千金藤啶鹼或其衍生物光學異構體的合成方法及其中間體的製作方法

2023-05-06 17:19:41 2

專利名稱：千金藤啶鹼或其衍生物光學異構體的合成方法及其中間體的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物化學和不對稱合成化學領域，更具體而言，涉及具有抗精神分裂 症活性的天然產物千金藤啶鹼或其衍生物光學異構體的化學合成方法，尤其是左旋千金藤 啶鹼(I-St印holidine，1-SPD)或其衍生物光學異構體的化學合成方法。
背景技術：
精神分裂症是一種嚴重的精神疾病，其臨床治療尚未得到滿意解決。近些年來，神 經科學家們已經證明了精神分裂症患者大腦皮層前額葉的多巴胺D1受體功能低下與陰性症 狀相關，皮層下結構的D2受體功能亢進與陽性症狀相關(Okubo，Y.，Nature, 1997,385 634 ； Abi-Dargham, A.，Eur. Psychiatry, 2005，20 15)。因此，人們提出精神分裂症的新病因學是由於 Dl受體功能下調，同時D2受體機能允進所導致。基於這一假說，同時具有D1激動和D2拮抗雙重 作用的化合物應當有可能成為一類最能和精神分裂症病因學相匹配的嶄新的抗精神病藥物。金國章等首次報導四氫原小檗鹼類化合物(THPB)——左旋千金藤啶鹼 (Ι-stepholidine即1-SPD，其結構式如下)是第一個具有D1激動和D2拮抗雙重作用的先導藥物 (Jin GZ, Trends in Pharmacological Science，2002，23 :4)。臨床效用初步表明，1-SPD 對陽性
和陰性症狀均有療效，對陰性症狀療效更好，有可能成為符合精神分裂症新假說的新型藥物。 I-SPD最早是從防己科千金藤屬植物「地不容」的塊根中分離獲得(Chin. J. Physiol. 1928 :203)，其在大部分千金藤屬植物乾燥的根、莖、葉中的含量均低於1%0，含 量最高的也只有 左右(Acta Pharmaceutica Sinica，1998，33 (7) :528 533)。由於 I-SPD具有獨特的抗精神分裂症活性，所以需要大量製備光學純的化合物以進行進一步的 深入研究，但是由於植物資源的有限性，這顯然需要有效的化學合成手段來進行。I-SPD的消旋體形式最早由臺灣化學家合成(Hsuch-Ching Chiang, J. Org. Chem.， 1977，42，19，3190)，而光學純的I-SPD的製備方法至今沒有相關報導。中國發明專利申請公開號CN1115318A和CN1603324A公開了 1-SPD類似物左旋和 右旋氯代斯庫利啉及其鹽的合成方法及其用途，但在涉及光學異構體的製備時，上述專利 文獻使用的都是非對映異構體拆分的方法。拆分方法理論上最高只能獲得50%的產品，另 外一半以上的產品無法利用，造成了巨大浪費和環境汙染。

發明內容
發明目的本發明人致力於研究一種可以合成化學純的千金藤啶鹼或其衍生物的光學異構體的手性合成方法，該方法通過手性金屬催化劑參與的不對稱催化氫化反應建立手性碳構 型，並且在製備過程中，本發明人設計合成了如下通式I所示的3，4_ 二氫異喹啉類化合物， 由其可以合成化學純的千金藤啶鹼或其衍生物的光學異構體。因此，本發明的一個目的是提供通式I所示的3，4-二氫異喹啉類化合物，以及該 化合物的製備方法。本發明的另一個目的是提供由通式I所示的3，4-二氫異喹啉類化合物製備千金 藤啶鹼或其衍生物光學異構體的方法。本發明的又一個目的是提供由通式I所示的3，4-二氫異喹啉類化合物製備的通 式II所示的S或R構型的四氫異喹啉類化合物。本發明的再一個目的是提供通式I所示的3，4_ 二氫異喹啉類化合物的中間體。技術方案本發明的一個技術方案，提供了如下通式I所示的3，4_ 二氫異喹啉類化合物
I其中，R1和R2各獨立地為甲基、苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、異丙基、 烯丙基、叔丁基、甲氧基甲基、苄氧基甲基或環丙基甲基，優選為甲基、苄基或異丙基；且R3 為甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、丙醯基、甲磺醯基、三氟甲磺醯基或對甲苯磺醯基，優選為 乙醯基或三氟乙醯基。本發明的另一個技術方案，提供了由通式I所示的3，4_ 二氫異喹啉類化合物製備 千金藤啶鹼或其衍生物光學異構體的方法，該方法包括以下步驟步驟1 通式I所示的3，4-二氫異喹啉類化合物在選自式Al A4所示的手性金 屬催化劑的存在下氫化還原為通式II所示的手性碳為S構型的四氫異喹啉類化合物，或者 通式I所示的3，4- 二氫異喹啉類化合物在選自式Bl B4所示的手性金屬催化劑的存在 下氫化還原為通式II所示的手性碳為R構型的四氫異喹啉類化合物，該步反應式如下 其中，禮、R2和R3的定義如上所述， 步驟2 使步驟1得到的通式II所示的S或R構型的四氫異喹啉類化合物脫除R3 保護基得到通式III所示的相應構型的化合物，該步反應式如下 步驟3 步驟2得到的通式III所示的S或R構型的化合物在Mitsunobu反應條 件下發生分子內的Sn2轉化而得到通式IV所示的相應構型的四氫原小檗鹼類化合物，或者 步驟2得到的通式III所示的S或R構型的化合物中的醇羥基經滷代反應轉化為苄基滷， 再在鹼性條件下通過分子內的胺化而得到通式IV所示的相應構型的四氫原小檗鹼類化合 物，該步反應式如下 步驟4 使步驟3得到的通式IV所示的S或R構型的四氫原小檗鹼類化合物脫除
R1和R2而得到相應構型的千金藤啶鹼或其衍生物的光學異構體， 下面更具體地描述本發明的手性合成方法在所述步驟1中，在氫化還原反應中，所述手性金屬催化劑優選為式Al或Bl所示 的手性金屬催化劑，催化劑的摩爾用量為反應底物通式I所示的3，4-二氫異喹啉類化合物 的0. 1 100%，優選為0. 1 2%;反應所用的氫供體選擇甲酸-三乙胺混合物，二者的體 積比為甲酸/三乙胺=1/10 10/1，優選二者比例為甲酸/三乙胺=5/2 ；反應溶劑可選 自乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氫呋喃、二氧六環、乙醚、苯、甲苯、N，N-二甲基甲醯胺和二 甲基亞碸等之中，優選乙腈、二氯甲烷或N，N-二甲基甲醯胺；反應溫度為-20°C至溶劑回流 溫度，優選0°C至室溫；反應時間為0. 5 24小時。在所述步驟2中，使步驟1得到的通式II所示的S或R構型的四氫異喹啉類化合 物脫除R3保護基得到通式III所示的相應構型的化合物。根據具體的R3保護基，在相應的 常用脫保護條件下脫去保護基，得到通式III所示的游離醇羥基的化合物。例如，當使用乙醯基為保護基(R3 = Ac)時，可使用酸或鹼催化脫除乙醯基，可選 用的酸有鹽酸、硫酸或三氟乙酸等，可選用的鹼有NaOH、KOH、Na2CO3^ K2CO3、醇鈉或醇鉀等； 溶劑使用低級醇類(甲醇、乙醇或異丙醇等)或醇水混合溶劑；反應溫度為室溫至溶劑回流 溫度，優選溶劑回流溫度；反應時間為0. 5 24小時。在所述步驟3中，通式III所示的S或R構型的化合物可用兩種方法轉化成通式 IV所示的相應構型的四氫原小檗鹼類化合物A. Mitsunobu 反應轉化通式III所示的S或R構型的化合物在Mitsunobu反應條件下發生分子內的SN2 轉化而得到通式IV所示的相應構型的四氫原小檗鹼類化合物。反應溶劑可選擇乙醚、四氫 呋喃或二氧六環等，優選四氫呋喃；反應試劑可選擇偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)-三苯基膦、 偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)-三苯基膦等；反應溫度為-40°C至溶劑回流溫度；反應時間為 15分鐘 8小時。B.通式III所示的S或R構型的化合物中的醇羥基經滷代反應轉化為苄基滷，再在鹼性條件下通過分子內的胺化而得到通式IV所示的相應構型的四氫原小檗鹼類化合 物。滷代反應在惰性溶劑中進行，惰性溶劑可選用二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙醚、四 氫呋喃或二氧六環等，優選二氯甲烷或氯仿；氯代試劑可選擇氯化亞碸、五氯化磷、三甲基 氯矽烷、N-氯代丁二醯亞胺、四氯化碳_三苯基膦等，優選氯化亞碸或五氯化磷；溴代試 劑可選用液溴、溴化氫、三溴化磷、N-溴代丁二醯亞胺、四溴化碳-三苯基膦等；反應溫度 為-40°C至室溫；反應時間為15分鐘 8小時。滷代反應完成後，不經後處理直接加入鹼水溶液即可完成分子內的胺化反應。可 選擇的鹼水溶液為碳酸氫鈉水溶液、碳酸鈉水溶液、氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液等， 濃度為Iwt%至飽和；反應溫度為-40°C至室溫。反應時間為5分鐘 8小時。在該步驟中，當R1 = R2 = CH3時，即獲得了左旋或右旋四氫巴馬亭。 在所述步驟4中，當R1和R2均不為甲基時，脫除R1和R2得到左旋千金藤啶鹼或右 旋千金藤啶鹼。根據R1和R2的不同，可選用不同的方法。例如，當R1 = R2=苄基時，可以 採用以下幾種方法A.鈀碳催化氫化法，反應溶劑使用低級醇類(甲醇、乙醇或異丙醇)、醇水混合溶 劑或四氫呋喃等；催化劑使用1 25wt% Pd/C ；氫氣壓力為1 IOatm ；反應溫度為0 60°C，優選室溫；反應時間為0. 5 24小時。B.質子酸脫除法，反應以氫滷酸溶液為溶劑，或加入甲醇、乙醇的混合溶劑；氫滷 酸濃度為10wt%至飽和溶液，優選37wt%濃鹽酸；反應溫度為室溫至溶劑回流溫度，優選 溶劑回流溫度；反應時間為0. 5 24小時。C.路易斯酸脫除法，反應溶劑可選用二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙醚、四氫呋喃或 二氧六環等，優選二氯甲烷、四氫呋喃；反應試劑可選擇三氯化硼、三溴化硼或其二氯甲烷 溶液、氯仿溶液；反應溫度為-80°C至室溫；反應時間為0. 5 8小時。例如，當R1 = R2 =異丙基時，可以採用路易斯酸脫除法。路易斯酸可選擇三氯化 鋁、三氯化硼、三溴化硼或其二氯甲烷溶液、氯仿溶液；反應溶劑可選用二氯甲烷、氯仿、苯、 甲苯、乙醚、四氫呋喃或二氧六環等，優選二氯甲烷或四氫呋喃；反應溫度為-80°C至室溫； 反應時間為0.5 8小時。本發明的又一個技術方案，提供了通式II所示的S或R構型的四氫異喹啉類化合 物，其是由通式I所示的3，4- 二氫異喹啉類化合物在選自式Al A4或Bl B4所示的手 性金屬催化劑的存在下通過氫化還原反應而製得的，其中反應式如下 其中，RpR2和R3的定義如上所述，且式Al A4和Bl B4所示的手性金屬催化 劑的定義如上所述。
本發明的再一個技術方案，提供了通式I所示的3，4_ 二氫異喹啉類化合物的中間 體，其如下通式VIII所示 其中，R1^R2和R3的定義如上所述。本發明的另一個技術方案，提供了通式VIII所示的中間體的用途，其中，該中間 體經Bischler-Napieralski反應關環為通式I所示的3，4_ 二氫異喹啉類化合物。在Bischler-Napieralski反應中，反應溶劑可選擇乙腈、苯、甲苯、二氯甲烷、氯 仿、丙酮、乙醚、四氫呋喃或二氧六環等，優選乙腈、苯或甲苯；反應縮合劑可選擇氯化亞碸、 氧氯化磷或五氯化磷等；反應溫度為室溫至溶劑回流溫度；反應時間為0. 5 24小時。本發明的又一個技術方案，提供了通式I所示的3，4-二氫異喹啉類化合物的製備 方法，該方法的反應式如下 其中，R1^R2和R3的定義如上所述，1.通式V所示的取代苯乙胺化合物可按如下方法製備 步驟1 通式IX所示的取代苯甲醛類化合物經還原試劑還原製得通式X所示的化 合物，反應溶劑使用甲醇、乙醇或四氫呋喃等，還原試劑採用NaBH4、NaBH3 (CN)或ZnBH3等；步驟2 通式X所示的化合物氯代為通式XI所示的苄氯類化合物，反應溶劑使用 二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、二氧六環、苯或甲苯等，氯代試劑採用二氯亞碸、五氯化 磷、三甲基氯矽烷、N-氯代丁二醯亞胺、四氯化碳或三苯基膦等；步驟3 將通式XI所示的苄氯類化合物溶解於N，N_ 二甲基甲醯胺中，在氰化鈉或 氰化鉀的作用下，通式XI所示的苄氯類化合物轉變為通式XII所示的取代苯乙腈類化合 物；步驟4 通式XII所示的取代苯乙腈類化合物經還原劑還原製得通式V所示的化 合物，反應溶劑選用四氫呋喃、乙醚、苯或甲苯等，還原劑選用氫氣-鈀碳、硼烷絡合物或氫 化鋰鋁等。2.通式VI所示的內酯化合物可按如下方法製備 步驟1 通式XIII所示的取代苯甲醛類化合物經還原胺化反應製得通式XIV所示 的化合物；
步驟2 通式XIV所示的化合物在金屬鋰鹽(正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰等) 的作用下拔氫為負離子，該負離子與多聚甲醛加成而製得羥甲基化的通式XV所示的化合 物，反應溶劑可選用乙醚、四氫呋喃或二氧六環等，反應溫度為-78°C至室溫，反應時間為 0. 5 24小時；步驟3 通式XV所示的化合物中的醇羥基以叔丁基二甲基矽基保護製得通式XVI 所示的化合物，反應試劑為叔丁基二甲基氯矽烷，溶劑採用二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋 喃、二氧六環、苯或甲苯等，反應所用的鹼為咪唑、三乙胺、吡啶或N，N-二甲胺基吡啶等，反 應時間為0. 5 24小時；步驟4 通式XVI所示的化合物轉化為通式XVII所示的化合物，反應所用試劑為 氯甲酸酯，例如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸苯酯等，反應採用鹼催化，可選用的鹼有 碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉等，反應溶劑採用二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、二 氧六環、苯或甲苯等，反應溫度為_78°C至室溫，反應時間為0. 5 24小時；步驟5 通式XVII所示的化合物溶解於N，N_ 二甲基甲醯胺中，在氰化鈉或氰化鉀 的作用下，通式XVII所示的化合物轉變為通式XVIII所示的取代苯乙腈類化合物，反應溫 度為-20°c至100°c，反應時間為0. 5 24小時；步驟6 通式XVIII所示的取代苯乙腈類化合物水解、酯化為通式VI所示的化合 物，反應溶劑採用醇水混合溶劑，可選用的醇為甲醇、乙醇、異丙醇等，反應被鹼催化，優選 無機鹼類，如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀或碳酸鈉等，反應溫度為室溫至溶劑回 流溫度，反應時間為0. 5 24小時。3.通式V所示的取代苯乙胺化合物與通式VI所示的內酯化合物進行胺解反應得 到通式VII所示的醯胺化合物在該步反應中，反應溶劑可選擇低級醇類(例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁 醇、異丁醇或叔丁醇等)、醇水混合溶劑、二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氫呋喃、二氧六環、乙醚、 苯、甲苯、N，N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸等，優選甲醇或乙醇等。反應可被酸或鹼所催化， 可選用的酸為甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸或對甲苯磺酸等有機酸，或鹽酸、硫酸或磷酸等 無機酸；可選用的鹼為Na0H、K0H、Na2C03、K2C03、醇鈉或醇鉀等無機鹼，或三乙胺、二異丙胺、 二異丙基乙胺或吡啶等有機鹼，優選使用NaOH或KOH催化。反應溫度為室溫至溶劑回流溫 度，優選溶劑回流溫度。反應時間為1 24小時。4.通式VII所示的醯胺化合物與醯化試劑進行醯化反應得到通式VIII所示的中 間體反應溶劑可選擇二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、二氧六環、苯或甲苯等。醯化試 劑為酸酐(如乙酸酐、三氟乙酸酐)、醯氯(如乙醯氯、三氟乙醯氯)或磺醯氯(如甲磺醯 氯，三氟甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯)。反應溫度為-40 80°C，優選室溫。反應時間為1 24小時。5.通式VIII所示的中間體經Bischler-Napieralski反應關環為通式I所示的 3，4-二氫異喹啉類化合物反應溶劑可選擇乙腈、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醚、四氫呋喃或二氧六環 等，優選乙腈、苯或甲苯。反應縮合劑可選擇氯化亞碸、氧氯化磷或五氯化磷等。反應溫度 為室溫至溶劑回流溫度。反應時間為0. 5 24小時。
有益效果通過手性金屬催化劑參與的不對稱催化氫化反應建立手性碳構型，本發明提供的 方法可以合成化學純的千金藤啶鹼或其衍生物的光學異構體的手性合成方法。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步闡述，但這些實施例絕不是對本發明的任何限 制。以I-SPD舉例說明本發明，採用兩種方法製備，分別闡述如下在所有實施例中，熔點均使用MEL-TEMP熔點儀測定，溫度計未經校正；1H-NMR使 用Varian Mercury Plus 300MHz核磁共振儀測定，化學位移以δ (ppm)表示；分離用矽膠 均為200 300目。路線1 以酚羥基苄基保護的苯乙胺和內酯中間體為原料製備I-SPD a. EtOH,回流，18h ；b. CH2Cl2, Et3N, Ac2O,室溫(r. t.)，過夜；
c. CH3CN, POCl3,回流，2h ；d.DMF，RuCl [ (R, R) -TsDPEN (p-cymene)](式 Al 所示的催化劑)，HCOOH/ Et3N (5/2)，r. t.，2h ；e. EtOH, IOwt % NaOH aq,回流，Ih ；f. THF, Ph3P, DI AD, r. t.，Ih ；g. CH2Cl2，SOCl2，0 25 °C，Ih ；h. NaHCO3Bq ；i. MeOH, 10% Pd-C, H2, 2h ；或 conc.HCl，EtOH，回流 2h ；或 BCl3, CH2Cl2, _78°C 25°C，過夜。實施例1 化合物3的製備3-甲氧基-4-苄氧基苯乙胺1[中國發明專利申請公開號CN1900075A] (4. 70g， 18. 3mmol)、化合物2[中國發明專利申請公開號CN1900075A] (4. 65g，16. 4mmol)共溶於無 水乙醇(IOOmL)中，攪拌回流反應18小時。冷卻，減壓蒸除乙醇，殘餘物以二氯甲烷(200mL) 溶解，然後用IN鹽酸洗(50mLX 2)，飽和食鹽水洗(50mLX 2)，採用無水Na2SO4進行乾燥，濃 縮，所得殘餘物以乙醇重結晶，得淡黃色固體化合物3(8. 28g)，收率93. 5%。m. p. 96-98 °C ；1HNMr(CDCI3) δ 7. 45-7. 27 (m, 10H) , 6. 83 (m, 2H) , 6. 75 (d, J = 8. 1Hz，1H)，
6.66 (d, J=L 9Hz, 1H)，6. 47 (dd, J=L 9,8. IHz, 1Η)，6. 13 (br, 1Η)，5. 12(s，2H)，5. 10 (s， 2Η)，4. 68 (s，2Η)，3. 93 (s, 3H)，3. 82 (s, 3H)，3. 50 (s, 2H)，3. 43 (dd, J = 6. 8,12. 7Hz,2H)， 2. 67(t，2H，J = 6. 8Hz)；13CNMr(CDCI3) δ 171. 63，151. 06，149. 68，148. 53，146. 71，137. 20，136. 86， 133. 95，131. 81，128. 58 (X 2)，128. 50(Χ2)，127. 94，127. 79，127. 59，127. 22 (Χ2)， 127. 17(Χ2)，125. 69，120. 67,114. 06，113. 95，112. 31,71. 02,70. 64,61. 68,56. 59,55. 95， 40. 84,40. 66,34. 87 ；HREI-MS 541. 2465 (C33H35NO6)。實施例2 化合物4的製備化合物3(3.0g，5.54mmol)溶解於二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(3. 8mL， 27. 7mmol)，攪拌下加入乙酸酐(1. 6mL，16. 6mmol)，室溫攪拌過夜。反應完畢後加入二氯甲 烷(IOOmL)稀釋反應液，然後水洗(50mLX3)，飽和食鹽水洗(50mLX 2)，採用無水Na2SO4幹 燥，濃縮，所得殘餘物(溶劑體積比乙酸乙酯/石油醚=1/4)重結晶，得白色固體化合物 4(3. Ig)，收率 95. 9%。 1HNMR (CDCl3) δ 7. 46-7. 28 (m, 10H) ,6. 90 (d, J = 8. 3Hz，1H) ,6. 84 (d, J = g. 3Hz， 1H) ,6. 73 (d, J = 8. 2Hz, 1H), 6. 64 (d, J = 1. 9Hz, 1H) ,6. 46 (dd, J = 8. 2，1. 9Hz，1H)， 5. 15 (s，2H)，5. 12 (s, 2H)，5. 10 (s, 2H)，3. 88 (s, 3H)，3. 83 (s, 3H)，3. 53 (s, 2H)，3. 42 (q, J =
7.0Hz, 2H)，3. 42 (t, J = 7. OHz, 2H)，2. 00 (s, 3H)； 13CNMr(CDCI3) δ 170. 77，170. 66，151. 08，149. 98，149. 08，146. 65，137. 12， 136. 56，131. 57，128. 99，128. 60(Χ2)，128. 48(Χ2)，128. 18，128. 02，127. 85，127. 75， 127. 17(Χ3)，126. 17，120. 46，114. 65，113. 92，112. 06,70. 94,70. 55,61. 39,58. 39,55. 87， 40. 67,40. 40,35. 04，20. 89 ；
HREI-MS 583. 2542 (C35H37NO7)。實施例3 化合物5的製備化合物4(10.0g，17mmol)溶解於無水乙腈(200mL)中，加入POCl3 (IOmL)，氮氣保 護下回流攪拌2小時。減壓濃縮，殘餘物以二氯甲烷(300mL)溶解，然後飽和NaHCO3水溶 液洗(IOOmLX 2)，飽和食鹽水洗(IOOmLX 2)，採用無水Na2SO4乾燥，濃縮至幹，得粗品淡黃 色固體化合物5(9. 5g)，室溫放置不穩定，不進行純化，直接投下步。1HNMr(CDCI3) δ 7. 44-7. 28 (m, 10H), 6. 96 (s, 1H), 6. 83&6. 72 (ABQ, J = 8. 6Hz, 2H)，6· 70 (s，1Η)，5· 24(s，2H)，5· 08(s，2H)，5· 00(s，2H)，3· 98(s，2H)，3· 92(s，3H)，3· 90 (s, 3H)，3. 69 (t, J = 7. 5Hz,2H)，2. 66 (t, J = 7. 5Hz,2H)，2. 03 (s, 3H)。實施例4 化合物6的製備化合物5粗品(9. 5g)溶解於無水N，N-二甲基甲醯胺(IOOmL)中，超聲脫氣、氬氣 置換5分鐘。氬氣流下加入式Al所示的催化劑(CAS 192139-92-7) (lOOmg，Imol % )，甲 酸-三乙胺(V/V = 5 2，10. OmL)，室溫反應2小時。然後，加入飽和NaHCOyjC溶液(200mL) 淬滅，用乙酸乙酯萃取(IOOmLX 3)，萃取液合併，並飽和食鹽水洗(IOOmLX 2)，無水Na2SO4 乾燥，濃縮後進行柱層析(洗脫劑體積比二氯甲烷/甲醇/三乙胺=100/1/1)，得無色油 狀物化合物6 (8. 2g)，兩步收率84. 3% 01HNMr(CDCI3) δ 7. 48-7. 28 (m, 10H), 6. 96&6. 91 (ABQ, J = 8. 5Hz,2H) ,6. 64 (s, 1H)，6. 61 (s，1H)，5. 35&5. 20 (ABQ, J=Il. 4Hz,2H)，5. 12 (s, 2H)，5. 08 (s, 2H)，3. 99-3. 93 (m, 1H)，3. 92 (s，3H)，3. 86 (s,3H)，3. 24-3. 16 (m, 1H)，3. 12-3. 03 (m, 1H)，2. 96-2. 87 (m, 1H)， 2. 82-2. 70(m，3H)，2. 03(s，3H)；13CNMr(CDCI3) δ 170. 87，150. 47，149. 27，148. 15，145. 88，137. 07，136. 74， 131. 77, 128. 85, 128. 53 (X 2) , 128. 44, 128. 40, 127. 91, 127. 67, 127. 27 (X 2), 127. 14(Χ2)，126. 85，126. 23，114. 57,112. 25，111. 93,70. 75,70. 56,61. 38,58. 25,56. 16， 55. 85，39. 54，38. 65，29. 63，28. 64，21. 10 ；HREI-MS 567. 2616 (C35H37NO6)。實施例5 化合物7的製備化合物6(2. Og, 3. 5mmol)加至乙醇(50mL)與IOwt %氫氧化鈉水溶液(50mL)的 混合液中，回流1小時。減壓蒸除乙醇，殘餘鹼液以二氯甲烷萃取(50mLX2)，合併萃取液， 然後用飽和食鹽水洗(30mLX2)，無水Na2SO4乾燥，濃縮至幹得無色油狀物化合物7(1. 76g) (手性 HPLCL:95. 6% ee)，收率 95.0%。1HNMr(CDCI3) δ 7. 48-7. 27 (m, 10H), 6. 89&6. 83 (ABQ, J = 8. 4Hz,2H) ,6. 78 (s, 1H)，6· 60 (s，1Η)，5· 17(s，2H)，5· 13(s，2H)，4· 83&4. 45(ABQ, J= 11. 6Hz，2H)，4· 02-3. 95 (m, 1H)，3. 94 (s，3H)，3. 88 (s,3H)，3. 06-2. 96 (m, 2H)，2. 92-2. 81 (m, 2H)，2. 80-2. 69 (m, 1H)， 2. 62-2. 54 (m, 1H)；13CNMr(CDCI3) δ 150. 38，148. 33，148. 13，146. 32，137. 20，137. 16，135. 46， 131. 83，129. 69，128. 53 (Χ4)，127. 97，127. 87，127. 84，127. 33 (Χ2)，127. 18(Χ2)， 125. 18,114. 10，112. 89, 111. 98,71. 51,70. 75,61. 81,56. 30,55. 94，55. 12，40. 55,39. 99， 29. 06 ；HREI-MS 525. 2500 (C33H35NO5)。
實施例6 化合物8的製備方法1化合物7(10. 0g, 19mmol)溶解於無水THF(300mL)中，氮氣保護，避光條件下加入 三苯基膦(5. 5g，21mmol)，偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD) (3. 8g，21mmol)，室溫反應1小時。然 後，加水(IOOmL)淬滅反應，減壓蒸除THF，殘餘物加入二氯甲烷(300mL)，並用飽和NaHCO3 水溶液(IOOmL)，分出二氯甲烷相，飽和食鹽水洗(IOOmLX 2)，無水Na2SO4乾燥，濃縮後進 行柱層析(洗脫劑體積比乙酸乙酯/石油醚=1/4)，得淡黃色固體化合物8 (8. 8g)，收率 91. 1%。方法2化合物7(10.0g，19mmOl)溶解於無水二氯甲烷(300mL)中，冰水冷卻，攪拌下滴 加氯化亞碸(20mL)，加畢室溫反應1小時。原料轉化完全後，小心加入飽和NaHCO3水溶液 (200mL)，室溫攪拌15分鐘。分出二氯甲烷相，然後用飽和NaHCO3水溶液洗(IOOmLX 2)，飽 和食鹽水洗(IOOmLX2)，無水Na2SO4乾燥，濃縮後進行重結晶(溶劑體積比二氯甲烷/石 油醚=1/4)，得淡黃色固體化合物8 (9. 2g)(手性HPLCL 99.8% ee)，收率95. 3%。m. p. 104-106°C ；1HNMr(CDCI3) δ 7. 48-7. 27 (m, 10H), 6. 83&6. 79 (ABQ, J = 8. 5Hz,2H) ,6. 74 (s, 1H)，6. 65(s，lH)，5. 14(s，2H)，5. ll(s，2H)，4. 24 (d, J = 15. 8Hz，lH)，3. 90(s，3H)，3. 88 (s, 3H)，3. 56-3. 46 (m, 2H)，3. 23-3. 05 (m, 3H)，2. 77-2. 60 (m, 3H)；HREI-MS 507. 2409 (C33H33NO4)。實施例7 左旋千金藤啶鹼的製備方法1化合物8(0. 6g，1. 2mmol)溶解於甲醇(30mL)中，加入10% Pd_C(60mg)，室溫常壓 通氫氣2小時。然後，過濾，濾液濃縮，所得濃縮物用甲醇重結晶，得目標產物0.36g(手性 HPLCL 70. 4% ee),收率 94.7%。方法2化合物8(0.6g，1.2mmol)加至37wt%濃鹽酸(30mL)與乙醇(IOmL)中，回流 反應2小時。停止反應，冰水冷卻，加入濃氨水(50mL)鹼化，過濾，濾液以二氯甲烷萃取 (50mLX3)，合併萃取液，用飽和食鹽水(50mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後進行矽膠柱層 析(二氯甲烷/甲醇(V/V) = 20/1)得目標產物0.328(手性朋1^仏99.6%擾)，收率 84. 2%。方法3化合物8(0.68g，1.34mmOl)溶解於無水二氯甲烷(30mL)中，氮氣保護下降溫 至-78°C，加入三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M，5. 4mL)，攪拌1小時後緩慢升溫至室溫，反應 過夜。然後，加水(5mL)淬滅，過濾，濾渣以甲醇重結晶，得目標產物0.37g(手性HPLCL 99. 3% ee)，收率 84.4%。m. p. 128-129°C ；1HNMR(CD3OD) δ 6. 78-6. 66(m,3H) ,6. 63 (s, 1H) ,4. 15 (d, J = 15·7Ηζ，1Η)， 3. 79 (s，3Η)，3. 77 (s, 3H)，3. 50-3. 38 (m, 2H)，3. 32-2. 98 (m, 3H)，2. 74-2. 52 (m, 3H)；13CNMR(CD3OD) δ 149. 26，148. 31, 146. 49，145. 46，131. 21，129. 23，127. 68，，112. 98，61. 13，60. 91，56. 81，55. 32，53. 33，36. 95， 29. 74 ；EI-MS (m/z, % ) 327(84. 4), 178(100)；IR(KBr) (cm-1) 3552. 3,3386. 4,3224. 4,2931. 3,2800. 2，1618. 0，1515. 8，1500. 4， 1452. 2，1357. 7，1297. 9，1272. 8，1209. 2，1060. 7,997. 0,864. 0,800. 3 ；元素分析C19H21NO4；計算值:C,66.07 ；H, 6. 71 ；N, 4. 06 ；實測值C，65. 85 ；H, 6. 64 ；N, 3. 97。路線2 製備酚羥基異丙基保護的苯乙胺中間體(14) 反應條件a. NaBH4, MeOH, 0°C，2h ；b. SOCl2, CH2Cl2,0 25°C，Ih ；c. NaCN, DMF,室溫，4h ；d. BH3-Me2S, THF,回流，8h。實施例8 中間體化合物11的製備化合物10 (77. 7g，0. 40mol)溶解於無水甲醇(400mL)中，冰水浴冷卻。攪拌下分 批緩慢加入NaBH4(16g，0. 4mol)，加畢攪拌0. 5小時。小心滴加37wt%濃鹽酸，至反應液呈 中性，減壓濃縮除去甲醇。殘餘物以二氯甲烷(500mL)溶解，以水洗(200mLX3)，飽和食鹽 水洗(200mL X 3)，再用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得無色油狀化合物11(77. 2g)，收率98. 3%.1HNMR (CDCl3) δ 6. 87-6. 78 (m, 3H)，4. 62 (s，2H)，4. 55-4. 46 (m, 1H) ,3. 85 (s，3H)， 1. 35(d，6H)。實施例9 中間體化合物12的製備化合物11(58. 9g，0. 30mol)溶解於二氯甲烷(600mL)中，冰水冷卻，控制溶液溫 度10°C以下。攪拌下緩慢滴加二氯亞碸(26mL，0. 36mol)，加畢繼續攪拌1小時。小心加水 (IOOmL)淬滅，反應液以水洗(200mLX3)，再以飽和NaHCOyK溶液小心洗滌(200mLX3)， 然後以飽和食鹽水(300mL)洗，無水Na2SO4乾燥，濃縮，得無色油狀化合物12 (61g)，收率 94. 7%。 1HNMR (CDCl3) δ 6. 92-6. 78 (m, 3H)，4. 76 (s，2H)，4. 59-4. 51 (m，1H)，3. 85 (s，3H)， 1. 35(d，6H)。實施例10 中間體化合物13的製備化合物12(21. 5g，0. IOmol)溶解於 DMF(IOOmL)中，加入 NaCN 粉末(7. 5g，
180.15mol)，室溫下攪拌12小時。TLC監測反應完成後，蒸除DMF，殘餘物以乙酸乙酯(300mL) 溶解，以水洗(IOOmLX 5)，然後以飽和食鹽水(100mLX3)洗，無水Na2SO4乾燥，濃縮，得淡 黃色油狀化合物13(19. 8g)，收率96.5%。1HNMr(CDCI3) δ 6. 88-6. 80(m，3H)，4· 56-4. 47 (m, 1H)，3. 85(s，3H)，3· 68(s，2H)，
1.35(d，6H)。實施例11 苯乙胺中間體14的製備化合物13(10. 3g,50mmol)溶解於無水THF(200mL)中，氮氣保護，攪拌下加入硼 烷-二甲硫醚複合物的THF溶液(2M，37. 5mL，75mmol)。加畢回流攪拌4小時。冷卻反應 液，向其中滴加稀鹽酸(2N，20mL)，回流0. 5小時。冷卻，以IOwt%氫氧化鈉水溶液鹼化至 PH值為12，加水(200mL)，乙醚(IOOmL)，振搖後分出醚相，以飽和食鹽水洗滌(100mLX2) 無水Na2SO4乾燥，濃縮，殘餘物以乙醇重結晶，得淡黃色油狀化合物14 (9. 7g)，收率92. 7 %。1HNMr(CDCI3) δ 6. 82(1/2ABQ, J = 7. 9Hz，1H)，6· 73—6. 68 (m，2H)，4· 52—4. 44 (m， 1H)，3. 83 (s，3H)，2. 93 (t, 2H)，2. 68 (t, 2H)，1. 34 (d, 6H)。路線3 製備酚羥基異丙基保護的內酯中間體20 反應條件a. (1). Me2NH-HCl，Et3N, Ti (Oi-Pr) 4，EtOH,室溫，12h ； (2) · NaBH4,室溫，12hb. n-BuLi, (CH2O)n, THF, -78 25°C，4h ；c. TBSCl，咪唑，CH2Cl2,室溫，Ih ；d. ClCO2Et, K2CO3, THF，-78 25°C，6h ；e. NaCN，DMF，室溫，8h ；f. Κ0Η，EtOH，H2O,回流，4h。實施例12 中間體15的製備
化合物10(77. 7g，0.40mol)、三乙胺(112mL，0. 80mol)、二甲胺鹽酸鹽(65. 2g， 0. 80mol),Ti (Oi-Pr)4(238mL,0. 80mol)與乙醇(400mL)混合，室溫下攪拌反應16小時。向 反應體系中加入NaBH4 (24g，0. 60mol)，繼續攪拌14小時。反應完成後，將反應液緩慢傾入 2N氨水與冰的混合物(2L)中，靜置1小時。過濾，濾渣以二氯甲烷(300mL)洗滌，並以此二 氯甲烷萃取濾液，重複洗滌、萃取操作三次。將得到的二氯甲烷溶液合併，以飽和食鹽水洗 (300mLX2)，無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，得白色半固體狀化合物15 (73. 2g)，收率82. 0%。1HNMR (CDCl3) δ 6. 86 (d, J = 2. OHz，1H)，6. 82 (d，J = 8. OHz，1H)，6. 76 (dd, J = 8. 0,2. 0Hz, 1H), 4. 52-4. 44 (m, 1H)，3. 84(s，3H)，3. 33(s，2H)，2. 22(s，6H)，1. 34(d，6H)。實施例13 中間體16的製備化合物15 (22. 3g，0. IOmol)溶解於無水THF (250mL)中，氮氣保護下降溫至_20°C， 滴加正丁基鋰的正己烷溶液(1.6M，78mL，0. 125mol)，加畢攪拌1小時。降低反應液溫度 至-78°C，向其中加入多聚甲醛(3. 6g，0. 12mol)，攪拌15分鐘，緩慢升高反應液溫度至室 溫，攪拌1小時。加飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅反應，向其中加水(150mL)，乙醚(IOOmL)， 振搖，分出醚相，水相再以乙醚(IOOmL)萃取一次。合併醚相，以飽和食鹽水洗(300mLX2)， 無水Na2SO4乾燥，濃縮，殘餘物矽膠柱層析(流動相體積比為二氯甲烷/甲醇/三乙胺= 50/1/1)。得淡黃色油狀化合物16 (20. 3g)，收率為80. 4%。1HNMr(CDCI3) δ 6. 88&6. 77 (ABQ, J = 8. 3Hz，2H)，4. 69(s，2H)，4. 58-4. 49 (m, 1H)， 3. 86 (s，3H)，3. 44 (s, 2H)，2. 23 (s,6H)，1. 36 (d, 6H)。實施例14 中間體17的製備化合物16 (14. 2g，56mmol)溶解於二氯甲烷(150mL)中，加入咪唑(7. 63g， 112mmol)，攪拌片刻，加入TBSCl(12.6g，84mm0l)，室溫攪拌反應1小時。TLC監測(展開劑 為乙酸乙酯/石油醚=1/2)反應完成後，反應液以水洗(100mLX4)，再以飽和食鹽水洗 (IOOmLX 2)，無水Na2SO4乾燥，濃縮，得淡黃色油狀化合物17 (18. 7g)，收率為91.0%。1HNMr(CDCI3) δ 6. 99&6. 80 (ABQ, J = 7. 4Hz，2H)，4. 82(s，2H)，4. 58-4. 47 (m, 1H)，
3.83 (s，3H)，3. 46 (s, 2H)，2. 23 (s,6H)，1. 34 (d, 6H)，0. 91 (s，9H)，0. 10 (s,6H)。實施例15 中間體18的製備化合物17(15. 4g,42mmol)溶解於無水THF(150mL)中，加入無水碳酸鉀(11. 7g， 84mmol)，降溫至_78°C，向其中加入ClCO2Et (8. OmL, 84mmol)，攪拌15分鐘後緩慢升高反應 液溫度至室溫，攪拌2小時。加水(IOOmL)淬滅，乙醚萃取反應液(IOOmLX 2)，合併醚相， 以飽和食鹽水洗(IOOmLX 2)，無水Na2SO4乾燥，濃縮，得無色油狀化合物18(14. Ig)，收率為 93. 5%。1HNMr(CDCI3) δ 7. 08&6. 83(ABQ，J = 8. 3Hz，2H)，4. 87 (s，2H)，4. 77 (s，2H)，
4.58-4. 53 (m, 1H)，3. 83 (s, 3H)，1. 37 (d, 6H)，0. 91 (s，9H)，0. 14 (s,6H)。實施例16 中間體19的製備化合物18(10. 0g，28mmol)溶解於 DMF (IOOmL)中，加入 NaCN 粉末(2. 8g，56mmol)， 40°C下攪拌8小時。TLC監測反應完成後，減壓蒸除DMF，殘餘物以乙酸乙酯(300mL)溶解， 以水洗(IOOmLX 5)，然後以飽和食鹽水(IOOmLX 3)洗，無水Na2SO4乾燥，濃縮，殘餘物矽膠 柱層析(流動相體積比為乙酸乙酯/石油醚=1/6)，得淡黃色油狀化合物19 (8. 4g)，收率 85. 8%。
1HNMr(CDCI3) δ 7. 04&6. 81(ABQ, J = 8. 1Ηζ，2Η)，4· 66(s，2H)，4· 58-4. 51 (m, 1H)， 3. 83 (s，3H)，3. 68 (s, 2H)，1. 37 (d, 6H)，0. 91 (s，9H)，0. 12 (s,6H)。實施例17 酚羥基異丙基保護的內酯中間體20的製備化合物19(9. 0g，25. 7mmol)溶解於乙醇(90mL)中，加入20 %氫氧化鈉水溶液 (90mL)，攪拌回流2小時。冷卻反應液，減壓蒸除乙醇，參與鹼液以37wt%濃鹽酸酸化至pH 值為3，二氯甲烷萃取(IOOmLX 3)，有機相合併，以飽和食鹽水洗(IOOmLX 2)，無水Na2SO4幹 燥，濃縮，殘餘物矽膠柱層析(流動相體積比為丙酮/石油醚=1/2)，得淡黃色油狀化合 物 20 (5. 9g)，收率 97. 2%。1HNMr(CDCI3) δ 6. 88&6. 83 (ABQ, J = 8. 5Ηζ，2Η)，4· 56-4. 48 (m, 1H)，3. 87(s，3H)， 3. 60(s，2H)，1. 36(d，6H)。路線4 以酚羥基異丙基保護的苯乙胺14和內酯20為原料製備右旋千金藤啶鹼 反應條件a. EtOH，回流，8h ；b. CH2Cl2, Et3N, Ac2O,室溫，過夜；c. CH3CN, POCl3,回流，2h ；d.DMF，RuCl [(S, S) -TsDPEN (p-cymene)](式 Bl 所示的催化劑)，HCOOH/ Et3N (5/2)，r. t.，2h ；e. EtOH, 10% NaOH aq,回流，Ih ；f. (1). CH2Cl2, SOCl2,0 25°C，Ih ； (2). NaHCO3 aq ；g. BCl3, CH2Cl2, -78 25°C，過夜；或 AlCl3, CH2Cl2,室溫，12h。實施例18 化合物21的製備化合物14(11. 5g，55mmol)、化合物 20(11. 8g，50mmol)共溶於無水乙醇(200mL)
2223
右旋千金藤啶鹼中，攪拌回流反應12小時。冷卻，減壓蒸除乙醇，殘餘物以二氯甲烷(300mL)溶解，然後用 IN鹽酸洗(IOOmLX 2)，飽和食鹽水洗(IOOmLX 2)，採用無水Na2SO4進行乾燥，過濾濃縮，得 淡黃色油狀化合物21 (20. 9g)，收率94. 0 %。1HNMr(CDCI3) δ 6. 85-6. 77(m，2H)，6· 72 (d, J = 8. OHz，1H)，6· 67 (d, J=l 9Hz, 1H) ,6. 44 (dd, J = 1. 9,8. 1Hz，1H)，4· 62 (s，2H)，4· 57—4. 39 (m，2H)，3· 91 (s，3H)，3· 82 (s， 3Η)，3. 47 (s，2H)，3. 43 (dd, J = 6. 8，12. 7Hz,2H)，2. 67 (t, 2H, J = 6. 8Hz)，1. 38-1. 27 (m, 12H)。實施例19 化合物22的製備化合物21 (4. 5g，1 Ommol)溶解於二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(2. 7mL， 20mmol)，攪拌下加入乙酸酐(1. 2mL，12mmol)，室溫攪拌過夜。反應完畢後加入二氯甲烷 (IOOmL)稀釋反應液，然後水洗(50mLX3)，飽和食鹽水洗(50mLX 2)，以無水Na2SO4乾燥， 濃縮，得油狀化合物22 (4. 7g)，收率96. 4%。1HNMr(CDCI3) δ 6. 83-6. 69(m，2H)，6· 75 (d, J = 8. IHz，1H)，6· 66 (d, J=l 9Hz, 1H) ,6. 47 (dd, J = 1. 9,8. 1Hz，1H)，4· 68 (s，2H)，4· 57-4. 39 (m，2H)，3· 91 (s，3H)，3· 79 (s， 3Η)，3. 46(s，2H)，3. 43(dd，J = 6. 8，12. 7Hz，2Η)，2. 71 (t，2Η，J = 6. 8Hz)，2. 04 (s，3H)，
1.38-1. 27 (m, 12H)。 實施例20 化合物23的製備化合物22(9. 2g，18. 9mmol)溶解於無水乙腈(200mL)中，加入POCl3 (IOmL)，氮氣 保護下回流攪拌2小時。減壓濃縮，殘餘物以二氯甲烷(300mL)溶解，然後用飽和NaHCOyK 溶液洗(IOOmLX 2)，飽和食鹽水洗(IOOmLX 2)，採用無水Na2SO4乾燥，濃縮至幹，得淡黃色 油狀化合物23(8. 7g)，室溫放置不穩定，不進行純化，直接投下步。1HNMr(CDCI3) δ 6. 96 (s, 1H) ,6. 81&6. 70 (ABQ, J = 8. 3Hz，2H)，6. 65 (s，1H)， 5. 20(s，2H)，4· 57-4. 39 (m，2H)，3. 92(s，2H)，3. 87(s，3H)，3. 84(s，3H)，3· 63 (t, J = 7. 4Hz, 2H)，2. 67 (t, J = 7. 4Hz,2H)，2. 05 (s, 3H)，1. 38-1. 27 (m, 12H)。實施例21 化合物24的製備化合物23粗品(8. 7g)溶解於無水N，N- 二甲基甲醯胺(IOOmL)中，超聲脫氣、氬 氣置換5分鐘。氬氣流下加入式Bl所示的催化劑(CAS 192139-90-5) (117mg, Imol %)，甲 酸-三乙胺(V/V = 5 2，10. OmL)，室溫反應2小時。然後，加入飽和NaHCOyjC溶液(200mL) 淬滅，用乙酸乙酯萃取(IOOmLX 3)，萃取液合併，以飽和食鹽水洗(IOOmL X 2)，無水Na2SO4 乾燥，過濾濃縮後進行柱層析(二氯甲烷/甲醇/三乙胺(V) = 100/1/1)，得無色油狀物化 合物24 (7. 6g)，兩步收率85.3%。1HNMr(CDCI3) δ 6. 88-6. 75(m,3H) ,6. 72 (s，1H) ,4. 52-4. 37 (m, 2H) , 5. 13 (s， 2Η)，4. 06-3. 92 (m, 1H)，3. 92 (s,3H)，3. 87 (s,3H)，3. 06-2. 96 (m, 2H)，2. 92-2. 81 (m, 2H)，
2.80-2. 69 (m, 1H)，2. 62-2. 54 (m, 1H)，2. 03 (s, 3H)，1. 36-1. 26 (m, 12H)。實施例22 化合物25的製備化合物24(8. 0g, 17mmol)加至乙醇(IOOmL)與10 丨％氫氧化鈉水溶液(IOOmL)的 混合液中，回流1小時。減壓蒸除乙醇，殘餘鹼液以二氯甲烷萃取(IOOmLX3)，合併萃取液， 然後用飽和食鹽水洗(80mLX2)，無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液濃縮至幹得無色油狀物化合 物 25 (7. 2g)(手性 HPLCL:97. 6% ee)，收率 98.6%。
1HNMr(CDCI3) δ 6. 86-6. 75(m,3H) ,6. 62 (s，1H) ,4. 56-4. 42 (m, 2H) , 5. 17 (s， 2Η)，4. 02-3. 95 (m, 1H)，3. 94 (s,3H)，3. 88 (s,3H)，3. 06-2. 96 (m, 2H)，2. 92-2. 81 (m, 2H)， 2. 80-2. 69 (m, 1H)，2. 62-2. 54 (m, 1H)，1. 38-1. 31 (m, 12H)。實施例23 化合物26的製備化合物25(4. 3g, IOmmol)溶解於無水二氯甲烷(IOOmL)中，冰水冷卻，攪拌下滴 加氯化亞碸(5mL)，加畢室溫反應1小時。原料轉化完全後，小心加入飽和NaHCO3水溶液 (IOOmL)，室溫攪拌15分鐘。分出二氯甲烷相，然後用飽和NaHCO3水溶液洗(50mLX 2)，飽 和食鹽水洗(50mLX 2)，無水Na2SO4乾燥，濃縮後進行重結晶(體積比二氯甲烷/石油醚 =1/4)，得淡黃色固體化合物26 (3. 7g)(手性HPLCL:99. 3% ee)，收率89.9%。1HNMr(CDCI3) δ 6. 86-6. 75(m，3H)，6. 62(s，1H)，4. 56-4. 42(m，2H)，4. 22(d，J = 15. 8Hz, 1H)，3. 86 (s, 3H)，3. 83 (s, 3H)，3. 57-3. 49 (m, 2H)，3. 24-3. 08 (m, 3H)，2. 82-2. 61 (m, 3H)，1.38-1. 31 (m，12H)。實施例24 右旋千金藤啶鹼的製備方法1化合物26(1. 30g，3. 16mmol)溶解於無水二氯甲烷(50mL)中，氮氣保護下降溫 至_78°C，加入三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M，9. 5mL)，攪拌1小時後緩慢升溫至室溫，反應 過夜。然後，加水(5mL)淬滅，過濾，濾渣以甲醇(3mL)重結晶，得目標產物0. 86g(手性 HPLCL 99. 5% ee)，收率 83.2%。方法2化合物26(0. 96g，2. 33mmol)溶解於無水二氯甲烷(IOmL)中，氮氣保護向其中加 入無水三氯化鋁(0. 37g，2.80mmol)，加畢室溫攪拌12小時。反應結束後向其中加入飽和 NaHCO3水溶液(IOmL)，攪拌15分鐘，過濾，固體以二氯甲烷洗滌(5mLX2)，再以甲醇(2mL) 重結晶，得目標產物0. 49g(手性HPLCL 99. 2% ee)，收率64. 3%0m. p. 127-129°C ；1HNMR^13CNMR, EI-MS、IR數據與實施例7製備的左旋千金藤啶鹼一致；元素分析=C19H21NO4；計算值:C,66.07 ；H, 6. 71 ；N, 4. 06 ；實測值C，65. 92 ；H, 6. 59 ；N, 4. 11。
權利要求
如下通式I所示的3，4 二氫異喹啉類化合物其中，R1和R2各獨立地為甲基、苄基、4 甲氧基苄基、3，4 二甲氧基苄基、異丙基、烯丙基、叔丁基、甲氧基甲基、苄氧基甲基或環丙基甲基；且R3為甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、丙醯基、甲磺醯基、三氟甲磺醯基或對甲苯磺醯基。F200910053220XC0000011.tif
2.根據權利要求1所述的3，4-二氫異喹啉類化合物，其中，R1和R2各獨立地為甲基、 苄基、或異丙基；且R3為乙醯基或三氟乙醯基。
3.由權利要求1所述的3，4-二氫異喹啉類化合物製備千金藤啶鹼或其衍生物光學異 構體的方法，該方法包括以下步驟步驟1 通式I所示的3，4- 二氫異喹啉類化合物在選自式Al A4或Bl B4所示的 手性金屬催化劑的存在下氫化還原為通式II所示的S或R構型的四氫異喹啉類化合物，該 步反應式如下 其中，R^R2和R3的定義與權利要求1中的定義相同， 步驟2 使步驟1得到的通式II 所示的S或R構型的四氫異喹啉類化合物脫除R3保護 基得到通式 III所示的相應構型的化合物，該步反應式如下步驟3 步驟2得到的通式III所示的S或R構型的化合物在Mitsunobu反應條件下 發生分子內的Sn2轉化而得到通式IV所示的相應構型的四氫原小檗鹼類化合物，或者步驟 2得到的通式III所示的S或R構型的化合物中的醇羥基經滷代反應轉化為苄基滷，再在鹼 性條件下通過分子內的胺化而得到通式IV所示的相應構型的四氫原小檗鹼類化合物，該 步反應式如下步驟4 使步驟3得到的通式IV所示的S或R構型的四氫原小檗鹼類化合物脫除R1和R2而得到相應構型的千金藤啶鹼或其衍生物的光學異構體，
4.根據權利要求3所述的製備千金藤啶鹼或其衍生物光學異構體的方法，其中， 在步驟1的氫化還原反應中，所述催化劑的摩爾用量為通式I所示的3，4-二氫異喹啉類化合物的0. 1 100%，反應所用的氫供體為甲酸-三乙胺混合物，二者的體積比為甲酸 /三乙胺=1/10 10/1 ；在步驟3的Mitsimobu反應中，反應試劑為偶氮二羧酸二乙酯-三苯基膦或偶氮二羧 酸二異丙酯_三苯基膦；步驟3的滷代反應在惰性溶劑中進行，氯代試劑為氯化亞碸、五氯化磷、三甲基氯矽 烷、N-氯代丁二醯亞胺或四氯化碳-三苯基膦，溴代試劑為液溴、溴化氫、三溴化磷、N-溴代 丁二醯亞胺或四溴化碳_三苯基膦，商代反應完成後，不經後處理直接加入鹼水溶液即可 完成分子內的胺化反應，使用的鹼水溶液為碳酸氫鈉水溶液、碳酸鈉水溶液、氫氧化鈉水溶 液或氫氧化鉀水溶液，鹼水溶液的濃度為1襯％至飽和。
5.根據權利要求4所述的製備千金藤啶鹼或其衍生物光學異構體的方法，其中，在步 驟1的氫化還原反應中，所述手性金屬催化劑為式Al或Bl所示的手性金屬催化劑。
6.通式II所示的S或R構型的四氫異喹啉類化合物，其是由權利要求1所述的3，4-二 氫異喹啉類化合物在選自式Al A4或Bl B4所示的手性金屬催化劑的存在下通過氫化 還原反應而製得的，其中反應式如下 其中，禮、R2和R3的定義與權利要求1中的定義相同，且式Al A4和B 1 B4所示 的手性金屬催化劑的定義與權利要求3中的定義相同。
7.權利要求1所述的3，4_ 二氫異喹啉類化合物的中間體，其如下通式VIII所示 其中，R^R2和R3的定義與權利要求1中的定義相同。
8.通式VIII所示的中間體的用途，其中，該中間體經Bischler-Napieralski反應關環 為通式I所示的3，4- 二氫異喹啉類化合物。
9.根據權利要求8所述的用途，其中，在Bischler-Napieralski反應中，反應縮合劑為 氯化亞碸、氧氯化磷或五氯化磷。
全文摘要
本發明屬於藥物化學和不對稱合成化學領域，更具體而言，涉及具有抗精神分裂症活性的天然產物千金藤啶鹼或其衍生物光學異構體的化學合成方法，尤其是左旋千金藤啶鹼或其衍生物光學異構體的化學合成方法。本發明人致力於研究一種可以合成化學純的千金藤啶鹼或其衍生物的光學異構體的手性合成方法，該方法通過手性金屬催化劑參與的不對稱催化氫化反應建立手性碳構型，並且在製備過程中，本發明人設計合成了如下通式I所示的3，4-二氫異喹啉類化合物，由其可以合成化學純的千金藤啶鹼或其衍生物的光學異構體。
文檔編號C07B53/00GK101921229SQ200910053220
公開日2010年12月22日 申請日期2009年6月17日 優先權日2009年6月17日
發明者嵇如運, 楊玉社, 程建軍 申請人:中國科學院上海藥物研究所