用4-氨基吡啶持續治療脫髓鞘病患者的製作方法
2023-05-06 04:45:31
專利名稱：用4-氨基吡啶持續治療脫髓鞘病患者的製作方法
技術領域：
本申請涉及神經病學和藥物。在具體實施方案中，本發明涉及使用持續釋放的 4-氨基吡啶來改善或穩定患有神經細胞脫髓鞘的患者，例如患有多發性硬化(MQ的患者。
背景技術：
MS被認為是一種自體免疫性疾病，其特徵在於中樞神經系統(CNQ中的脫髓鞘 (損害)區域。這種特徵性脫髓鞘以及相關的炎性反應在通過損害處的神經纖維中導致異 常脈衝傳導或傳導阻斷。損害可以出現在CNS各處，但某些位置例如視神經、腦幹、脊髓和 腦室周圍區域似乎特別易損。受損的動作電位傳導或許是最常見的那些症狀(例如麻痺、 視覺異常、肌無力、眼球震顫、感覺異常和言語障礙)的主要促成因素。除了 MS以外，其他 的狀況也被認為是脫髓鞘的誘因，例如創傷性腦損傷、脊髓損傷等。隨著對醫學狀況認識的進步，認知障礙看起來已成為MS患者的重大問題。含 對照的神經心理學研究已經顯示，相當大比例的多發性硬化患者經歷了認知障礙。在約 50%的患者中，短期記憶、持續注意力、概念抽象推理和信息處理速度被損害，但語言功能 相對保留° (Rao 等，Conference report workshop on neurobehavioral disorders in multiple sclerosis. Arch Neurol 1993 ;50 :658-662) Rao 等證明了具有認知障礙的 MS 患 者亞組與認知完全的MS患者亞組相比，更不可能被僱傭，更不可能參與社會和娛樂活動， 而且需要更多的私人輔助，儘管這兩個亞組具有的身體殘疾程度相等。(Rao等，Cognitive dysfunction in multiple sclerosis ；Impact on employment and social functioning. Neurology 1991 ；41 :692-696)。除了控制釋放或持續釋放配方之外，還使用靜脈(i. v.)施用和立即釋放(IR)的 口服膠囊配方對4-氨基吡啶進行了研究。頂膠囊的施用在血漿中引起快速且短暫持續的 4-氨基吡啶峰(
圖15)。早期的藥代動力學研究使用口服施用的立即釋放(IR)配方來進 行，其由以明膠為基礎的膠囊中的4-氨基吡啶粉或口服溶液組成。施用引起快速變化的 4-氨基吡啶血漿水平，這不能被很好地耐受。然後開發了持續釋放基質片劑(本文中稱作 氨吡啶-SR)。氨吡啶-SR 在美國可以以商標 Ampyra . ，Acorda Therapeutics，Hawthorne， NY獲得。氨吡啶-SR基質片劑顯示了改善的穩定性和適於一日給藥兩次的藥代動力學特 徵。對患有多發性硬化(MQ的人的研究包括1、2和3期臨床試驗顯示，藥物4-氨基 吡啶改善被這種疾病損害的多種神經功能，而且特別關注了該藥物改善步行和腿部力量的 功效。在本領域中，仍然對在患有脫髓鞘或創傷狀況的患者群體中改善問題的方法存在
著需求。發明概述
在本文的描述、附圖和表格中使用了許多術語。為了提供對說明書和權利要求的 清晰且一致的理解，提供了以下定義定義
縮寫或專用術語解釋ADME吸收、分布、代謝和·徘洩Ae藥物排洩量APD30, APD50, APD90動作電位時程30%、50%、90%AUC濃度-時間曲線下區域AUC(o-t)，AUC(o-oo)或 AUC(o-inf)血漿濃度/時間曲線下區域，至最末 的可計量水平，並外推到無窮大AUC(0-12), AUC(0-24)血漿濃度/時間曲線下區域，0-12 小時、0-24小時b.i.d.(bid)每日兩次14C放射性同位素碳14CHO中國倉鼠卵巢CI置信區間CL/F施用後的表觀總體清除率CIr腎清除率Cm釐米Cmax測得的最大血漿濃度CNS中樞神經系統CR控制釋放CrCl肌酐清除率CumAe累積的藥物排洩量CYP，CYP450細胞色素p450同工酶ECG心電圖EEG腦電圖F女性FOB功能觀察系列4-AP4-氨基吡啶、氨吡啶、達方吡啶 (dalfampridine)g, kg, mg, pg, ng克、千克、毫克、微克、納克GABAγ-氨基丁酸GLP良好實驗室規範h, hr小時HDPE高密度聚乙烯hERG人類ether-a-go-go相關基因
權利要求
1.長期例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18個月或超過18個月使 用4-氨基吡啶以在患有本發明所述的脫髓鞘狀況例如MS的患者中達到治療益處的方法。
2.長期例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18 年或超過 18 年使用4-氨基吡啶在患有本發明所述的脫髓鞘狀況例如MS的患者中達到治療益處的方法。
3.如權利要求1或2所述的方法，其中行走速度被改善。
4.對患有多發性硬化的患者持久治療的方法，其包括每天對該患者至少施用一次有效 量的4-氨基吡啶，持續至少12個月。
5.如權利要求4所述的方法，其進一步包括監測患者的4-氨基吡啶血液水平並調節 4-氨基吡啶的劑量，以將患者的4-氨基吡啶血液水平保持在治療範圍內。
全文摘要
本發明公開了與氨基吡啶例如4-氨基吡啶的持久使用相關的方法及組合物，以改善患有脫髓鞘狀況例如MS的患者的損害。
文檔編號A01N37/18GK102143686SQ201080002372
公開日2011年8月3日 申請日期2010年9月6日 優先權日2009年9月4日
發明者A·布萊特, 託馬斯·C·韋賽爾 申請人:阿索爾達治療公司