物的穩定性試驗下面進行的試驗，是為了驗證本發明液體聚合物組合物是否能長期維持穩定狀態而不產生相分離。(1)製備液體聚合物組合物製備下面表5所列的液體聚合物組合物(實施例10-13)，並於80℃加熱1小時，製成均勻溶液。(2)製備比較液體聚合物組合物製備下面表5所列的液體聚合物組合物(比較實施例1-3)，成均勻溶液，並按US5,607,686的方法於80℃加熱5天。[表5]
(3)穩定性的測定將上述製得的每種液體聚合物組合物加至圓筒形玻璃容器(直徑1cm、5cm×4cm)中，在25℃，然後在4℃放置。在特定的時間，取上清液和底部溶液各0.2ml，然後溶於2ml蒸餾水中，並分析沉積疏水性聚合物的含量。組合物的穩定性由聚合物在底部溶液和上層液中含量的比例所決定。具體地說，當底部溶液中聚合物含量/上層液中聚合物含量為1.0時，則認為該組合物是穩定的，然而該值低於1.0時，則會發生相分離。結果如圖2所示。
如圖2所示，本發明組合物可在100天內保持均勻狀態，而所有比較組合物在10-30天即出現相分離。
因此，在本發明液體聚合物組合物中，生物可降解嵌段共聚物溶於低分子聚乙二醇，該組合物可經膜過濾法滅菌，並可通過簡單注射而直接植入。藥物從植入劑中緩慢釋放，而植入劑則分解成對人體無害的物質，待藥物完全吸收後分解物會被排洩掉。總之，本發明液體聚合物組合物非常適於用作藥理活性物質如肽和蛋白質的緩釋給藥系統。
通過上述特定實施方案，對本發明作了詳細描述，應當理解的是，本領域技術人員針對本發明所作的各種改進和變化，並不偏離後附權利要求書所限定的本發明範圍。
權利要求
1.一種能在活體中形成含生理學活性物質植入劑的液體聚合物組合物，其中所述組合物含有水溶性生物相容的液體聚乙二醇衍生物、不溶於水但溶於所述水溶性生物相容的液體聚乙二醇衍生物的生物可降解嵌段共聚物、和生理學活性物質。
2.如權利要求1的組合物，其中液體聚乙二醇衍生物的用量足以使所述生物可降解嵌段共聚物和生理學活性物質溶解。
3.如權利要求2的組合物，按所述組合物總重計，其中液體聚乙二醇衍生物為10-95wt％；生物可降解嵌段共聚物為5-80wt％；生理學活性物質為1-40wt％。
4.如權利要求3的組合物，按所述組合物總重計，其中液體聚乙二醇衍生物為30-70wt％；生物可降解嵌段共聚物為20-50wt％；生理學活性物質為1-30wt％。
5如權利要求2的組合物，其中所述生物可降解嵌段共聚物是含有生物可降解疏水聚合物A嵌段組分和親水聚合物B嵌段組分的二-或三-嵌段共聚物。
6.如權利要求5的組合物，其中所述疏水性聚合物A嵌段選自L-聚交酯(L-PLA)、D，L-聚交酯(D，L-PLA)，L-或D，L-丙交酯與乙交酯的共聚物(PLLGA或PDLLGA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚己酸內酯(PCL)、乳酸與己內酯的共聚物(PLCL)、聚羥基丁酸(PHB)、1，4-二噁烷-2-酮與丙交酯的共聚物(PLDO)、和聚(對-二噁烷酮)(PDO)。
7.如權利要求5的組合物，其中疏水性聚合物A嵌段的平均分子量為500-25,000道爾頓。
8.如權利要求5的組合物，其中親水聚合物B嵌段選自聚乙二醇(PEG)、乙二醇與丙二醇的共聚物及其衍生物。
9.如權利要求5的組合物，其中親水聚合物B嵌段的平均分子量為100-10,000道爾頓。
10.如權利要求5的組合物，其中親水聚合物B嵌段佔生物可降解嵌段共聚物總重的20-80wt％。
11.如權利要求1的組合物，其中液體聚乙二醇衍生物具有式(I)結構R1-XCH2CH2(OCH2CH2)L-X-R1(I)其中R1是H、(CH2)m或CO(CH2)mCH3，其中m是0-17的整數；X是O、NH或S；和L是1-100的整數。
12.如權利要求1的組合物，其中液體聚乙二醇衍生物具有式(II)結構R2OOC(CH2)qC(O)(OCH2CH2)p-OC(O)(CH2)qCOOR2(II)其中R2是(CH2)XCH3、H、Na、Ca、Mg或Zn，其中x是0-17的整數；p是1-100的整數；和q是0-6的整數。
13.如權利要求1的組合物，其中液體聚乙二醇衍生物的平均分子量為200-1,000道爾頓。
14.如權利要求1的組合物，其中生理學活性物質選自肽或蛋白質藥物、抗生素、抗癌劑和抗炎劑。
15.如權利要求14的組合物，其中肽或蛋白質藥物選自人生長激素(hGH)，豬生長激素(pGH)，白細胞生長因子(G-CSF)，紅細胞生長因子(EPO)，巨噬細胞生長因子(M-CSF)，腫瘤壞死因子(TNF)，上皮生長因子(EGF)，血小板衍生生長因子(PDGF)，幹擾素-α、β、γ(IFN-α、β、γ)，白介素-2(IL-2)，降鈣素，神經生長因子(NGF)，生長激素釋放因子，血管緊張素，促黃體化激素釋放激素(LHRH)，LHRH刺激劑，胰島素，促甲狀腺素釋放激素(TRH)，制管張素，內皮生長抑制素，促生長素抑制素，胰高血糖素，內啡肽，桿菌肽，mergain，粘菌素，單克隆抗體，疫苗，骨生長因子(BMP)，以及它們的混合物。
16.如權利要求14的組合物，其中抗菌劑選米諾環素，四環素，氧氟沙星，磷酸黴素，mergain，profloxacin，氨苄青黴素，青黴素，多西環素，沙納黴素，頭孢菌素，諾卡地星，慶大黴素，新黴素，卡那黴素，巴龍黴素，小諾黴素，阿米卡星，妥布黴素，地貝卡星，頭孢氨噻，頭孢克洛，紅黴素，環丙沙星，左氧氟沙星，依諾沙星，萬古黴素，亞胺培南，呋地酸及它們的混合物。
17.如權利要求14的組合物，其中抗癌劑選自紫杉醇，taxotare，阿黴素，內皮生長抑制素，制管張素，絲裂黴素，博萊黴素，順鉑，卡鉑，阿黴素，柔紅黴素，伊達比星，5-氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，放線菌素-D，以及它們的混合物。
18如權利要求14的組合物，其中抗炎劑選自溶菌酶，對乙醯氨基酚，阿斯匹林，布洛芬，雙氯芬酸，消炎痛，吡羅昔康，非諾洛芬，氟布洛芬，酮洛芬，萘普生，噻吩甲醯布洛芬，氯索洛芬，西諾昔康，替諾昔康，以及它們的混合物。
19.如權利要求1的組合物，還含有選自表面活性劑、無機鹽、糖、天然聚合物及它們混合物的藥用添加劑。
20.如權利要求19的組合物，其中表面活性劑選自多乙氧基醚，十二烷基硫酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，泊洛沙姆，甘油一油酸酯，甘油一硬脂酸酯，聚氧乙烯烷基醚及它們的混合物。
21.如權利要求19的組合物，其中無機鹽選自氯化鈉，氯化鈣，氯化鋅，氯化鎂，碳酸鈣，碳酸鋅，醋酸鋅，乳酸鋅，氫氧化鎂，氯化鋁，氫氧化鋁，氧化鋅及它們的混合物。
22.如權利要求19的組合物，其中糖選自甘露醇，山梨醇，葡萄糖，木糖醇，海藻糖，山梨糖，蔗糖，半乳糖，葡聚糖，右旋糖，果糖，乳糖及它們的混合物。
23.如權利要求19的組合物，其中天然聚合物選自環糊精，明膠，白蛋白，透明質酸，脫乙醯甲殼素，羧甲基纖維素鈉及它們的混合物。
24.如權利要求19的組合物，按所述組合物總重計，其中添加劑為0.01-10wt％。
25.包含權利要求1-24之一組合物的植入劑製劑。
26.由權利要求1-24之一的組合物製得的植入劑。
27.一種製備用於植入劑的液體聚合物組合物的方法，包括以下步驟將水溶性生物相容的液體聚乙二醇衍生物、不溶於水但溶於所述水溶性生物相容液體聚乙二醇衍生物的生物可降解嵌段共聚物和生理學活性物質混合併溶於有機溶劑或有機溶劑與水的混合物中，得到聚合物溶液，其中溶液中有機溶劑與水的比率為0.2/0.8-0.8/0.2；將聚合物溶液經膜過濾滅菌，和在減壓下將過濾後的聚合物溶液進行冷凍乾燥或蒸發以除去有機溶劑。
28.一種製備用於植入劑的液體聚合物組合物的方法，包括以下步驟在有機溶劑或有機溶劑與水的混合物中配製含有一種或多種下述成分的溶液，所述成分選自水溶性生物相容的液體聚乙二醇衍生物、不溶於水但溶於所述水溶性生物相容的液體聚乙二醇衍生物的生物可降解嵌段共聚物、和生理學活性物質，其中溶液中有機溶劑與水的比率為0.2/0.8-0.8/0.2；每一溶液分別經膜過濾法滅菌；混合濾液，並在減壓下將所述混合溶液進行冷凍乾燥或蒸發以除去有機溶劑。
29.如權利要求27或28的方法，其中有機溶劑選自乙腈，丙酮，乙酸，二甲基乙醯胺，乙醇，異丙醇，二噁烷及它們的混合物。
30.如權利要求27或28的方法，其中膜過濾器的孔徑為0.8-0.22μm。
全文摘要
本發明涉及液體聚合物組合物及其製備方法，將其注入活體後可形成含有生理學活性物質的植入劑。該組合物含有水溶性生物相容的液體聚乙二醇衍生物、不溶於水但溶於水溶性生物相容的液體聚乙二醇衍生物的生物可降解嵌段共聚物和生理學活性物質。
文檔編號A61K31/545GK1413118SQ00817580
公開日2003年4月23日 申請日期2000年12月21日 優先權日1999年12月22日
發明者徐敏孝, 崔仁子 申請人:株式會社三養社