血管支架藥物塗層材料及其製備方法
2023-05-06 22:16:16
專利名稱：：血管支架藥物塗層材料及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及藥物塗層材料及其製備方法。技術背景現今社會血管狹窄性疾病已經是全球性的問題，而植入血管支架是現今治療血管狹窄性疾病最有效的方法。血管支架現分為裸支架和藥物塗層支架兩種，其中由於裸支架的再狹窄發生率高(為20%30%)已逐步被藥物塗層支架所替代。目前現有的藥物塗層支架表面塗覆聚乳酸、聚羥基乙酸以及聚原酸酯等材料，這些材料不但價格昂貴、彈性差、生物相容性差，且無法完全生物降解，如果材料發生脫落容易導致血管栓塞危及生命安全。由於新生內膜(主要是平滑肌)增殖快，而內皮化相對延遲，導致血管支架被平滑肌包覆。由於平滑肌表面粗糙容易堆積血小板形成血栓，而現有的藥物塗層支架無法解決此缺陷，所以使用現有藥物塗層支架增加了患者晚期再狹窄的發生率。
發明內容本發明為了解決現有藥物塗層血管支架表面塗覆材料價格昂貴、彈性差、生物相容性差、無法完全生物降解、發生脫落容易導致血管栓塞以及增加患者晚期再狹窄發生率的問題，而提供的血管支架藥物塗層材料及其製備方法。第一種血管支架藥物塗層材料由癸二酸、甘油和硝酸製成；其中癸二酸與甘油的摩爾比為13:1，硝酸的加入量為癸二酸和甘油總質量的1%50%。第二種血管支架藥物塗層材料由癸二酸、甘油、硝酸和控釋物製成；癸二酸與甘油的摩爾比為13:1，硝酸的加入量為癸二酸和甘油總質量的1%50%，控釋物的加入量為癸二酸、甘油和硝酸總質量的0.01%20%;其中控釋物為單體或聚合物，單體為羥基乙酸、乳酸、乙交酯、丙交酯或甲殼素，聚合物為聚羥基乙酸、聚乳酸或殼聚糖。第三種血管支架藥物塗層材料由癸二酸、甘油和硝酸甘油製成；其中癸二酸與甘油的摩爾比為13:1，硝酸甘油的加入量為癸二酸和甘油總質量的1%50%。第四種血管支架藥物塗層材料由癸二酸、甘油、硝酸甘油和控釋物製成；癸二酸與甘油的摩爾比為13:1，硝酸甘油的加入量為癸二酸和甘油總質量的1%50%，控釋物的加入量為癸二酸、甘油和硝酸甘油總質量的0.01%20%;其中控釋物為單體或聚合物，單體為羥基乙酸、乳酸、乙交酯、丙交酯或甲殼素，聚合物為聚羥基乙酸、聚乳酸或殼聚糖。第一種血管支架藥物塗層材料按以下方法進行製備將癸二酸和甘油按13:1的摩爾比混合後在10016(TC的條件下預聚610h，然後加入佔癸二酸和甘油的總重量為1%50%的硝酸在卯12(TC的條件下縮聚2436h，即得到血管支架藥物塗層材料。第二種血管支架藥物塗層材料按以下方法進行製備將癸二酸和甘油按13:1的摩爾比混合後再加入佔血管支架藥物塗層材料總重量0.01%20%的控釋物，在10016(TC的條件下預聚610h，然後加入佔癸二酸和甘油的總重量為1%50%的硝酸在90120'C的條件下縮聚2436h，即得到血管支架藥物塗層材料；其中控釋物為單體或聚合物，單體為羥基乙酸、乳酸、乙交酯、丙交酯或甲殼素，聚合物為聚羥基乙酸、聚乳酸或殼聚糖。第三種血管支架藥物塗層材料按以下方法進行製備將癸二酸和甘油按13:1的摩爾比混合後在140160。C的條件下預聚610h，然後加入佔癸二酸和甘油的總重量為1%50%的硝酸甘油在90140。C的條件下縮聚610h，即得到血管支架藥物塗層材料。第四種血管支架藥物塗層材料按以下方法進行製備將癸二酸和甘油按13:1的摩爾比混合後再加入佔血管支架藥物塗層材料總重量0.01%20%的控釋物，在140160。C的條件下預聚610h，然後加入佔癸二酸和甘油的總重量為1%50%的硝酸甘油在90140匸的條件下縮聚61011，即得到血管支架藥物塗層材料；其中控釋物為單體或聚合物，單體為羥基乙酸、乳酸、乙交酯、丙交酯或甲殼素，聚合物為聚羥基乙酸、聚乳酸或殼聚糖。一氧化氮能抑制平滑肌細胞增殖、促進內皮細胞增殖，可用於抑制血管再狹窄的發生，但由於一氧化氮不穩定，所以直接負載於血管支架上難以達到臨床治療效果。本發明四種血管支架藥物塗層材料中一氧化氮均是以一氧化氮前體(硝酸甘油酯)形式存在，所以避免了一氧化氮直接負載不穩定的缺陷。負載了本發明四種血管支架藥物塗層材料的血管支架在患者體內1255天連續釋放一氧化氮前體，在細胞內酶的作用下前體代謝為一氧化氮，可以使血管支架表面被內皮細胞包覆。內皮細胞表面光滑所以血小板難以在其表面堆積，無法形成血栓重新堵塞血管。本發明血管支架藥物塗層材料價格低廉，比現有藥物塗層支架低20%40%;彈性好、彈性模量為430MPa，完全適合血管支架彈性釋放的需要(血管支架藥物塗層材料不龜裂)；血管支架藥物塗層材料與支架本體的結合力強為14MPa。用於製備本發明血管支架藥物塗層材料的原材料是生物體內脂質成分的基礎和生物體內脂肪酸天然代謝過程的中間體，所以生物相容性好，可完全生物降解，可避免塗層多聚物的殘留或脫落。本發明血管支架藥物塗層材料的製備方法簡單、易操作，工藝容易控制，設備要求低。本發明血管支架藥物塗層材料可採用浸塗或噴塗的方法負載於裸血管支架表面。使用帶有本發明血管支架藥物塗層材料的血管支架患者的再狹窄發生率，特別是晚期再狹窄發生率低於2.00%。負載有本發明血管支架藥物塗層材料的血管支架植入動物體內支架塗層材料質量隨時間成線性下降，且保持原幾何形狀不變。圖1是具體實施方式二十三製備的血管支架藥物塗層材料體外降解當天的表面掃描電鏡圖，圖2是具體實施方式二十三製備的血管支架藥物塗層材料體外降解第IO天的表面掃描電鏡圖，圖3是具體實施方式二十三製備的血管支架藥物塗層材料體外降解第20天的表面掃描電鏡圖，圖4是具體實施方式二十三製備的血管支架藥物塗層材料體外降解第30天的表面掃描電鏡圖。具體實施方式具體實施方式一本實施方式血管支架藥物塗層材料由癸二酸、甘油和硝酸製成；其中癸二酸與甘油的摩爾比為13:1，硝酸的加入量為癸二酸和甘油總質量的1%50%。本實施方式中調節癸二酸、甘油和硝酸之間的比例關係可以控制硝酸甘油酯(一氧化氮前體)的降解速度，從而調節一氧化氮的釋放速度。具體實施方式二本實施方式與具體實施方式一的不同點是硝酸的加入量為癸二酸和甘油總質量的5%45%。其它與具體實施方式一相同。具體實施方式三本實施方式與具體實施方式一的不同點是癸二酸與甘油的摩爾比為L22.8:l。其它與具體實施方式一相同。具體實施方式四本實施方式與具體實施方式一的不同點是癸二酸與甘油的摩爾比為1.52.5:1。其它與具體實施方式一相同。具體實施方式五本實施方式與具體實施方式一的不同點是癸二酸與甘油的摩爾比為2:1。其它與具體實施方式一相同。具體實施方式六本實施方式與具體實施方式一的不同點是硝酸的加入量為癸二酸和甘油總質量的10%40%。其它與具體實施方式一相同。具體實施方式七本實施方式與具體實施方式一的不同點是硝酸的加入量為癸二酸和甘油總質量的20%30%。其它與具體實施方式一相同。具體實施方式八本實施方式與具體實施方式一的不同點是硝酸的加入量為癸二酸和甘油總質量的25%。其它與具體實施方式一相同。具體實施方式九本實施方式血管支架藥物塗層材料由癸二酸、甘油、硝酸和控釋物製成；癸二酸與甘油的摩爾比為13:1，硝酸的加入量為癸二酸和甘油總質量的1%50%，控釋物的加入量為癸二酸、甘油和硝酸總質量的0.01%20%;其中控釋物為單體或聚合物，單體為羥基乙酸、乳酸、乙交酯、丙交酯或甲殼素，聚合物為聚羥基乙酸、聚乳酸或殼聚糖。本實施方式中加入單體或聚合物可進一步調控硝酸甘油酯的緩釋速度，從而調節一氧化氮的釋放速度。具體實施方式十本實施方式與具體實施方式九的不同點是控釋物的加入量為癸二酸、甘油和硝酸總質量的5°/。15%。其它與具體實施方式九相同。具體實施方式十一本實施方式與具體實施方式九的不同點是控釋物的加入量為癸二酸、甘油和硝酸總質量的10%。其它與具體實施方式九相同。實施方式血管支架藥物塗層材料由癸二酸、甘油和硝酸甘油製成；其中癸二酸與甘油的摩爾比為13:1，硝酸甘油的加入量為癸二酸和甘油總質量的1%50%。具體實施方式十三本實施方式與具體實施方式十二的不同點是硝酸甘油的加入量為癸二酸和甘油總質量的5%45%。其它與具體實施方式十二相同。具體實施方式十四本實施方式與具體實施方式十二的不同點是癸二酸與甘油的摩爾比為1.22.8"。其它與具體實施方式十二相同。具體實施方式十五本實施方式與具體實施方式十二的不同點是癸二酸與甘油的摩爾比為L52.5:l。其它與具體實施方式十二相同。具體實施方式十六本實施方式與具體實施方式十二的不同點是癸二酸與甘油的摩爾比為2:1。其它與具體實施方式十二相同。具體實施方式十七本實施方式與具體實施方式十二的不同點是硝酸甘油的加入量為癸二酸和甘油總質量的10%40%。其它與具體實施方式十二相同。具體實施方式十八本實施方式與具體實施方式十二的不同點是硝酸甘油的加入量為癸二酸和甘油總質量的20%30%。其它與具體實施方式十二相同。具體實施方式十九本實施方式與具體實施方式十二的不同點是硝酸甘油的加入量為癸二酸和甘油總質量的25%。其它與具體實施方式十二相同。具體實施方式二十本實施方式血管支架藥物塗層材料由癸二酸、甘油、硝酸甘油和控釋物製成；癸二酸與甘油的摩爾比為13:1，硝酸甘油的加入量為癸二酸和甘油總質量的1%50%，控釋物的加入量為癸二酸、甘油和硝酸甘油總質量的0.01%20%;其中控釋物為單體或聚合物，單體為羥基乙酸、乳酸、乙交酯、丙交酯或甲殼素，聚合物為聚羥基乙酸、聚乳酸或殼聚糖。本實施方式中加入單體或聚合物可進一步調控硝酸甘油酯的緩釋速度，從而調節一氧化氮的釋放速度。具體實施方式二十一本實施方式與具體實施方式二十的不同點是控釋物的加入量為癸二酸、甘油和硝酸甘油總質量的5%15%。其它與具體實施方式二十相同。具體實施方式二十二本實施方式與具體實施方式二十的不同點是控釋物的加入量為癸二酸、甘油和硝酸甘油總質量的10%。其它與具體實施方式二十相同。具體實施方式二十三本實施方式血管支架藥物塗層材料按以下方法進行製備將癸二酸和甘油按13:1的摩爾比混合後在100160'C的條件下預聚610h,然後加入佔癸二酸和甘油的總重量為1%50%的硝酸在90120。C的條件下縮聚2436h，即得到血管支架藥物塗層材料。本實施方式中癸二酸和甘油預聚成直鏈分子，然後硝酸與預聚直鏈分子中的羥基發生縮聚反應形成硝酸酯鍵(硝酸甘油酯)，在細胞內酶的作用下硝酸甘油酯轉化為一氧化氮。對本實施方式製備出的血管支架藥物塗層材料進行體外降解試驗(體外降解試驗在pH值為7.4、溫度為37。C的磷酸緩衝液中進行)，圖l是血管支架藥物塗層材料體外降解當天的表面掃描電鏡圖，圖2是血管支架藥物塗層材料體外降解第IO天的表面掃描電鏡圖，圖3是血管支架藥物塗層材料體外降解第20天的表面掃描電鏡圖，圖4是血管支架藥物塗層材料體外降解第30天的表面掃描電鏡圖。通過觀察圖14可以發現本實施方式血管支架藥物塗層材料是在表面溶蝕降解，無脫落髮生，可以保持血管支架藥物塗層材料的質量隨時間成線性下降，幾何形狀不變。具體實施方式二十四本實施方式與具體實施方式二十三的不同點是癸二酸和甘油混合後在12014(TC的條件下預聚8h。其它步驟及參數與具體實施方式二十三相同。具體實施方式二十五本實施方式與具體實施方式二十三的不同點是加入硝酸後在100110。C的條件下縮聚30h。其它步驟及參數與具體實施方式二十三相同。具體實施方式二十六本實施方式血管支架藥物塗層材料按以下方法進行製備將癸二酸和甘油按13:1的摩爾比混合後再加入佔血管支架藥物塗層材料總重量0.01%20°/。的控釋物，在100160。C的條件下預聚610h，然後加入佔癸二酸和甘油的總重量為1%50%的硝酸在90120。C的條件下縮聚2436h，即得到血管支架藥物塗層材料；其中控釋物為單體或聚合物，單體為羥基乙酸、乳酸、乙交酯、丙交酯或甲殼素，聚合物為聚羥基乙酸、聚乳酸或殼聚糖。本實施方式中硝酸酯鍵的構鍵形式與具體實施方式二十三相同。具體實施方式二十七本實施方式血管支架藥物塗層材料按以下方法進行製備將癸二酸和甘油按13:1的摩爾比混合後在14016(TC的條件下預聚610h，然後加入佔癸二酸和甘油的總重量為1%50%的硝酸甘油在90140。C的條件下縮聚610h，即得到血管支架藥物塗層材料。本實施方式中癸二酸和甘油預聚成直鏈分子，然後硝酸甘油再與預聚直鏈分子反應，硝酸甘油被"鑲嵌"於預聚直鏈分子中。硝酸甘油的硝酸酯鍵在細胞內酶的作用下硝酸酯鍵斷裂形成一氧化氮。具體實施方式二十八本實施方式與具體實施方式二十七的不同點是-癸二酸和甘油混合後在12014(TC的條件下預聚8h。其它步驟及參數與具體實施方式二十七相同。具體實施方式二十九本實施方式與具體實施方式二十七的不同點是加入硝酸後在10011(TC的條件下縮聚8h。其它步驟及參數與具體實施方式二十七相同。具體實施方式三十本實施方式血管支架藥物塗層材料按以下方法進行製備將癸二酸和甘油按13:1的摩爾比混合後再加入佔血管支架藥物塗層材料總重量0.01%20°/。的控釋物，在140160。C的條件下預聚610h，然後加入佔癸二酸和甘油的總重量為1%50%的硝酸甘油在90140。C的條件下縮聚610h，即得到血管支架藥物塗層材料；其中控釋物為單體或聚合物，單體為羥基乙酸、乳酸、乙交酯、丙交酯或甲殼素，聚合物為聚羥基乙酸、聚乳酸或殼聚糖。本實施方式中硝酸酯鍵的構鍵形式與具體實施方式二十七相同。具體實施方式三十一本實施方式將血管支架植入動物心臟冠狀動脈中，血管支架藥物塗層材料的成分、比例關係及塗層材料完全降解時間如表1所示。表ltableseeoriginaldocumentpage11本實施方式表1中所列舉血管支架植入動物體內後沒有發生不良反應及併發症，植入動物體內30天後取出，用掃描電子顯微鏡(SEM)觀察血管支架表面塗層微結構，血管支架表面均光滑、平整，無脫落，幾何形狀完整。植入動物體內IOO天后取出，血管支架表面被內皮細胞包覆，塗層材料完全降解，經病理學手段檢測，無血栓形成，無炎症反應。權利要求1.血管支架藥物塗層材料，其特徵在於血管支架藥物塗層材料由癸二酸、甘油和硝酸製成；其中癸二酸與甘油的摩爾比為1～3∶1，硝酸的加入量為癸二酸和甘油總質量的1％～50％。2、根據權利要求1所述的血管支架藥物塗層材料，其特徵在於硝酸的加入量為癸二酸和甘油總質量的5%45%。3、血管支架藥物塗層材料，其特徵在於血管支架藥物塗層材料由癸二酸、甘油、硝酸和控釋物製成；癸二酸與甘油的摩爾比為13:1，硝酸的加入量為癸二酸和甘油總質量的1%50%，控釋物的加入量為癸二酸、甘油和硝酸總質量的0.01%20%;其中控釋物為單體或聚合物，單體為羥基乙酸、乳酸、乙交酯、丙交酯或甲殼素，聚合物為聚羥基乙酸、聚乳酸或殼聚糖。4、血管支架藥物塗層材料，其特徵在於血管支架藥物塗層材料由癸二酸、甘油和硝酸甘油製成；其中癸二酸與甘油的摩爾比為13:1，硝酸甘油的加入量為癸二酸和甘油總質量的1%50%。5、根據權利要求4所述的血管支架藥物塗層材料，其特徵在於硝酸甘油的加入量為癸二酸和甘油總質量的4%46%。6、血管支架藥物塗層材料，其特徵在於血管支架藥物塗層材料由癸二酸、甘油、硝酸甘油和控釋物製成；癸二酸與甘油的摩爾比為13:1，硝酸甘油的加入量為癸二酸和甘油總質量的1%50%，控釋物的加入量為癸二酸、甘油和硝酸甘油總質量的0.01%20%;其中控釋物為單體或聚合物，單體為羥基乙酸、乳酸、乙交酯、丙交酯或甲殼素，聚合物為聚羥基乙酸、聚乳酸或殼聚糖。7、如權利要求1所述血管支架藥物塗層材料的製備方法，其特徵在於血管支架藥物塗層材料按以下方法進行製備將癸二酸和甘油按13:1的摩爾比混合後在100160。C的條件下預聚610h，然後加入佔癸二酸和甘油的總重量為1。/。S0。/。的硝酸在90lWC的條件下縮聚2436h，即得到血管支架藥物塗層材料。8、如權利要求3所述血管支架藥物塗層材料的製備方法，其特徵在於血管支架藥物塗層材料按以下方法進行製備將癸二酸和甘油按13:1的摩爾比混合後再加入佔血管支架藥物塗層材料總重量0.01%20%的控釋物，在100160'C的條件下預聚610h，然後加入佔癸二酸和甘油的總重量為1°/。50%的硝酸在90120。C的條件下縮聚2436h，即得到血管支架藥物塗層材料；其中控釋物為單體或聚合物，單體為羥基乙酸、乳酸、乙交酯、丙交酯或甲殼素，聚合物為聚羥基乙酸、聚乳酸或殼聚糖。9、如權利要求4所述血管支架藥物塗層材料的製備方法，其特徵在於血管支架藥物塗層材料按以下方法進行製備將癸二酸和甘油按13:1的摩爾比混合後在14016(TC的條件下預聚610h，然後加入佔癸二酸和甘油的總重量為1%50%的硝酸甘油在90140。C的條件下縮聚610h，即得到血管支架藥物塗層材料。10、如權利要求6所述血管支架藥物塗層材料的製備方法，其特徵在於血管支架藥物塗層材料按以下方法進行製備將癸二酸和甘油按13:1的摩爾比混合後再加入佔血管支架藥物塗層材料總重量0.01%20%的控釋物，在14016(TC的條件下預聚610h，然後加入佔癸二酸和甘油的總重量為1%50%的硝酸甘油在9014(TC的條件下縮聚610h，即得到血管支架藥物塗層材料；其中控釋物為單體或聚合物，單體為羥基乙酸、乳酸、乙交酯、丙交酯或甲殼素，聚合物為聚羥基乙酸、聚乳酸或殼聚糖。全文摘要血管支架藥物塗層材料及其製備方法，它涉及藥物塗層材料及其製備方法。它解決了現有藥物塗層血管支架表面塗覆材料價格昂貴、彈性差、生物相容性差、無法完全生物降解、發生脫落容易導致血管栓塞以及增加患者晚期再狹窄發生率的問題。塗層材料共有4種，分別由癸二酸、甘油和硝酸製成，由癸二酸、甘油、硝酸和控釋物製成，由癸二酸、甘油和硝酸甘油製成，由癸二酸、甘油、硝酸甘油和控釋物製成。製備方法除硝酸和硝酸甘油以外原材料先進行預聚，再加入剩餘的原材料進行縮聚。本發明塗層材料價格低廉、彈性好、結合力強，生物相容性好，可完全生物降解。本發明製備方法簡單、易操作，工藝容易控制，設備要求低。文檔編號A61F2/82GK101259294SQ20081006418公開日2008年9月10日申請日期2008年3月26日優先權日2008年3月26日發明者孫志潔,楊寶峰,董德利,魯璽麗申請人:哈爾濱醫科大學