一種治療痔瘡的中藥複方製劑及其製備方法
2023-05-06 13:19:26 1
專利名稱：一種治療痔瘡的中藥複方製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療痔瘡的中藥複方製劑及其製備方法。
背景技術：
痔瘡是一種常見病、多發病，在我國成年人中發病率高達67％。患有痔瘡的病人十分痛苦、嚴重影響工作及休息。目前治療痔瘡有內治法、外治法、手術法及注射法。手術法雖較為徹底，但術後感染控制較難。注射法有一定的適應症，但對外痔及內痔伴有肛門周圍急慢性炎症等不適用。外治法比內治法藥物作用更為直接、方便，為廣大患者歡迎。臨床上常見的治療痔瘡用藥有榮昌肛泰等品種，榮昌肛泰主要用於臍部(神闕穴)，往往偏重於內痔、外痔、混合痔等肛門疾患的輔助治療及預防。而偏重於治療風傷腸絡、溼熱下注型痔瘡(內痔、外痔、混合痔)引起的便血、肛門紅腫熱痛等複雜的發病機理與臨床類型疾病的複方製劑並不多見。
發明內容
為治療風傷腸絡、溼熱下注型痔瘡(內痔、外痔、混合痔)引起的便血、肛門紅腫熱痛等複雜的發病機理與臨床類型的疾病。本發明提供了一種治療痔瘡的中藥複方製劑及其製備方法。
本發明涉及一種治療痔瘡(內痔、外痔、混合痔)的中藥複方製劑，它主要由下列原料或者是下列原料的醇和水或水的提取物作為活性成分組成苦 參 160-360g 蛇床子 80-180g 黃 柏 53-120g金銀花 80-180g五倍子 53-120g 白 礬 27-60g爐甘石 27-60g 當 歸 53-120g 甘 草 27-60g在上述中藥中較佳的原料重量配比為苦 參 200-288g 蛇床子 100-144g 黃 柏 67-96g金銀花 100-144g 五倍子 67-96g白 礬 33-48g爐甘石 33-48g當 歸 67-96g甘 草 33-48g本發明的最佳組成為苦 參 240g 蛇床子 120g 黃 柏 80g金銀花 120g 五倍子 80g 白 礬 40g爐甘石 40g 當 歸 80g 甘 草 40g
上述的中藥製劑，可以是軟膏劑、凝膠劑或栓劑等劑型，中藥製劑的製備也可以參照常規中藥製劑的方法進行，但是為了提高藥效，方便給藥，本發明的中藥複方製劑最好採用下述製備方法。
(1)稱取下列中藥作為原料苦 參 160-360g 蛇床子 80-180g 黃 柏 53-120g金銀花 80-180g 五倍子 53-120g 白 礬 27-60g爐甘石 27-60g當 歸 53-120g 甘 草 27-60g(2)將上述蛇床子、金銀花、當歸三味提取揮髮油，藥渣與苦參、甘草用醇和/或水加熱回流，得到的提取液作為活性成分I；(3)將上述黃柏用醇和/或水加熱回流，得到的提取液作為活性成分II；(4)將上述五倍子用醇和/或水加熱回流，得到的提取液作為活性成分III；(5)將上述白礬、爐甘石粉碎成細粉，作為活性成分IV；(6)將上述揮髮油及活性成分I、II、III、IV混合均勻，並製成所需劑型。
處方中苦參味苦性寒，歸大腸經，具有較強的清熱燥溼、祛風、殺蟲、止癢功效，用於治療溼熱下迫大腸所致病證，為君藥。苦參中主要有效成分苦參鹼為水溶性成分，此外，蛇床子、金銀花、當歸、甘草也含水溶性有效成分。故在蛇床子、金銀花、當歸三味提取揮髮油後，藥渣與苦參、甘草等五味藥材，採用水煮醇沉法提取有效成分。在步驟(2)中，優選的熱回流次數為三次，熱回流液體為水，熱回流時間為每次1小時，溶劑量為第一次加8倍量，第二、三次加6倍量；最優選的醇沉濃度為70％。
黃柏苦寒，不僅能加強清熱燥溼之力，且能走下焦瀉火解毒。黃柏中主要含有效成分鹽酸小檗鹼等，在步驟(3)中，優選的熱回流次數為兩次，熱回流液體是60-90％的乙醇溶液，熱回流時間為第一次1.5小時，第二次1小時，溶劑量為第一次6倍量，第二次4倍量，最優選的熱回流液體是75％的乙醇溶液。
五倍子與苦參、黃柏同煎，有沉澱生成，為防止有效成分損失，對五倍子單獨提取。在步驟(4)中，優選的熱回流次數為兩次，熱回流液體為水，熱回流時間為每次1小時，溶劑量為每次6倍量。
白礬、爐甘石兩味均為礦物藥，其性均澀，功善收溼生肌，固脫止血。在步驟(5)中，優選的最佳工藝為將白礬、爐甘石粉碎成細粉，採用粉末直接入藥。既有利於製劑成型，又有利於充分發揮療效。
具體實施例方式
下面通過實施例，對本發明給予進一步詳細說明
實施例一為本發明中藥軟膏劑a的製備(1)按下列重量配比稱取各組分苦 參 240g 蛇床子 120g 黃 柏80g金銀花 120g 五倍子 80g 白 礬40g爐甘石 40g 當 歸 80g 甘 草40g(2)按上述重量配比，取蛇床子、金銀花、當歸三味提取揮髮油，蒸餾後的水溶液另器收集；藥渣與苦參、甘草加水煎煮三次，第一次加8倍量，第二、三次加6倍量，每次1小時，濾過，濾液與上述水溶液合併，濃縮至相對密度為1.10~1.12(70℃測)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量達70％，靜置16小時，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度為1.22~1.26(70℃測)的清膏，備用。
(3)按上述重量配比，取黃柏，加75％乙醇回流提取二次，第一次加6倍量，提取1.5小時，第二次加4倍量，提取1小時，合併提取液，減壓回收乙醇至相對密度為1.22~1.26(70℃測)的清膏，備用。
(4)按上述重量配比，取五倍子加水煎煮二次，每次加6倍量，煎煮1小時，濾過，合併濾液，濃縮至相對密度為1.22~1.26(70℃測)的清膏，備用。
(5)按上述重量配比，取白礬、爐甘石粉碎成細粉，加入液體石蠟適量，研磨成糊狀，備用。
(6)合併上述清膏，加入羊毛脂80g、白凡士林適量，充分混勻，攪拌，加入揮髮油、白礬與爐甘石細粉糊狀物、苯甲酸鈉0.3g，充分混勻，製成1000g，分裝，滅菌，即得到本發明所制軟膏劑a。每1克軟膏相當於生藥材約0.84克。
實施例二為本發明中藥軟膏劑b的製備(1)按下列重量配比稱取各組分苦 參 360g 蛇床子 180g 黃 柏 120g金銀花 180g 五倍子 120g 白 礬 60g爐甘石 60g 當 歸 120g 甘 草 60g(2)按上述重量配比，取蛇床子、金銀花、當歸三味提取揮髮油；藥渣與苦參、甘草加水煎煮二次，第一次加10倍量，煎煮1.5小時，第二次加8倍量，煎煮1小時，濾過，濾液合併，濃縮至相對密度為1.10~1.14(70℃測)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量達75％，靜置24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度為1.22~1.26(70℃測)的清膏，備用。
(3)按上述重量配比，取黃柏加90％乙醇回流提取二次，第一次加8倍量，提取2小時，第二次加6倍量，提取1.5小時，合併提取液，減壓回收乙醇至相對密度為1.22~1.28(70℃測)的清膏，備用。
(4)按上述重量配比，取五倍子加水煎煮二次，第一次加8倍量，煎煮1.5小時，第二次加6倍量，煎煮1小時，濾過，合併濾液，濃縮至相對密度為1.22~1.28(70℃測)的清膏，備用。
(5)按上述重量配比，取白礬、爐甘石粉碎成細粉，加入液體石蠟適量，研磨成糊狀，備用。
(6)合併上述清膏，加入羊毛脂適量，白凡士林適量，充分混勻，攪拌，加入揮髮油、白礬與爐甘石細粉糊狀物、苯甲酸鈉適量，充分混勻，製成1000g，分裝，滅菌，即得到本發明所制軟膏劑b。每1克軟膏相當於生藥材約1.26克。
實施例三為本發明中藥軟膏劑c的製備(1)按下列重量配比稱取各組分苦 參 160g 蛇床子 80g 黃 柏 53g金銀花 80g五倍子 53g 白 礬 27g爐甘石 27g當 歸 53g 甘 草 27g(2)按上述重量配比，取蛇床子、金銀花、當歸三味提取揮髮油；藥渣與苦參、甘草加水煎煮三次，第一次加10倍量，煎煮2小時，第二次加8倍量，煎煮1.5小時，第三次加6倍量，煎煮1小時，濾過，濾液合併，濃縮至相對密度為1.10~1.12(70℃測)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量達65％，靜置20小時，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度為1.22~1.26(70℃測)的清膏，備用。
(3)按上述重量配比，取黃柏加60％乙醇回流提取三次，第一次加8倍量，提取2小時，第二次加6倍量，提取1.5小時，第三次加4倍量，提取1小時，合併提取液，減壓回收乙醇至相對密度為1.22~1.26(70℃測)的清膏，備用。
(4)按上述重量配比，取五倍子加水煎煮三次，第一次加8倍量，煎煮1.5小時，第二次加6倍量，煎煮1小時，第三次加4倍量，煎煮40分鐘，濾過，合併濾液，濃縮至相對密度為1.22~1.26(70℃測)的清膏，備用。
(5)按上述重量配比，取白礬、爐甘石粉碎成細粉，加入液體石蠟適量，研磨成糊狀，備用。
(6)合併上述清膏，加入羊毛脂適量，白凡士林適量，單硬酯酸甘油酯適量，充分混勻，攪拌，加入揮髮油、白礬與爐甘石細粉糊狀物、防腐劑適量，充分混勻，製成1000g，分裝，滅菌，即得到本發明所制軟膏劑c。每1克軟膏相當於生藥材約0.56克。
實施例四為本發明中藥複方凝膠劑的製備
按實施例一所述的方法，但所得提取物或藥材細粉按常規中藥凝膠劑的製備方法製成1000g凝膠劑，分裝，即得到本發明所制凝膠劑。每1克凝膠相當於生藥材約0.84克。
實施例五為本發明中藥複方栓劑的製備按實施例一所述的方法，但所得提取物或藥材細粉按常規中藥栓劑的製備方法製成1000g栓劑，分裝，即得到本發明所制栓劑。每1克栓劑相當於生藥材約0.84克。
實施例六為各類藥性試驗動物實施例一 本發明軟膏劑a的動物急性毒性試驗和直腸刺激性試驗。
觀察動物完整及破損皮膚短時期接觸本發明軟膏劑a後所產生的急性毒性反應；完整及炎症破損直腸短時期接觸本發明軟膏劑a後所產生的急性毒性和局部刺激性反應。此外，考慮其經直腸黏膜的吸收量可能較大，故還觀察了1次灌胃給藥的急性毒性。
試驗結果表明1.本發明軟膏劑a外用(約為臨床擬用劑量的75倍)，經完整及破損皮膚給藥，經皮膚吸收後，體內達不到中毒濃度，對機體無急性毒性。2.本發明軟膏劑a經完整直腸給藥無急性毒性，並對直腸無刺激性。3.本發明軟膏劑a肛門內用藥，在對炎症、破損直腸發揮治療作用時，對機體無急性毒性，並對直腸無刺激性。4.本發明軟膏劑a經小白鼠灌胃，最大耐受量為50g/kg以上，故認為本發明軟膏劑a外用，經肛門部皮膚及直腸黏膜吸收後，體內不能達到中毒濃度，無急性毒性。
動物實施例二 本發明軟膏劑a的長期毒性、皮膚刺激性和過敏性試驗觀察動物直腸長期接觸本發明軟膏劑a後，對直腸局部和全身產生的毒性反應；完整及破損皮膚1次或多次接觸本發明軟膏劑a後所產生的局部刺激反應以及機體免疫系統在皮膚上的反應。
試驗結果表明1.本發明軟膏劑a連續60天肛腸部外用，對大白鼠一般表現、外觀、行為、體重、血液細胞學和血紅蛋白含量、肝及腎功能均無明顯影響，病理解剖學檢查未見中毒性病理改變。未出現長期毒性反應的劑量是3g/kg/次，約為人擬用劑量(約2g/次)的75倍。可見本發明軟膏劑a無明顯長期毒性，連續多次給藥對肛周皮膚及直腸黏膜亦無刺激性，長時間連續肛腸外用是安全的。2.家兔皮膚1次或連續10次塗本發明軟膏劑a和基質，在洗去藥物觀察期內，兩側均無紅斑，水腫出現。破損皮膚組動物給藥區及對照區均有血痂出現，乃是擦傷皮膚引起，非藥物刺激所致。本發明軟膏劑a 1次和連續多次塗藥，均對完整及破損皮膚無刺激性。3.本發明軟膏劑a無抗原性，未引起豚鼠皮膚的紅斑、水腫反應，亦未引起哮喘、休克等全身性過敏反應，致敏率均為0％，對皮膚不引起過敏反應。
動物實施例三 本發明軟膏劑a的主要藥效學試驗本發明軟膏劑a是一種具有抗炎鎮痛、收斂止血功效，用於治療炎性外痔、混合痔、肛周炎等肛腸病的中藥新藥。為給其藥效提供實驗依據，我們對其進行了抗炎作用、抑菌作用、鎮痛作用和止血作用的主要藥效學試驗。
試驗結果表明1.本發明軟膏劑a有較強且持久的抗炎作用。對大白鼠的抗炎作用較對照組強而持久(等製劑量相比)，但無顯著差異。2.本發明軟膏劑a對乙型溶血性鏈球菌、傷寒桿菌的抑菌強度與對照組相似，而對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、痢疾桿菌則較對照組強，但兩藥均對綠膿桿菌不敏感。3.本發明軟膏劑a低劑量組已可使小白鼠溫浴致痛的痛反應潛伏期明顯延長，但對2.5％-0.03ml甲醛引起的小白鼠痛反應無明顯抑制作用，可能是由於甲醛劑量偏高，引起的炎症太重(很多小白鼠的右後足在以後的觀察期內發生壞死)之故，而高劑量組已可顯著抑制，可見本發明軟膏劑a的鎮痛作用是肯定的，並且較對照組稍強。4.本發明軟膏劑a縮短大白鼠凝血時間和小白鼠出血時間的作用，比對照組為強，雖其差異不顯著，但縮短小白鼠凝血時間的作用已顯著強於對照組(P＜0.05)。故可認為本發明軟膏劑a的止血作用強於對照組。
實施例七臨床試驗第一部分應用試驗本發明軟膏劑a治療痔瘡的臨床試驗。
一、病例選擇(一)西醫診斷標準根據1975年全國首屆肛腸學術會議的診斷分類標準及衛生部1993年中藥新藥臨床研究指導原則制定以下診斷標準。
1.外痔(1)血栓性外痔因痔靜脈破裂，血塊凝結在皮下，形成血栓，並出現腫物。
(2)炎性外痔痔核局部紅腫、疼痛，並有水腫和充血。
2.內痔(1)I期內痔痔核很小呈紫色，質軟，常因大便磨擦出血，痔核無脫出。
(2)II期內痔痔核較大，呈紫黯色，黏膜增厚粗糙，便時痔核脫出肛外，便後自行復位，出血量較少。
(3)III期內痔痔核呈灰黯色，質較硬，黏膜增厚粗糙，便血少，不僅排便時痔核脫出，甚至下蹲、咳嗽或行走時也脫出。
3.混合裝痔位於齒線上下方均有痔核，具內、外痔兩方面症狀。
4.按以上診斷標準結合以下症狀及檢查進行診斷(1)症狀①便後肛門出血、滴血或射血。
②便時或用力時，痔核脫出肛外，但能自行復位或手推復位。
③便後肛門不適，伴墜痛。
(2)視診肛門皮墜充血，增加腹壓時痔核變大，部分患者痔核脫出肛外。
(3)肛鏡檢查齒線處有隆起的痔核，痔黏膜有炎症，分泌粘液或伴糜爛。
(4)直腸指檢排除直腸癌或直腸息肉等其他病變。
上述3項符合(1)或(2)、(3)條中的一項，即可診斷。
(二)中醫辨證風傷腸絡大便帶血、滴血或噴射狀出血，血色鮮紅，或有肛門瘙癢。舌紅，苔薄白或薄黃，脈浮數。
溼熱下注便血色鮮，量較多，肛內腫物外脫，可自行回縮，肛門灼熱或腫痛。舌紅，苔薄黃或黃膩，脈弦滑或滑數。
二、試驗病例標準(一)納入標準凡符合西醫診斷，且符合中醫辨證屬風傷腸絡和溼熱下注者，均可納入試驗病例。
(二)排除標準1.年齡在20歲以下或60歲以上者。
2.患有嚴重心、肝、腎疾病者。
3.不願接受觀察或不能按設計方案要求完成統計的病例。
4.患有多種疾病，兼夾症、合併症，不易判斷結果者。
5.妊娠婦女和準備妊娠的婦女。
三、分組與對照藥物將納入病例，按隨機數字表法，隨機分為試驗組與對照組，試驗組309例，對照組120例。按要求治療組住院病例數不少於1/3。
5 治療期間停用一切與本病證相關的治療藥物(內服或外用)。
(一)試驗藥物本發明軟膏劑a，批號980608，每支10g，每日一次(2g)注入肛門內或塗患處，連用7天。
(二)對照藥物國內已上市同類品種批號970541包裝10g/支。用法、用量、療程同試驗組。
四、觀測指標(一)安全性指標1.一般體檢項目。
2.血、尿、便常規檢查。
3.心、肝、腎功能檢查。
(二)療效性指標1.相關症狀、體徵。
2.肛鏡檢查。
五、療效判定標準疾病療效(根據1975年全國肛腸學術會議制定標準擬定)(一)痊癒便後無出血，無脫垂，肛鏡檢查痔黏膜恢復正常，痔核萎縮。
(二)顯效便後無出血，無脫出，痔核紅腫明顯消退，疼痛消失。肛鏡檢查，內痔黏膜輕度充血，痔核變小。
(三)好轉便後仍有少量出血，疼痛減輕，伴輕度脫垂，肛鏡檢查痔黏膜輕度充血。
(四)無效用藥後臨床症狀肛鏡檢查與治療前無明顯好轉或加重。
臨床症狀、體徵綜合療效標準考慮到外用中藥軟膏尚不能使內痔核及結締組織型外痔萎縮或消失，僅能使部分痔水腫或血栓性痔縮小。所以在臨床試驗中我們重點根據痔引起的出血，脫出，疼痛和痔黏膜狀態，外痔水腫幾項症狀進行重點觀察，不觀察痔核萎縮消失。在尊重上述標準的同時，將各主要症狀根據輕重程度進行量化，評定分值，最後依據治療前後的分值進行統計，判斷療效。每例總分最高為40分，表示症狀體徵全部消失，症狀越重，分數越低。在臨床症狀、體徵綜合療效判斷時，以分值作為依據。
基本痊癒40分。是指痔各類症狀消失，但痔核尚在，可以稱為症狀痊癒。
顯效38-36分(或分值較療前增加10分及10分以上)。
有效36-32分(或分值較療前增加6分及6分以上)。
無效療前、療後分值無明顯變化，或分值增加3分以下。
具體評分標準見附表。
附表臨床症狀體徵綜合觀察評分標準及療效評分標準
第二部分一般資料一、試驗條件與性別表1.試驗條件與性別構成(例)
兩組性別構成無顯著差異(P＞0.05)。
二、年齡表2 年齡分布情況(例)
X2＝1.9369 P＞0.05兩組年齡分布無顯著差異。
三、病程表3 病程分布(例)
組別合計 ≤1年 -10年 -20年 -30年 30年以上試驗組 309 21588 5 1 0對照組 120 75 42 3 0 0X2＝2.6025 P＞0.05。兩組病程分布無顯著差異。
四、證候主證的對比分析表4 治療前各組臨床症狀統計表
權利要求
1.一種治療痔瘡的中藥複方製劑，其特徵在於它是由下列原料或者是下列原料的醇和水或水的提取物作活性成分，其組成為苦 參 160～360g 蛇床子80～180g 黃 柏 53～120g金銀花 80～180g 五倍子53～120g 白 礬 27～60g爐甘石 27～60g當 歸53～120g 甘 草 27～60g。
2.根據權利要求1所述的中藥複方製劑，其特徵在於其組成為苦 參 200～288g 蛇床子 100～144g 黃 柏 67～96g金銀花 100～144g 五倍子 67～96g白 礬 33～48g爐甘石 33～48g當 歸 67～96g甘 草 33～48g。
3.根據權利要求1或2所述的中藥複方製劑，其特徵在於其組成為苦 參 240g 蛇床子 120g 黃 柏 80g金銀花 120g 五倍子 80g 白 礬 40g爐甘石 40g 當 歸 80g 甘 草 40g。
4.一種治療痔瘡的中藥複方製劑的製備方法(1)稱取下列中藥作原料苦 參 160～360g 蛇床子 80～180g 黃 柏 53～120g金銀花 80～180g 五倍子 53～120g 白 礬 27～60g爐甘石 27～60g當 歸 53～120g 甘 草 27～60g(2)將上述蛇床子、金銀花、當歸三味提取揮髮油，藥渣與苦參、甘草用醇和/或水加熱回流，得到的提取液作為活性成分I；(3)將上述黃柏用醇和/或水加熱回流，得到的提取液作為活性成分II；(4)將上述五倍子用醇和/或水加熱回流，得到的提取液作為活性成分III；(5)將上述白礬、爐甘石粉碎成細粉，作為活性成分IV；(6)將上述揮髮油及活性成分I、II、III、IV混合均勻，並製成所需劑型。
5.根據權利要求4所述的製備方法，其步驟(2)中熱回流次數為三次，熱回流液體為水，熱回流時間為每次1小時，溶劑量為第一次加8倍量，第二、三次加6倍量。
6.根據權利要求4所述的製備方法，其步驟(3)中熱回流次數為兩次，熱回流液體是60～90％的乙醇溶液，熱回流時間為第一次1.5小時，第二次1小時，溶劑量為第一次6倍量，第二次4倍量。
7.根據權利要求6所述的製備方法，其步驟(3)中熱回流液體是75％的乙醇溶液。
8.根據權利要求4所述的製備方法，其步驟(4)中熱回流次數為兩次，熱回流液體為水，熱回流時間為每次1小時，溶劑量為每次6倍量。
全文摘要
本發明公開了一種治療痔瘡的中藥複方製劑及其製備方法，它是由下列原料或者是下列原料的醇和水或水的提取物作活性成分，其組成為苦參160～360g，蛇床子80～180g，黃柏53～120g，金銀花80～180g，五倍子53～120g，白礬27～60g，爐甘石27～60g，當歸53～120g，甘草27～60g。將上述九種原料的醇和水或者水的提取物混合均勻，並製成所需劑型。該藥具有清熱燥溼，消腫止痛功能，用於風傷腸絡、溼熱下注型痔瘡(內痔、外痔、混合痔)引起便血、肛門紅腫熱痛等的治療，該中藥製劑療效確切，使用安全，質量穩定，經臨床試驗，總有效率為95.88％。
文檔編號A61P9/00GK1493350SQ0315824
公開日2004年5月5日 申請日期2003年9月18日 優先權日2003年9月18日
發明者徐浩宇, 顧孝紅, 靳祖英, 陳敏 申請人:江蘇揚子江藥業集團有限公司