一種合成可旦民鹼的方法
2023-05-06 09:17:31 2
一種合成可旦民鹼的方法
【專利摘要】本發明提供一種可旦民鹼的化學合成方法，本方法以3,4-二甲氧基苯乙酸和4-羥基,3-甲氧基苯乙胺鹽酸鹽為起始原料，分別經過酸胺縮合得到中間體I、用三氯氧磷脫水成中間體II、中間體II的還原進而甲基化（一鍋反應）三步反應，總收率為34%。本發明具有操作簡單，原料易得，反應時間短等特點。
【專利說明】—種合成可旦民鹼的方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種製備可旦民鹼的方法。
【背景技術】
[0002]近年來毒品問題在世界範圍內日趨嚴重，對社會造成極大的危害。海洛因是最常見的毒品種類之一，鴉片(Papaver somniferum)是製備海洛因的起始原料,鴉片中含有多種常量和痕量生物鹼，這些生物鹼是區分不同地域的鴉片樣品的主要手段之一。
[0003]可旦民鹼(codamine)、勞丹寧(laudanine)是鴉片中的重要的痕量生物鹼,它們的分子式均為C2tlH25NO4,在缺少對照品或標準品的情況下很難確定兩個化合物在液相色譜上的保留時間。目前市場很難買到可旦民鹼的對照品或標準品，因此合成可旦民鹼對於確定其在液相上的保留時間，以及實現不同地域鴉片樣品的區分具有十分重要的意義。
[0004]目前，已知文獻(Journal of Natural Products, 70(11), 1771-1778; 2007)，報導了一種合成可旦民鹼的方法:使 用氫溴酸對DL-勞丹素(需要經過多步反應進行製備)進行去甲基化，進而得到可旦民鹼。然而，該方法的主要缺點是得到八個異構體，分離起來具有很高的難度。
【發明內容】
[0005]除非另外指出，本發明中的術語均根據其在所屬領域中常規的用法來使用，並且化學品均來自市場上常規的廠商購得或現有技術中的方法製備。
[0006]如本文所使用的，術語「室溫」是指20-30°C。
[0007]本發明的目的在於為了克服現有技術的不足，提供了一種穩定、簡單、原料易得且高效的製備可旦民鹼的方法。
[0008]一方面，本發明提供了一種製備可旦民鹼的方法，所述方法包括以下步驟:
1)將3，4-二甲氧基苯乙酸和4-羥基、3-甲氧基苯乙胺鹽酸鹽以及縮合劑加入到吡啶中，在室溫下攪拌3-6小時，得到反應產物；向所述反應產物中加入乙酸乙酯、氯化銨水溶液和NaCl水溶液以進行萃取得到有機相，將所述有機相用無水硫酸鈉乾燥後，去除乙酸乙酯即得到中間體I ;
2)將中間體I加入到甲苯中，然後加入三氯氧磷，得到反應液；將所述反應液加熱到85-110°C並攪拌2-3小時，去除甲苯和多餘的三氯氧磷，加入冰水混合物，用碳酸鈉水溶液調PH值到8-9，得到反應產物；然後用乙酸乙酯對所述反應產物進行萃取，接著用無水硫酸鈉乾燥，即得到中間體II ;
3)將中間體II加入到甲醇中，用冰浴進行冷卻，加入硼氫化鈉，然後在室溫攪拌1-2小時，得到反應液；
4)接著將質量分數為37%的甲醛水溶液加入到步驟3)得到的反應液中，攪拌0.5-2小時以後，加入硼氫化鈉，繼續攪拌1-2小時以後，冷卻到室溫，用氯化銨水溶液將pH值調節至6-8，去除甲醇，得到反應產物；用乙酸乙酯進行萃取，用無水硫酸鈉進行乾燥，得到可旦民喊。
[0009]優選地，在步驟I)中，所述3，4- 二甲氧基苯乙酸與所述4-羥基，3-甲氧基苯乙胺鹽酸鹽的摩爾比是1:(1-1.2)。
[0010]優選地，在步驟I)中，所述3，4-二甲氧基苯乙酸與所述縮合劑的摩爾比是1:(1.2-1.5)。
[0011]優選地，在步驟I)中，所述縮合劑選自HBTU、HATU和EDCI —種或幾種，更優選為HBTU。
[0012]優選地，在步驟2)中，所述中間體I與所述三氯氧磷的摩爾比是1:(5-10)。
[0013]優選地，在步驟3)中，所述中間體II與所述硼氫化鈉的摩爾比是1:(1-1.2)。
[0014]優選地，在步驟4)中，所述中間體II與所述甲醛水溶液的摩爾比是1:(3_5)。
[0015]優選地，在步驟4)中，所述中間體II與所述硼氫化鈉的摩爾比是1:(2_3)。
[0016]另一方面，本發明提供了一種根據所述的方法製備的可旦民鹼。
[0017]在一個實施方案中，根據本發明的方法採用以下方案:
以3，4- 二甲氧基苯乙酸和4-羥基，3-甲氧基苯乙胺鹽酸鹽為起始原料，分別經過酸胺縮合得到中間體I，用三氯氧磷脫水成中間體I1、將中間體II還原進而甲基化(一鍋反應)三步反應得到可旦民鹼，總收率為34%。
[0018]反應流程如下:
【權利要求】
1.一種製備可旦民鹼的方法，其特徵在於，所述方法包括以下步驟: 1)將3，4-二甲氧基苯乙酸和4-羥基、3-甲氧基苯乙胺鹽酸鹽以及縮合劑加入到吡啶中，在室溫下攪拌3-6小時，得到反應產物；向所述反應產物中加入乙酸乙酯、氯化銨水溶液和NaCl水溶液以進行萃取得到有機相，將所述有機相用無水硫酸鈉乾燥後，去除乙酸乙酯即得到中間體I ; 2)將中間體I加入到甲苯中，然後加入三氯氧磷，得到反應液，將所述反應液加熱到85-110°C並攪拌2-3小時，去除甲苯和多餘的三氯氧磷，加入冰水混合物，用碳酸鈉水溶液調PH值到8-9，得到反應產物；然後用乙酸乙酯對所述反應產物進行萃取，接著用無水硫酸鈉乾燥，即得到中間體II ; 3)將中間體II加入到甲醇中，用冰浴進行冷卻，加入硼氫化鈉，然後在室溫攪拌1-2小時，得到反應液； 4)接著將質量分數為37%的甲醛水溶液加入到步驟3)得到的反應液中，攪拌0.5-2小時以後，加入硼氫化鈉，繼續攪拌1-2小時以後，冷卻到室溫，用氯化銨水溶液將pH值調節至6-8，去除甲醇，得到反應產物；用乙酸乙酯進行萃取，用無水硫酸鈉進行乾燥，得到可旦民喊。
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，在步驟I)中，所述3，4-二甲氧基苯乙酸與所述4-羥基，3-甲氧基苯乙胺鹽酸鹽的摩爾比是1:(1-1.2)。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於，在步驟I)中，所述3，4-二甲氧基苯乙酸與所述縮合劑的摩爾比是1:(1.2-1.5)。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的方法，其特徵在於，在步驟I)中，所述縮合劑選自HBTU、HATU和EDCI —種或幾種，優選為HBTU。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其特徵在於，在步驟2)中，所述中間體I與所述三氯氧磷的摩爾比是1: (5-10)。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其特徵在於，在步驟3)中，所述中間體II與所述硼氫化鈉的摩爾比是1:(1-1.2)。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的方法，其特徵在於，在步驟4)中，所述中間體II與所述甲醛水溶液的摩爾比是1:(3-5)。
8.根據權利要求1至7中任一項所述的方法，其特徵在於，在步驟4)中，所述中間體II與所述硼氫化鈉的 摩爾比是1:(2-3)。
9.根據權利要求1至8中任一項所述的方法製備的可旦民鹼。
【文檔編號】C07D217/20GK103965109SQ201310046417
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2013年2月6日 優先權日:2013年2月6日
【發明者】劉翠梅, 白燕平 申請人:公安部禁毒情報技術中心