鹽酸米安色林的製備方法
2023-05-06 22:18:51
專利名稱：鹽酸米安色林的製備方法
技術領域：
本發明屬於製藥技術領域，涉及鹽酸米安色林的製備方法。
背景技術：
鹽酸米安色林是1.2.3.4.10.14b六氫-2-甲基二苯並 [c.f]吡嗪[1.2-a]氮雜卓鹽酸鹽的通用名稱，分子式C,sH2。N2HCI，分子 量300.83，英文名Mianserin hydrochlor ide，其結構式為
鹽酸米安色林，用於治療抑鬱症，是新一代四環類抗抑鬱藥，其化學結構 中沒有三環類抗抑鬱藥的基本側鏈，而這一側鏈被認為是與三環類抗抑鬱藥的 抗膽鹼能作用有關，因此它基本沒有抗膽鹼能不良反應，也不產生明顯的心血 管系統反應，無心臟毒性，是一種安全有效的抗抑鬱藥。目前，生產鹽酸米安 色林的方法相對比較落後、收率低，難以實現工業化生產
發明內容
本發明的目的是解決現有技術產品收率低，難以實現工業化生 產的技術問題，提供一種鹽酸米安色林的製備方法，以克服現有技術的不足。
為了實現上述目的，本發明的技術方案按下述步驟進行
1)、在反應釜中投入苯甲醛,並滴加乙醇胺，兩者物質的摩爾配比為l: 1, 反應溫度為30-40°C，反應時間為3 5小時，反應完全後，再加入甲醇和硼 氫化鉀，反應3 5小時，過濾、收集濾液，加水攪拌靜置分層，減壓蒸餾油層， 要求真空度為0. 096 - 0. lMPa，接收160 ~ 170。C的餾份，得中間體I;2) 、在反應釜中投入中間體I，升溫至90-10(TC時滴加氧化苯乙烯，兩者 物質的摩爾配比為l: 1，滴畢在120 14(TC反應2小時，得中間體II;
3) 、在步驟2)中投入吡啶、氯苯，在50 6(TC滴加氯化亞碸，氯化亞碸 與步驟2)中的氧化苯乙烯的摩爾配比為2.2: 1,反應溫度為60~70'C,反 應時間為2~3小時，再加氫氧化鈉調PH5-6，得中間體III;
4) 、在步驟3)中投入碳酸鉀、水、氯苯、鄰氨基節醇，鄰氨基節醇與步驟 2)中的氧化苯乙烯的摩爾配比為0.8: 1,回流反應4~6小時，靜置分去水層減 壓蒸除溶劑，再將富馬酸、丙酮投入反應釜中回流0.5~1小時，冷卻過濾、幹 燥得中間體IV;
5) 、在反應釜中投入濃硫酸，濃硫酸與步驟2)中的氧化苯乙烯的摩爾配比 為1H 1，控溫30'C-40°C，加入中間體IV,保溫反應30 - 50分鐘，然後升溫 70 80'C反應l小時，將冰水投入反應釜中降溫，在34 36。C攪拌1小時，降溫
過濾得固體，再將甲苯、乙醇、碳酸鈉投入反應釜中，碳酸鈉與濃硫酸的摩爾 配比為12. 3: 4，在"。C反應40 60分鐘，分層，水洗至中性，減壓蒸除溶劑， 得中間體V;
6) 、在反應釜中投入中投入甲苯，再加入中間體V，滴加氯甲酸乙酯，氯 甲酸乙酯與步驟2)中的氧化苯乙烯的摩爾配比為1.42: 1,回流3 4小時，減 壓蒸除溶劑，再將正丁醇、氫氧化鉀投入反應釜中，氫氧化鉀與步驟2)中的氧 化苯乙烯的摩爾配比為3.1: 1,回流3 4小時，加水攪拌分層，飽和食鹽水洗至 中性，去食鹽水層，得中間體VI;
7) 、在反應釜中投入甲醛，加入中間體VI，回流l小時，滴加甲酸，甲醛和 甲酸與步驟2)中的氧化苯乙烯的摩爾配比為4.5: 12: 1，滴畢繼續回流6小時，減壓蒸溶劑，降溫30-4(TC,加入氫氧化鈉、甲苯、水，攪拌分層，減壓蒸 除溶劑得中間體VII;
8)、在反應釜中投入丙酮，加入中間體VII，加熱溶解，用鹽酸-乙酸乙酯調 PH2~3，冷卻，過濾，乾燥得鹽酸米安色林粗品。
上述反應路線為
formula see original document page 6本發明工藝操作穩定，產品收率高，經中試大生產試產，完全適合工業化 大生產的要求。
具體實施方式
按下述步驟製備鹽酸米安色林
1、將苯甲醛460g投入反應釜中，滴加乙醇胺240g於35'C反應4小時，加入甲醇600g和硼氫化鉀240g，反應4小時，過濾，收集濾液，加水攪拌靜置分層， 減壓蒸餾油層，接收165'C餾份，真空度為0. 096MPa，得中間體I;
2、 將中間體I 325g投入反應釜中，升溫至95'C時滴加氧化苯乙烯258g， 滴畢13(TC反應2小時。得中間體II;
3、 在步驟2中反應釜中投入吡啶20ml、氯苯1250ml,於55'C滴加氯化亞 碸563g， 65'C反應3小時，加氫氧化鈉調PH5.5，得中間體III;
4、 在步驟3中的反應釜中投入碳酸鉀552g、水516ffll，氯苯600ml，鄰氨 基節醇200g，回流反應5小時，靜置分去水層，減壓蒸除溶劑，再將富馬酸233g、 丙酮640ml投入反應釜中回流1小時，冷卻過濾、乾燥得中間體IV480g;
5、 將674ml濃硫酸投入反應釜中，控溫35°C,加入中間體IV，保溫反應40 分鐘，然後升溫75。C反應1小時，將2353ml冰水投入反應釜中降溫，35。C攪拌1 小時，降溫過濾得固體，將807ml甲苯、539ml乙醇、426g碳酸鈉投入反應釜 中，75t:反應50分鐘，分層，水洗至中性，減壓蒸除溶劑，得中間體V;
6、 將606ml甲苯投入反應釜中，再加入中間體V，滴加氯甲酸乙酯142g， 回流4小時，減壓蒸除溶劑，再加正丁醇202ml、氫氧化鉀170g投入反應釜中， 回流4小時，加水攪拌分層，飽和食鹽水洗至中性，去食鹽水層，得中間體VI;
7、 將甲醛342ml投入反應釜中，加入中間體VI，回流1小時，滴加甲酸847ml， 滴畢繼續回流6小時，減壓蒸溶劑，降溫35°C,加入氫氧化鈉144g、甲苯718ml、 水300ml，攪拌分層，減壓蒸除溶劑得中間體VII;
8、 將丙酮1200ml投入反應釜中，加入中間體VII,加熱溶解，用鹽酸-乙酸 乙酯調PH2. 5,冷卻，過濾，乾燥得淡黃色鹽酸米安色林粗品210g,收率為69.2%, 即.196~ 200°C。
權利要求
1、一種鹽酸米安色林的製備方法，其特徵在於按下述步驟進行1)、在反應釜中投入苯甲醛，並滴加乙醇胺，兩者物質的摩爾配比為1∶1，反應溫度為30-40℃，反應時間為3～5小時，反應完全後，再加入甲醇和硼氫化鉀，反應3～5小時，過濾、收集濾液，加水攪拌靜置分層，減壓蒸餾油層，要求真空度為0.096～0.1MPa，接收160～170℃的餾份，得中間體I；2)、在反應釜中投入中間體I，升溫至90～100℃時滴加氧化苯乙烯，兩者物質的摩爾配比為1∶1，滴畢在120～140℃反應2小時，得中間體II；3)、在步驟2)中投入吡啶、氯苯，在50～60℃滴加氯化亞碸，氯化亞碸與步驟2)中的氧化苯乙烯的摩爾配比為2.2∶1，反應溫度為60～70℃，反應時間為2～3小時，再加氫氧化鈉調PH5～6，得中間體III；4)、在步驟3)中投入碳酸鉀、水、氯苯、鄰氨基苄醇，鄰氨基苄醇與步驟2)中的氧化苯乙烯的摩爾配比為0.8∶1，回流反應4～6小時，靜置分去水層減壓蒸除溶劑，再將富馬酸、丙酮投入反應釜中回流0.5～1小時，冷卻過濾、乾燥得中間體IV；5)、在反應釜中投入濃硫酸，濃硫酸與步驟2)中的氧化苯乙烯的摩爾配比為12.3∶1，控溫30℃～40℃，加入中間體IV，保溫反應30～50分鐘，然後升溫70～80℃反應1小時，將冰水投入反應釜中降溫，在34～36℃攪拌1小時，降溫過濾得固體，再將甲苯、乙醇、碳酸鈉投入反應釜中，碳酸鈉與濃硫酸的摩爾配比為12.3∶4，在75℃反應40～60分鐘，分層，水洗至中性，減壓蒸除溶劑，得中間體V；6)、在反應釜中投入中投入甲苯，再加入中間體V，滴加氯甲酸乙酯，氯甲酸乙酯與步驟2)中的氧化苯乙烯的摩爾配比為1.42∶1，回流3～4小時，減壓蒸除溶劑，再將正丁醇、氫氧化鉀投入反應釜中，氫氧化鉀與步驟2)中的氧化苯乙烯的摩爾配比為3.1∶1，回流3～4小時，加水攪拌分層，飽和食鹽水洗至中性，去食鹽水層，得中間體VI；7)、在反應釜中投入甲醛，加入中間體VI，回流1小時，滴加甲酸，甲醛和甲酸與步驟2)中的氧化苯乙烯的摩爾配比為4.5∶12∶1，滴畢繼續回流6小時，減壓蒸溶劑，降溫30～40℃，加入氫氧化鈉、甲苯、水，攪拌分層，減壓蒸除溶劑得中間體VII；8)、在反應釜中投入丙酮，加入中間體VII，加熱溶解，用鹽酸-乙酸乙酯調PH2～3，冷卻，過濾，乾燥得鹽酸米安色林粗品。
全文摘要
本發明公開了一種鹽酸米安色林的製備方法，以苯甲醛、乙醇胺為起始原料，經化合得中間體I與氧化苯乙烯反應得中間體II，得中間體II與氯化亞碸在鹼性條件下化合得中間體III，中間體III與鄰氨基苄醇、富馬酸化合得中間體IV，中間體IV在濃硫酸和碳酸鈉的作用下得中間體V，中間體V在鹼性條件下與氯甲酸乙酯反應得中間體VI，中間體VI與甲醛、甲酸反應得中間體VII，中間體VII經鹽酸-乙酸乙酯酸化，製得鹽酸米安色林。本發明通過優化反應條件，完善合成工藝，使得鹽酸米安色林的收率得到提高，生產成本有了大幅下降，適用於工業化大規模生產。
文檔編號C07D487/00GK101544644SQ20091002078
公開日2009年9月30日 申請日期2009年5月5日 優先權日2009年5月5日
發明者趙振橋 申請人:山東仁和堂藥業有限公司