一種胸腺五肽與幹擾素的組合物的製作方法

2023-05-06 13:35:46

專利名稱：一種胸腺五肽與幹擾素的組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種胸腺五肽與幹擾素的組合物，該組合物可用於病毒性疾病的治療，特別是用於病毒性肝炎的治療，尤其是B型肝炎，此外也可用於腫瘤的輔助治療。
背景技術：
幹擾素(IFN)是目前治療B型肝炎的兩種主要藥物之一(另一種是拉米夫定)，療效確切，它主要是通過一系列內源性生物反應提高機體的免疫應答，促進機體對外源性病毒的清除。根據產生細胞及生理功能的不同分為IFNα、IFNβ、IFNγ、IFNω等家族和亞型。
慢性B型肝炎病毒(以下簡稱HBV)在免疫病理上分成三個連續階段，即高複製的免疫耐受期，中或低複製的免疫清除期和無複製的殘存整合期。這是慢性HBV感染後，宿主肝細胞表面所表達的抗原決定簇在不同階段的T細胞介導的免疫應答的結果。在免疫耐受期，患者的T細胞不產生免疫應答，對HBV的DNA具有高度的免疫耐受性，在此情況下，用幹擾素進行抗病毒治療的療效很差。
我國是病毒性肝炎高發區，B型肝炎患者眾多，很多患者是通過母嬰垂直傳播在嬰兒期或者兒童期獲得HBV感染，這些患者已經產生免疫耐受，而且幹擾素抗體的產生亦高於歐美人種，如何提高干擾素對他們的治療效果是重要的研究課題。
近年來隨著基礎免疫學和病毒學的發展，認為免疫耐受機制可能與樹突狀細胞(DC)和T細胞的功能有關，可通過促進與活化DC和T細胞的功能，調節和恢復機體細胞免疫功能，並發揮以非細胞溶解為主的清除HBV機制，配合使用抑制HBV複製的藥物，達到清除HBV的目的。
胸腺五肽為一種免疫調節劑，源自胸腺分泌物一胸腺生成素II。胸腺是人體重要的中樞免疫器官。胸腺髓質分泌的胸腺激素能夠誘導和馴化胸腺皮質內的原始淋巴細胞，使之成為依賴胸腺的淋巴細胞(簡稱T細胞)，並促進T細胞亞群的分化和成熟，進而調節機體免疫系統的功能，使之趨向正常。在已經從胸腺分泌的激素混合物中分離得到的多肽激素中，以胸腺生成素II對機體免疫功能的調節作用最為明顯，其免疫活性中心為一個五肽片斷，稱之為胸腺五肽，該胸腺五肽具有胸腺生成素II的全部生理功能。與其它免疫調節劑不同，胸腺五肽具有內源性的特點，因而其安全性能夠得到保證。
本發明發現將免疫調節劑，特別是胸腺五肽和幹擾素聯合使用，發現可以提高機體對幹擾素的應答水平，更為有效地清除病毒，療效顯著高於單獨使用幹擾素治療，具有協同作用。
據此，本發明提供了一種胸腺五肽與幹擾素的複方製劑，將其用於病毒性肝炎，經過實驗驗證，發現與幹擾素單獨治療相比，療效大大增強，具有極佳的臨床應用前景。此外，該複方也可用於對腫瘤患者的免疫輔助治療，增強患者的免疫力，提高療效。
現在針對免疫耐受的B肝患者沒有適當的解決方案，大多數學者建議加大幹擾素用量，例如加至500～1000萬IU/次，可以提高療效，但是加大劑量帶來的副作用以及治療費用的大幅提升使人難以接受。而胸腺五肽作為優良的免疫功能調節藥物，可以誘導和促進T細胞分化成熟，調節T淋巴細胞亞群比例，使CD4/CD8趨於正常，增強外周血單核細胞γ幹擾素的產生，增強巨噬細胞吞噬功能，提高NK細胞活性，提高白介素-2的產生水平與受體表達水平，打破機體對B肝病毒的免疫耐受狀態，激發機體對病毒的特異性反應，從而起到與幹擾素的協同作用。
幹擾素與胸腺五肽聯用，不會增加副作用，臨床耐受性好，值得推廣使用。目前沒有這樣的複方製劑的研究及使用報導。
由於胸腺五肽為短肽，沒有二級結構，其活性中心直接暴露在水溶液中因而溶液穩定性不佳，本發明發現，將其與大分子幹擾素糖蛋白製成複方製劑後，由於分子間相互作用，胸腺五肽的穩定性得到了增強。
如果幹擾素與胸腺五肽聯用採用兩種獨立的注射劑，使用時臨時配伍，除了帶來操作繁瑣不便的缺點以外，還有產生的醫源性交叉汙染的可能性，增加患者的危險。本發明提供的複方藥物組合物，在使用時只需要一次配置過程，而如果分別給予不同藥物聯合治療，至少需要2次配液、一次混合。注射劑配藥時針頭插入瓶塞可能造成橡膠顆粒脫落，輸液微粒增加，染菌機率加大。醫院中病人較多，衛生條件比較難以控制，醫源性汙染是難以避免的問題，因此減少這樣的風險是必要的。將胸腺五肽和幹擾素做成複方能夠提高給藥的安全性。

發明內容
本發明的目的是提供一種胸腺五肽與幹擾素的藥物組合物，該組合物可用於病毒性疾病，也可用於腫瘤的輔助治療。
本發明的組合物，由胸腺五肽和幹擾素共同作為藥物活性成分，兩者同時存在於本發明的組合物中，另外，本發明的組合物以藥物製劑形式存在，在製成藥物製劑時，根據製劑的需要可以加入藥物可接受的載體。
本發明的組合物，其中所述幹擾素選自幹擾素α，幹擾素β，幹擾素γ和幹擾素ω，其中幹擾素α選自幹擾素α-1a、幹擾素α-2a、幹擾素α-2b。由於上述不同類別的幹擾素都具有抗病毒活性，在使用時可以使用其中的一種，也可以將幾種以一定的比例結合。
優選的，在本發明的組合物中，幹擾素選自幹擾素α-1a、幹擾素α-2a、幹擾素α-2b和幹擾素γ。
特別優選的，在本發明的組合物中，幹擾素為幹擾素α-2b。
本發明的組合物，作為藥物製劑是以單位劑量形式存在的，如作為注射劑，以每支注射劑形式，在單位劑量的製劑中，如每支注射劑中，幹擾素的劑量範圍為5萬～1000萬IU，優選50萬～500萬IU；胸腺五肽的劑量範圍為0.1mg～10mg，優選0.5mg～5mg。
特別優選地，本發明的組合物中幹擾素的劑量為300萬IU，胸腺五肽的劑量為1mg。
本發明的組合物可以用於病毒性疾病的治療。包括B型肝炎、C型肝炎、皰疹病毒感染、病毒性腦炎以及鼻病毒和冠狀病毒引起的感冒等。還可用於肺癌、胃癌、頭頸癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴白血病等腫瘤疾病的輔助治療。
優選的，將本發明的組合物用於B型肝炎病毒感染引起的疾病治療和腫瘤輔助治療。
特別優選地，將本發明的組合物用於B型肝炎病毒感染引起的疾病。
本發明另外一個目的是提供一種製備這樣的組合物的方法。
本發明的組合物，作為藥物製劑形式可以通過常規的藥物製劑手段進行製備。例如將胸腺五肽與幹擾素混合溶解並加入適當的輔料後過濾、脫色、凍幹，製備成凍幹注射劑。
本發明的組合物特別適合製備成注射用藥物製劑形式，優選的本發明的注射用藥物製劑形式由胸腺五肽與幹擾素作為活性物質和藥物可接受的載體製成。根據載體種類和濃度，可以將活性物質懸浮或者溶解。溶液的製備通常是通過將活性物質溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒，然後密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐劑、穩定劑、PH調節劑、和緩衝劑等也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩定性，可在裝入小瓶以後將這種組合物冰凍，並在真空下將水除去。
本發明的注射劑，在製備成藥物製劑時可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體選自甘露醇、山梨醇、乳糖、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價鹼金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、胺基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、甘油、土溫80、表面活性劑、聚乙二醇、β-環糊精。
本發明的注射劑，優選的是凍幹注射劑。
對於凍幹注射劑，需要加入適量的藥物可接受的載體，優選的載體為甘露醇、山梨醇、乳糖，更優選的是甘露醇。
本發明優選的製劑形式和製備方法列在本發明實施例中。
以下通過實驗數據說明本發明的有益效果SD-CD大鼠模型中，動物的組織學和血清學改變與HBV誘發的人急性肝炎類似，所以採用該模型考察藥物對病毒性肝損傷的治療作用，共設4組，每組動物10隻，雌雄各半，以HBV轉染。在HBV轉染24小時開始給藥，按照大鼠體重和種屬關係分別計算給藥劑量。第一組給予幹擾素α-2b(規格300萬IU)；第二組給予胸腺五肽(規格1mg)；第三組給予幹擾素+胸腺五肽的組合物(實施例3中的組合物)；第四組空白對照。轉染後7天檢測。空白組血液中均檢出HBV病毒體及HbeAG，幹擾素治療組有3隻未檢出，胸腺五肽治療組有2隻未檢出，幹擾素+胸腺五肽治療組有5隻未檢出。組合物對病毒複製的抑制作用明顯強於單一物質治療組。
對於其他類型的幹擾素，在實驗中也顯示同樣的協同效果。
本發明還進行了穩定性實驗研究，結果發現，幹擾素+胸腺五肽結合的溶液製劑，比幹擾素溶液製劑和胸腺五肽溶液製劑穩定。
具體實施例方式為了更好的闡釋本發明，給出以下實施例。需要指出的是，雖然本發明給出了下述實施例，但這些實施例不應被視為是對本發明的限制。
實施例1稱取幹擾素α-2b適量，溶於注射用水，測定含量，加入注射用水製成200萬IU/ml的溶液，另外取胸腺五肽適量溶於注射用水，製成2mg/ml的溶液，將二者按照1∶1的比例混合，加入適當的輔料後定容，製成每毫升溶液含幹擾素α-2b為100萬IU，含胸腺五肽為1mg的溶液，按照每瓶1ml分裝，冷凍乾燥得到最終產品。
實施例2稱取幹擾素α-2b適量，溶於注射用水，加入適當輔料，脫色，過濾，測定含量，加入注射用水定容製成200萬IU/ml的溶液；另外取胸腺五肽適量溶於注射用水，加入適當輔料，脫色，過濾，測定含量，加入注射用水定容製成2mg/ml的溶液，將二者按照1∶1的比例混合，加入注射用水定容，製成每毫升含幹擾素α-2b為100萬IU，含胸腺五肽為1mg的溶液，按照每瓶1ml分裝，冷凍乾燥得到最終產品。
實施例3稱取幹擾素α-2b適量，溶於注射用水，加入適當輔料，脫色，過濾，測定含量，加入注射用水定容製成600萬IU/ml的溶液；另外取胸腺五肽適量溶於注射用水，加入適當輔料，脫色，過濾，測定含量，加入注射用水定容製成2mg/ml的溶液，將二者按照1∶1的比例混合，加入注射用水定容，製成每毫升含幹擾素α-2b為300萬IU，含胸腺五肽為1mg的溶液，按照每瓶1ml分裝，冷凍乾燥得到最終產品。
實施例4稱取幹擾素γ適量，溶於注射用水，加入適當輔料，脫色，過濾，測定含量，加入注射用水定容製成200萬IU/ml的溶液；另外取胸腺五肽適量溶於注射用水，加入適當輔料，脫色，過濾，測定含量，加入注射用水定容製成2mg/ml的溶液，將二者按照1∶1的比例混合，加入注射用水定容，製成每毫升含幹擾素γ為100萬IU，含胸腺五肽為1mg的溶液，按照每瓶1ml分裝，冷凍乾燥得到最終產品。
實施例5稱取幹擾素α-2b適量，溶於注射用水，加入適當輔料，脫色，過濾，測定含量，加入注射用水定容製成300萬IU/ml的溶液；稱取幹擾素-γ適量，溶於注射用水，加入適當輔料，脫色，過濾，測定含量，加入注射用水定容製成300萬IU/ml的溶液；另外取胸腺五肽適量溶於注射用水，加入適當輔料，脫色，過濾，測定含量，加入注射用水定容製成3mg/ml的溶液，將三者按照1∶1∶1的比例混合，加入注射用水定容，製成每毫升含幹擾素α-2b為100萬IU、幹擾素-γ為100萬IU、含胸腺五肽為1mg的溶液，按照每瓶1ml分裝，冷凍乾燥得到最終產品。
實施例6稱取幹擾素α-2a適量，溶於注射用水，加入適當輔料，脫色，過濾，測定含量，加入注射用水定容製成300萬IU/ml的溶液；另外取胸腺五肽適量溶於注射用水，加入適當輔料，脫色，過濾，測定含量，加入注射用水定容製成2mg/ml的溶液，將二者按照1∶1的比例混合，加入注射用水定容，製成每毫升含幹擾素α-2a為150萬IU、含胸腺五肽為1mg的溶液，按照每瓶1ml分裝，冷凍乾燥得到最終產品。
實施例7幹擾素α-2a的劑量為5萬IU；胸腺五肽的劑量為0.1mg，製備方法同實施例3。
實施例8幹擾素α-2a的劑量為1000萬IU；胸腺五肽的劑量為10mg。製備方法同實施例3。
實施例9幹擾素α-2a的劑量為50萬IU；胸腺五肽的劑量為0.5mg。製備方法同實施例3。
實施例10幹擾素α-2a的劑量為500萬IU；胸腺五肽的劑量範圍為5mg。製備方法同實施例11幹擾素α-1a的劑量為500萬IU；胸腺五肽的劑量範圍為5mg。製備方法同實施例3。
權利要求
1.一種含有胸腺五肽和幹擾素的藥物組合物。
2.權利要求1的組合物，其特徵在於，所述幹擾素選白幹擾素α-1a、幹擾素α-2a、幹擾素α-2b、幹擾素β、幹擾素γ和幹擾素ω中的一種或數種的組合。
3.權利要求1的組合物，其特徵在於，所述幹擾素選自幹擾素α-1a、幹擾素α-2a、幹擾素α-2b和幹擾素γ。
4.權利要求1的組合物，其特徵在於，所述幹擾素為幹擾素α-2b。
5.權利要求1～4的任何一項組合物，其特徵在於，其中幹擾素的劑量範圍為5萬～1000萬IU；胸腺五肽的劑量範圍為0.1mg～10mg。
6.權利要求5的組合物，其特徵在於，其中幹擾素的劑量範圍為50萬～500力IU；胸腺五肽的劑量範圍為0.5mg～5mg。
7.權利要求5的組合物，其特徵在於，其中幹擾素的劑量為300萬IU，胸腺五肽的劑量為1mg。
8.權利要求1的組合物，其特徵在於，是注射劑。
9.權利要求1的組合物的製備方法，其特徵在於，其包括將胸腺五肽與幹擾素混合，加入輔料，過濾、脫色、凍幹步驟。
10.權力要求1的組合物在製備抗病毒性和抗腫瘤疾病治療藥劑中的用途，這些疾病包括B型肝炎、C型肝炎、皰疹病毒感染、病毒性腦炎以及鼻病毒和冠狀病毒引起的感冒、肺癌、胃癌、頭頸癌、乳腺癌、卵巢癌和淋巴白血病。
全文摘要
本發明涉及一種胸腺五肽與一種幹擾素的組合物及其製備病毒性疾病的治療藥劑，特別是病毒性肝炎，尤其是B型肝炎的治療藥劑或者在腫瘤輔助治療藥劑中的用途，本發明還涉及這樣一種組合物的製備方法。
文檔編號A61P31/12GK1833721SQ20061007627
公開日2006年9月20日 申請日期2006年4月21日 優先權日2006年4月21日
發明者王淑娟, 賈志丹, 樸志松, 王振國 申請人:北京國丹藥物技術開發有限公司, 吉林省一心製藥有限公司