一種氟尿嘧啶凍乾粉針劑及其製備方法
2023-05-18 02:28:46 3
專利名稱：一種氟尿嘧啶凍乾粉針劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種凍乾粉針劑，尤其涉及一種氟尿嘧啶凍乾粉針劑及其製備方法。
背景技術：
氟尿嘧啶(分子式C4H3FN2O2)，氟尿嘧啶(5-Fu)是20世紀50年代發現的廣譜抗腫瘤藥物，可通過多種途徑、多種代謝產物幹擾腫瘤細胞的核酸代謝，但其主要途徑是進入腫瘤細胞內的5-Fu轉化為磷酸氟尿嘧啶脫氧核苷酸(FdUMP)，是具有抗腫瘤活性的代謝產物，可與還原型四氫葉酸及胸腺嘧啶核苷酸合成菌酶(TS)以共價結合形成三元複合物，使TS酶失活，從而抑制DNA的合成。氟尿嘧啶在臨床上對多種腫瘤有抑制作用，可治療胃癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、膀胱癌、肺癌、皮膚癌、頭頸部癌等；近年來，也有許多包含氟尿嘧啶的聯合方案；還發現有許多抗腫瘤作用以外的新用途。
氟尿嘧啶在國內外上市的劑型有片劑、口服液、軟膏和注射液等，其中注射液國外有澳大利亞F.H.Faulding Co.Ltd.Trading as David Bull Lab公司的氟尿嘧啶注射液，規格為10ml∶500mg，國內有上海旭東海普藥業有限公司的氟尿嘧啶注射液等，規格為10ml∶250mg，還未有氟尿嘧啶凍幹藥物組合物的報導和上市。凍乾粉針劑以凍乾粉針形式存在，在理化性質上比注射液穩定。
發明內容
本發明的目的在於提供注射用的氟尿嘧啶凍乾粉針劑。
本發明的另一目的在於提供這種氟尿嘧啶凍乾粉針劑的製備方法。
本發明氟尿嘧啶凍乾粉針劑，其內容物包括氟尿嘧啶和PH值調節劑，此外還可以同時包括表面活性劑和冷凍乾燥賦形劑，或其中的一種；PH值調節劑為氫氧化鈉，氫氧化鈉和氟尿嘧啶的重量比為1∶2～1∶20，優選1∶2.5～1∶5；表面活性劑選自吐溫、聚乙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、Solutol HS 15和癸酸甘油酯(Labrasol)中的一種或多種混合，其和氟尿嘧啶的重量比為1∶1～1∶10，優選1∶2～1∶5；冷凍乾燥賦形劑，選自甘露醇、乳糖、氯化鈉、山梨醇、木糖醇中的一種或多種混合，冷凍乾燥賦形劑和氟尿嘧啶的重量比為1∶1～1∶50，優選1∶1.25～1∶5。
本發明還涉及一種氟尿嘧啶凍乾粉針劑的製備方法，首先將氟尿嘧啶加入到水中，邊攪拌邊加入PH值調節劑，調節PH值到8.4-9.2，並攪拌至澄清溶液，微孔濾膜過濾，將過濾後的溶液經凍幹、封口即得，在凍幹時預凍溫度為-20℃至-60℃，優選-30℃至-40℃，預凍時間為2小時至8小時，優選4至5小時，升華乾燥溫度為-5℃至-30℃，優選-10℃至-15℃，升華乾燥時間為15小時至40小時，優選25小時至30小時，再乾燥溫度為0℃至40℃，優選20℃至25℃，再乾燥時間為10小時至40小時，優選20小時至25小時。
本發明氟尿嘧啶凍乾粉針劑適用於臨床上應用。在使用前，可加入適量的無菌藥用水性稀釋劑(例如葡萄糖水、生理鹽水、注射用水和其他已知的水性稀釋劑)，稀釋成供靜脈滴注或腹腔注射注射液。
本發明氟尿嘧啶凍乾粉針劑以凍乾粉針形式存在，溶解性好，比普通的氟尿嘧啶小水針穩定，這種良好的溶解性和穩定性，既保證了用藥的安全性，也延長了氟尿嘧啶的有效期。
具體實施例方式
實施例1取0.25g氟尿嘧啶加入到4ml水中，在攪拌下，用飽和的氫氧化鈉調PH值至9.0，並攪拌成澄清透明溶液，然後用0.22μm的微孔濾膜過濾，再將過濾後的溶液凍幹；在凍幹時預凍溫度為-30℃，預凍時間為4小時，升華乾燥溫度為-10℃，升華乾燥時間為25小時，再乾燥溫度為20℃，再乾燥時間為20小時，然後封口，得到氟尿嘧啶粉針劑。
實施例2取0.25g氟尿嘧啶和0.1g吐溫加入到3ml水中，在攪拌下，用飽和的氫氧化鈉調PH值至9.0，並攪拌成澄清透明溶液，然後用0.22μm的微孔濾膜過濾，再將過濾後的溶液凍幹；凍幹時預凍溫度為-40℃，預凍時間為4.5小時，升華乾燥溫度為-15℃，升華乾燥時間為27小時，再乾燥溫度為25℃，再乾燥時間為25小時，然後封口，得到氟尿嘧啶粉針劑。
實施例3取0.25g氟尿嘧啶和0.1g聚乙二醇加入到3ml水中，在攪拌下，用飽和的氫氧化鈉調PH值至9.0，並攪拌成澄清透明溶液，然後用0.22μm的微孔濾膜過濾，再將過濾後的溶液凍幹；凍幹時預凍溫度為-25℃，預凍時間為3小時，升華乾燥溫度為-10℃，升華乾燥時間為20小時，再乾燥溫度為10℃，再乾燥時間為30小時，然後封口，得到氟尿嘧啶粉針劑。
實施例4取0.25g氟尿嘧啶、0.05g吐溫、0.05g癸酸甘油酯(Labrasol)和0.05g甘露醇加入到3ml水中，在攪拌下，用飽和的氫氧化鈉調PH值至9.2，並攪拌成澄清透明溶液，然後用0.22μm的微孔濾膜過濾，再將過濾後的溶液凍幹；凍幹時預凍溫度為-50℃，預凍時間為3小時，升華乾燥溫度為-10℃，升華乾燥時間為35小時，再乾燥溫度為30℃，再乾燥時間為20小時，然後封口，得到氟尿嘧啶粉針劑。
試驗例1氟尿嘧啶凍乾粉針的穩定性對實施例1製得的氟尿嘧啶凍乾粉針與常規小水針進行穩定性考察，影響因素採用4500LX光照下放置10天，分別在第五天和第十天取樣測定，結果如表1。
表1
以上結果表明本發明氟尿嘧啶凍乾粉針加水後能迅速重建得到澄清透明的注射液；在相同的實驗條件下，粉針劑的穩定性明顯優於小水針。這種良好的溶解性和穩定性，既保證了用藥的安全性，也延長了氟尿嘧啶的有效期。
實驗例2氟尿嘧啶凍乾粉針的一般安全性對實施例3製得的氟尿嘧啶凍乾粉針做一般安全性實驗，實驗結果表明無刺激性、無過敏性反應，也無溶血現象。
權利要求
1.一種氟尿嘧啶凍乾粉針劑，其內容物包括氟尿嘧啶和PH值調節劑，此外還可以同時包括表面活性劑和冷凍乾燥賦形劑，或其中的一種。
2.如權利要求1所述的一種氟尿嘧啶凍乾粉針劑，其特徵在於PH值調節劑為氫氧化鈉，其與氟尿嘧啶的重量比為1∶2～1∶20。
3.如權利要求1或2所述的一種氟尿嘧啶凍乾粉針劑，其特徵在於氫氧化鈉和氟尿嘧啶的重量比為1∶2.5～1∶5。
4.如權利要求1所述的一種氟尿嘧啶凍乾粉針劑，其特徵在於表面活性劑選自吐溫、聚乙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、Solutol HS 15和癸酸甘油酯(Labrasol)中的一種或多種混合，其與氟尿嘧啶的重量比為1∶1～1∶10。
5.如權利要求4所述的一種氟尿嘧啶凍乾粉針劑，其特徵在於表面活性劑和氟尿嘧啶的重量比為1∶2～1∶5。
6.如權利要求1所述的一種氟尿嘧啶凍乾粉針劑，其特徵在於冷凍乾燥賦形劑，選自甘露醇、乳糖、氯化鈉、山梨醇、木糖醇中的一種或多種混合，其與氟尿嘧啶的重量比為1∶1～1∶50。
7.如權利要求6所述的一種氟尿嘧啶凍乾粉針劑，其特徵在於冷凍乾燥賦形劑和氟尿嘧啶的重量比為1∶1.25～1∶5。
8.一種氟尿嘧啶凍乾粉針劑的製備方法，其特徵在於將氟尿嘧啶加入到水中，邊攪拌邊加入PH值調節劑，調節PH值到8.4-9.2，並攪拌至澄清溶液，經微孔濾膜過濾，將過濾後的溶液經凍幹、封口即得。
9.如權利要求8所述的一種氟尿嘧啶凍乾粉針劑的製備方法，其特徵在於凍幹時預凍溫度為-20℃至-60℃，預凍時間為2小時至8小時，升華乾燥溫度為-5℃至-30℃，升華乾燥時間為15小時至40小時，再乾燥溫度為0℃至40℃，再乾燥時間為10小時至40小時。
10.如權利要求8所述的一種氟尿嘧啶凍乾粉針劑的製備方法，其特徵在於凍幹時預凍溫度為-30℃至-40℃，預凍時間為4小時至5小時，升華乾燥溫度為-10℃至-15℃，升華乾燥時間為25小時至30小時，再乾燥溫度為20℃至25℃，再乾燥時間為20小時至25小時。
全文摘要
本發明涉及一種氟尿嘧啶凍乾粉針劑，其內容物包括氟尿嘧啶和pH值調節劑，此外還可以包括表面活性劑、冷凍乾燥賦形劑中的一種或二種；其製備方法是通過將氟尿嘧啶加入到水中，在攪拌下，加入pH值調節劑調節pH值到8.4－9.2，並攪拌至澄清溶液，微孔濾膜過濾，再凍幹、封口得到，本發明凍乾粉針劑比普通的氟尿嘧啶小水針穩定，具有良好的溶解性和穩定性，既保證了用藥的安全性，也延長了氟尿嘧啶的有效期。
文檔編號A61K9/19GK1621042SQ20031010882
公開日2005年6月1日 申請日期2003年11月25日 優先權日2003年11月25日
發明者範敏華 申請人:範敏華