一種阿司卡託腸溶緩釋膠囊的製備方法
2023-05-06 04:53:16 2
專利名稱：一種阿司卡託腸溶緩釋膠囊的製備方法
技術領域：
本發明屬於新藥研發領域一種阿司卡託腸溶緩釋膠囊的製備方法
背景技術：
急性心肌梗塞(AMI)與血栓栓塞性疾病的發病率與死亡率均甚高，如 何採取有效措施防治，早已成為舉世矚目的問題.60年代發現阿司匹林(Aspirin, Asp)具 抗血小板聚集作用，70年代即用於AMI的防治，但效果並不理想，近年又將Asp與抗凝劑合 用，療效也有爭議，且因此而引起的出血性反應，常導致治療終止.此外，國內尚採用〃 活 血化淤藥〃 進行防治，但療效如何也尚無定論. 回顧以往對AMI的防治，無論是採用Asp還是抗凝劑，其著眼點均在血栓上而忽略 了心血管功能的改善，對本病發生、發展和轉歸的影響，很難設想一個結構功能完整的血管 內皮細胞膜上會產生血栓，也很難設想一個結構功能良好的心肌細胞會出現不可逆性心律 失常，由此可見改善心功能，對防治AMI和其它血栓栓塞性疾病的重要性.但血栓形成比竟 是這類疾病的一個主要繼發病因，直接影響病人的健康及生命，採取有效措施防治血栓形 成，仍屬十分重要，為此，我們將Asp與卡託普利(C即)配合應用，系統觀察了二者單用和合 用對血小板聚集功能、血液流變性和體內血栓形成及血液動力學的影響以及對心肌氧自由 基損傷的保護作用等，結果表明，Asp和Cap配合應用在抗血小板聚集和抗血栓形成、改善 微循環和血液流變性方面均呈明顯的協同作用，且Asp不影響Cap對心功能的改善，也不影 響Cap抗氧自由基作用，此對於提高Asp防治心梗和血栓栓塞性疾病的療效，降低其不良反 應，十分有利.因此，在以上研究的基礎上，我們開發了一種主要活性成分為Asp和C即的 新型複方腸溶緩釋製劑_阿司卡託腸溶緩釋膠囊，經查新證明國內外無類同報告，該研究 對於提高Asp防治心血管疾病效果、降低不良反應並為開發理想的新型Asp替代藥物提供 了新的製造技術，具有巨大的社會效益及經濟效益.
發明內容
該發明的目的是提供一種以阿拉伯膠和環糊精為主要載體輔料製備阿 司卡託腸溶緩釋微囊的方法，以彌補已有技術的不足. 本發明採用阿拉伯膠、各種環糊精和Asp及Cap為原料，其具體方法是先將阿拉伯 膠溶解，在攪拌條件下將阿拉伯膠溶液和Asp及Cap原料藥混合後，傾入到分散相溶液中， 並向其中加入環糊精和乳化劑等溶液，高壓均質充分乳化，真空脫泡，導入噴霧乾燥制粒 機，通過控制反應溫度、體系酸鹼度、均質壓力和乳化和脫泡時間以及噴霧乾燥制粒機進風 溫度、出風溫度、進料流量、進樣溫度等，即得到阿司卡託緩釋粉末微球，過篩之後與具有生 物粘附和藥物緩釋雙重作用載體輔料、粘合劑混合均勻，再用75%乙醇作溼潤劑製成顆粒， 經低溫真空乾燥，裝入1號空心腸溶膠囊，包裝即得本發明產品. 本發明具有構思新穎、設計合理、操作方便，工藝規範和製造成本低廉、患者服用 後易被腸道吸收，無胃剌激、患者樂於接受，無環境汙染，易於形成工業化批量生產等優 點.本發明對原材料有廣泛的適用性，所有具有疏水內腔和親水表面的各種環糊精均可以 適用.因此，本發明的原料來源十分廣泛.本發明的重要意義還在於阿司卡託緩釋膠囊制 備中採用了具有生物粘附和藥物緩釋雙重作用和易於糖蛋白寡糖聯上的糖殘基形成氫鍵、 產生較強的粘液凝膠網狀結構、與腸黏膜糖蛋白具較強的粘附作用.的載體輔料，結果使 製備的腸溶膠囊性能更加穩定，腸粘附性更強，達到腸內Cap定位釋放，克服了水溶性藥物緩釋製劑易出現的突釋現象.本發明採用的各種環糊精可與藥物生成包接物以及其具有 的良好的抗氧化作用使在小腸的偏鹼的環境中不穩定的Cap穩定化.本發明採用的材料安 全無毒副作用、具有良好的生物相容性、生物可降解性、成膜性能好等特點.本產品屬硬膠 囊劑型；性狀為腸溶膠囊，為白色或類白色顆粒.本發明有望開發一種治療和預防心血管 疾病的理想藥物，具有良好的研究和開發應用前景.因此，該發明技術具有很好經濟開發 潛力.
具體實施例方式本發明採用阿拉伯膠、各種環糊精和Asp及Cap為原料， 先溶解得到阿拉伯膠溶液，阿拉伯膠溶液的濃度是4% -50%，可使用分子量為 220， 000Da-500， OOODa的阿拉伯膠，Cap的添加量是阿拉伯膠的0. 1_6倍，在攪拌條件下將 阿拉伯膠溶液和Asp及Cap原料藥混合後，傾入到分散相中，混合液體積可以是分散相的 1/6-1/24，並向其中加入環糊精和乳化劑等溶液，高壓均質充分乳化，真空脫泡，導入噴霧 乾燥制粒機，通過控制反應溫度、體系酸鹼度、攪拌速度和乳化和脫泡時間以及噴霧乾燥制 粒機進樣溫度、進樣流量、進風溫度、出風溫度，即得到阿司卡託緩釋粉末微球，過篩之後與 具有生物粘附和藥物緩釋雙重作用載體輔料、粘合劑混合均勻，再用75%乙醇作溼潤劑制 成顆粒，經低溫真空乾燥，裝入1號空心腸溶膠囊，包裝即得本發明產品.
阿拉伯膠溶液和Asp及C即混合溶液的酸鹼度可以是pH l-12，均質壓力可 以是10-50MPa，均質時間可以是30-120s，為了使混合溶液充分乳化，均質壓力可以是 40-70mPa，均質時間可以是90-180s，反應溫度可以是5-6(TC，脫泡時間5-10min，為了使溶 液充分脫泡，脫泡時間可以延長到8-15min. 考慮到C即遇熱易氧化、水溶性較高，緩釋製劑易於出現藥物突釋現象，採用了 具有生物粘附和藥物緩釋雙重作用和易於糖蛋白寡糖聯上的糖殘基形成氫鍵、產生較強 的粘液凝膠網狀結構、與腸黏膜糖蛋白具較強的粘附作用.的載體輔料，使膠囊性能更加 穩定，具有生物粘附和藥物緩釋雙重作用載體材料可以是微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素 (HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、乙基纖維素(EC)、 羥乙基纖維素(HEC)，添加量可以是1 : 3-1 : 5;所使用的調節pH的試劑可以是10X碳酸 氫銨，也可以是氫氧化鈉、氨水、氫氧化鉀，鹽酸，醋酸；所使用的分散相可以是稀鹽酸溶液， 也可以是稀醋酸溶液、去離子水；所使用的乳化劑可以是吐溫80，也可以是司盤、十二烷基 硫酸鈉、單/雙甘酯.所使用的粘合劑可以是PVPK30也可以是卡波姆、羧甲基纖維素.
噴霧條件進樣溫度可以是10-7(TC，進樣流量可以是50-500ml/min，進風溫度可 以是100-300。C，出風溫度可以是10-100。C . 噴霧乾燥方式得到的阿司卡託緩釋粉末微球，過篩之後與具有生物粘附和藥物緩 釋雙重作用載體輔料、粘合劑混合均勻，再用75 %乙醇作溼潤劑製成顆粒，經低溫真空幹 燥，裝入1號空心腸溶膠囊，包裝即得本發明產品. 本發明採用的各種環糊精可以包括a-環糊精、P-環糊精、Y-環糊精、羧甲基 P _環糊精、羥丙基13 _環糊精等.
具體實施方式
舉例
實施例1 將阿拉伯膠溶解，在攪拌條件下將阿拉伯膠溶液和Asp及C即原料藥混合後，傾入 到稀醋酸溶液溶液中，並向其中加入一定量的a環糊精和司盤溶液，調節pH，10MPa均質充分乳化，真空脫泡8min，導入噴霧乾燥制粒機，調節噴霧乾燥參數為進樣溫度1(TC、進樣 流量50ml/min、進風溫度10(TC、出風溫度l(TC ，即得到阿司卡託緩釋粉末微球，過篩之後 與HPMCP、 PVPK30混合均勻，再用75%乙醇作溼潤劑製成顆粒，經低溫真空乾燥，裝入1號 空心腸溶膠囊，包裝即得本發明產品.
實施例2 將阿拉伯膠溶解，在攪拌條件下將阿拉伯膠溶液和Asp及C即原料藥混合後，傾 入到稀鹽酸溶液中，並向其中加入一定量的P環糊精和十二烷基硫酸鈉溶液，調節PH， 30MPa均質充分乳化，真空脫泡10min，導入噴霧乾燥制粒機，調節噴霧乾燥參數為進樣溫 度5(TC、進樣流量200ml/min、進風溫度20(TC、出風溫度50°C，即得到阿司卡託緩釋粉末 微球，過篩之後與HPMC、卡波姆混合均勻，再用75%乙醇作溼潤劑製成顆粒，經低溫真空幹 燥，裝入1號空心腸溶膠囊，包裝即得本發明產品.
實施例3 將阿拉伯膠溶解，在攪拌條件下將阿拉伯膠溶液和Asp及C即原料藥混合後，傾入 到去離子水溶液中，並向其中加入一定量的Y _環糊精和單甘酯溶液，調節pH， 50MPa均質 充分乳化，真空脫泡15min，導入噴霧乾燥制粒機，調節噴霧乾燥參數為進樣溫度7(TC、進 樣流量500ml/min、進風溫度30(TC、出風溫度IO(TC ，即得到阿司卡託緩釋粉末微球，過篩 之後與HEC、羧甲基纖維素混合均勻，再用75%乙醇作溼潤劑製成顆粒，經低溫真空乾燥， 裝入1號空心腸溶膠囊，包裝即得本發明產品。
權利要求
一種阿司卡託腸溶緩釋膠囊的製備方法。
2. 根據權利要求1所述的一種阿司卡託腸溶緩釋膠囊的製備方法，其阿司卡託緩釋粉 末微球製備方法採用的是噴霧乾燥法。
3. 根據權利要求1所述的一種阿司卡託腸溶緩釋膠囊的製備方法，其腸溶緩釋膠囊制 備中加入了具有生物粘附和藥物緩釋雙重作用載體輔料。
4. 根據權利要求1所述的一種阿司卡託腸溶緩釋膠囊的製備方法，其所述的採用的各 種環糊精可以包括ci-環糊精、e-環糊精、Y-環糊精、羧甲基P-環糊精、羥丙基P-環 糊精等。
5. 根據權利要求3所述的一種阿司卡託腸溶緩釋膠囊的製備中加入了具有生物粘附 和藥物緩釋雙重作用載體材料包括微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素 (CMC)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、乙基纖維素(EC)、羥乙基纖維素(HEC)。
全文摘要
本發明提供一種製備腸溶緩釋膠囊的方法將阿拉伯膠溶解後與阿司匹林及卡託普利原料藥混合，傾入到分散相中，加入環糊精和乳化劑等溶液，高壓均質，噴霧乾燥，通過控制體系酸鹼度、進出風溫度等，即得到粉末微球，過篩後與粘合劑等混合均勻，制粒，真空乾燥，裝入空心腸溶膠囊，包裝即得本發明產品；本發明的突出特點是該技術方法具有構思新穎、設計合理、操作方便，工藝規範和製造成本低廉、患者服用後易被腸道吸收，無胃刺激、患者樂於接受，無環境汙染，易於形成工業化批量生產等優點；本發明的重要意義還在於製備的緩釋膠囊克服了突釋現象；本發明採用的材料具有良好的生物相容性、可降解性；本發明有望開發一種防治心血管疾病的理想藥物。
文檔編號A61P7/02GK101700248SQ20091013279
公開日2010年5月5日 申請日期2009年4月14日 優先權日2009年4月14日
發明者周莉, 宋益民, 楊青 申請人:青島科技大學