氨基丁烯酸酯化合物及其製備方法

2023-05-07 00:31:16 3

專利名稱：氨基丁烯酸酯化合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及對映體純的苯基取代的1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸衍生物的選擇性製備方法中所採用的原料氨基丁烯酸酯化合物及其製備方法。
出版物Angew.Chem.103，1991，1587-1605中敘述了對於1，4-二氫吡啶類作為鈣拮抗劑或鈣激動劑時的藥理作用，其絕對立體化學構型是非常重要的，還以列表方式提供了迄今可利用的以對映體純形式製備該化合物的方法。所有這些方法都強調用手性池(Pool)助劑分離非對映的酯，其選擇過程實際上是就在製備過程中以及在引入分子中或從分子中消除過程中常常遇到的實際困難用嘗試與誤差法進行試驗。具體地消除大量的助劑，從技術和化學的觀點看來，常常是很複雜的工作，因而導致收率降低。
現在已令人驚奇地發現了一種用蘋果醯亞胺作助劑的高選擇性方法。
本發明涉及一種製備通式(I)所示對映體純的苯基取代的1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸衍生物及其鹽的高選擇性新方法
*R和S其中，R1和R3相同或不同，表示直鏈或支鏈的至多含8個碳原子的烷基，該烷基任選地帶有直鏈或支鏈的至多含6個碳原子的烷氧基或羥基取代基，或表示含3-7個碳原子的環烷基，R2表示
其中R4和R5相同或不同，表示滷素，氰基，乙炔基，三氟甲氧基，甲硫基，硝基，三氟甲基或至多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，鏈烯基，炔基或烷氧基，並且取代基之一任選地表示氫，該方法特徵在於對映體純的通式(II)亞苄基化合物或通式(IIa)亞苄基化合物通過與式(III)或(IIIa)化合物在惰性溶劑中、需要時在鹼存在下進行反應而轉化為非對映體純的通式(IVa)和(IVb)所示的1，4-二氫吡啶類，
其中R1和R2具有上述定義，A表示氫或直鏈或支鏈的至多含8個碳原子的烷基，或表示被相同或不同的下述取代基任選地至多三取代的苯基或苄基，所述取代基是羥基、硝基、滷素、氰基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或者表示被式-NR6R7或-SO2R8所示基團任選取代的苯基或苄基，其中R6和R7相同或不同，並表示氫、苯基或支鏈或支鏈的至多含5個碳原子的烷基，R8表示直鏈或支鏈的至多含4個碳子的烷基或苯基，在上述反應中，採用對映體純的通式(II)所示亞苄基化合物時，與通式(III)所示氨基丁烯酸酯反應，採用通式(IIa)所示亞苄基化合物時，與相應的對映體純的通式(IIIa)所示氨基丁烯酸酯反應，
其中R1和A具有上述定義，
其中R1，R2和A具有上述定義，然後，在溫和條件下用弱鹼消除蘋果醯亞胺基團，如果需要，分離出遊離酸，用常規方法將羧基官能團酯化。
本發明的方法可以用下述反應示意式中的通式以實例方式予以說明
本發明的方法令人驚奇地以完美的方式、很高的對映體純度和很高的產率得到通式(I)的手性化合物。
和上述先有技術不同，本發明方法提供了高對映選擇性路線，用以使用通式(IV)和(IVa)化合物中的蘋果醯亞胺基團作為助劑來合成對映體純的取代的4-苯基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸衍生物，上述基團在兩種對映體純形式中都存在。而且，蘋果醯亞胺可以由相應的(R)-或(S)-蘋果酸經過單一簡單化學反應製得。本發明方法還有一個明顯區別是，與現有技術不同，作為助劑的蘋果醯亞胺可以容易地引入到通式(II)的亞苄基化合物中或引入到通式(IIIa)的氨基丁烯酸酯中。況且，蘋果醯亞胺基團可以用弱鹼、在非常溫和的條件下，以很完美的方式從所有化合物中選擇性地消除掉。還有，通過簡單而系統地改變通式(IV)和(IVa)中蘋果醯亞胺的基團A，便可以以涉及的二氫吡啶為目的以最佳方式解決所遇到的難題。由於蘋果醯亞胺的剛性環狀結構，相應的非對映體純的通式(IV/IVa)二氫吡啶不僅可以以很高的收率進行結晶，而且可以通過實質上不同的結晶性質區分出來。
本發明的這些優點，即最終也可能使本發明的通式(I)化合物獲得很高的收率，在使用任何已知助劑時都沒有得到實現。
本發明方法另一個優點，特別是從成本角度考慮，是整個反應過程很短，複雜情況很少，並且甚至各種中間體都可以很好的收率和高的非對映體或對映體純度獲得。
本發明方法就原理而論適用於合成對映體純的二氫吡啶-3，5-二羧酸衍生物。
適用於(IIa)和(IIIa)化合物反應的溶劑通常是所有在反應條件下不發生變化的惰性有機溶劑。其中較好的有醇類，如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或醚類、如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，乙腈，或醯胺類，如六甲基磷醯胺或二甲基甲醯胺，或乙酸或酯類，如乙酸乙酯，或滷代烴類，如二氯甲烷、四氯化碳，或烴類，如苯、二甲苯或甲苯。同樣，也可使用上述溶劑的混合物，較好的是異丙醇。
反應溫度可以在一個基本範圍內變化。通常，該方法在20℃-120℃之間進行，較好的是60℃-90℃之間。
該反應可以在大氣壓力下進行，但也可以在升壓或減壓條件(如0.5-80巴)下進行。通常，該反應在大氣壓力下進行。
式(II)和(III)化合物反應時適用的溶劑是乙酸乙酯或異丙醇。
某些通式(IIa)所示化合物是已知的或可通過常規方法製備的，例如，使相應的醛與乙醯乙酸2-烷氧基烷基酯反應。
通式(III)化合物本身是已知的。
對映體純的通式(II)的亞苄基化合物是新的或者可用下述反應來製備，即在惰性溶劑中並在一種鹼和一種羧酸存在下使通式(V)的醛與對映體純的通式(VI)的乙醯乙酸酯反應R2-CHO (V)其中R2定義同上，
*R，SA具有上述定義。
第一步中適用的溶劑為所有在該反應條件下不發生變化的惰性有機溶劑。其中較好的是醇類，如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或醚類，如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，乙腈，或醯胺類，如六甲基磷醯胺或二甲基甲醯胺，或乙酸或酯類，如乙酸乙酯，或滷代烴類，如二氯甲烷、四氯化碳，或烴類，如苯或甲苯。同樣，也可以使用上述溶劑的混合物。二氯甲烷較好。
在第一步中更適用的鹼是環胺類，如哌啶、C1-C3-三和二烷基胺，如二和三乙基胺或吡啶或二甲氨基吡啶。哌啶較好。
通常，鹼的用量是0.001摩爾至0.10摩爾，優選0.05-0.08摩爾，以每摩爾醛為基礎計算。
比較適用的酸是C1-C4烷基羧酸，如乙酸類。
通常，按每摩爾醛計算，酸的用量是0.01-0.10摩爾，優選0.05-0.08摩爾。
第一步中反應溫度可在一個基本範圍內變化。通常，該方法在20℃-120℃範圍內、優選在30℃-60℃下進行。
該方法可以在大氣壓力下、加壓或減壓條件下進行(如0.5-5巴)，優選在大氣壓力下進行。
通式(V)的醛是已知的或可用常規方法製備。
對映體純的通式(VI)化合物是新的，可通過下述反應製備，即通式(VII)的(S)-或(R)-蘋果醯亞胺與雙烯酮或雙烯酮/丙酮加合物(2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮)在惰性溶劑中反應，
*R，S其中，A具有上述的定義，通常，合適的溶劑是烴類，如苯、甲苯或二甲苯。優選甲苯。
該反應在90℃-140℃溫度範圍內進行，優選100℃-110℃。
該反應通常在大氣壓下進行。然而，也可以在高於大氣壓或低於大氣壓(如0.5-5巴範圍內)進行。
某些通式(VII)的對映體純的醯亞胺是已知的[例如參見THL1990，4949；J.Am.Chem.Soc.，2589，1989]或者可通過使(S)-(-)-或(R)-(-)-蘋果酸與相應的胺在上述的一種溶劑(優選二甲苯)中、在100℃-180℃(優選130℃-150℃)溫度範圍內反應來製備。
雙烯酮和2，2，6-三甲基-1，3-二噁英--4-酮是已知物。
通式(IIIa)的對映體純的氨基丁烯酸酯是新的並且例如可以通過在製備通式(VI)的上述乙醯乙酸酯的過程中現場加入氨或銨鹽來製備。
合適的溶劑是在製備通式(VI)化合物時提到的那些溶劑。與銨鹽進行的反應在水分離器中於回流條件下在甲苯中進行。
該反應在50℃-120℃、優選50℃-80℃溫度範圍內進行。
該反應通常在0.1-0.5巴的低於大氣壓下進行。但是，它也可以在大氣壓力或高於大氣壓力(例如在1-5巴)下進行。
適合的銨鹽通常是有機或無機酸的銨鹽，如，乙酸銨或甲酸銨。優選乙酸銨。
對映體純的式(IV)化合物是新的且可以按前述方法製備。
在上述一種惰性溶劑中，優選在乙酸乙酯、四氫呋喃或這二者的混合物中，從對映體純的通式(IV)的1，4-二氫吡啶中消除取代的吡咯烷-2，5-二酮-3-基基團。
合適的鹼通常是鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀，或有機鹼，例如三烷基胺，例如三乙胺、N-乙基嗎啉、N-甲基哌啶或二異丙基乙胺或二甲基氨基吡啶，1，8-二氮雜雙環[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)或1，5-二氮雜雙環[4，3，0]壬-5-烯(DBN)。優選1，8-二氮雜雙環[5，4，0]十一碳-7-烯。
對於1摩爾對映體純的式(IV)化合物，鹼的用量為1-5摩爾，優選1-2摩爾。
該反應在0℃-50℃溫度範圍內進行，優選室溫。
該反應通常在大氣壓力下進行。然而，也可以在高於大氣壓或低於大氣壓(例如在0.5-5巴)下進行。
不經分離游離的對映體純的酸，式(IV)或(IVa)化合物接著用一種助劑進行活化反應而轉化為對映體純的式(VIII)化合物，
其中R1和R2具有上述定義，D表示一個活性基團，如咪唑基，活化反應在上述一種溶劑中，在乙酸乙酯存在下進行，在最後一步，將產品與一種適當的醇(R3-OH)在一種上述的鹼(優選N，N-二甲基氨基吡啶)存在下、在所述醇的回流溫度下反應，得到對映體純的本發明式(I)化合物。
活化羧酸時優選使用的助劑是縮合劑。優選使用的縮合劑是常規縮合劑，如碳化二亞胺類，如N，N′-二乙基-，N，N′-二丙基-，N，N′-二異丙基-，N，N′-二環己基碳化二亞胺，N-(3-二甲氨基異丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，或者羰基化合物，如羰基二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑3-磺酸鹽或2-叔丁基-5-甲基-異噁唑鎓高氯酸鹽，或醯胺基化合物，如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉，或丙膦酸酐，或氯甲酸異丁酯，或苯並三唑氧基-三(二甲氨基)膦鎓六氟膦酸鹽。優選N，N′-二環己基碳化二亞胺和羰基二咪唑。
通常，助劑的用量為(相對於1摩爾游離羧酸)1-3摩爾，優選1-1.5摩爾。
該方法可以在大氣壓力下、增高或降低壓力下(如0.5-5巴)進行，優選在大氣壓力下進行。
活化的、對映體純的式(VIII)1，4-二氫吡啶類是已知的或可按上述方法製備。
根據本發明方法製備的、優選的式(I)所示對映體純的化合物為下述化合物及其鹽其中R1和R3相同或不同，且，表示直鏈或支鏈的至多含8個碳原子的烷基(可被含至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或羥基任選取代)，或表示環丙基，環戊基，環己基或環庚基，R2表示基團
其中R4和R5相同或不同，各種情況下表示氟、溴、氯、氰基、乙炔基、三氟甲氧基、甲基、硝基、甲硫基、三氟甲基或者直鏈或支鏈的至多含3個碳原子的烷氧基、如果需要，該取代基中的一個表示氫。
根據本發明方法製備的、更優選的式(I)所示化合物為下述化合物及其鹽其中R1和R3相同或不同，且表示直鏈或支鏈的至多含8個碳原子的烷基(可被甲氧基或羥基任選取代)，或表示環丙基，環戊基，環己基或環庚基，R2表示基團
其中R4和R5相同或不同，表示氟、氯、氰基、乙炔基、三氟甲氧基、甲基、甲硫基、硝基、三氟甲基或至多含3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如果需要，該取代基中的一個表示氫。
按照本發明方法製備的特別優選的對映體純化合物是(4R)-和(4S)-4-(2-氯-3-氰基-苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-吡啶-3，5-二甲酸異丙基(2-甲氧基乙基)酯。
根據本發明方法可以製得對映體純的通式(I)所示的滷代苯基取代的1，4-二氫吡啶類，它是有用的大腦活性藥物，製備方法具有很高的對映體選擇性，產品收率很高。原料化合物實施例I(式VI)(3S)-1-苄基-3-(3-氧代丁醯氧基)-吡咯烷-2，5-二酮
將2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮(6.6克，43.8毫摩爾，95％純)滴加到N-苄基-(S)-蘋果醯亞胺(9.0克，43.8毫摩爾)[THL1990，4949]在二甲苯(18毫升)中的130℃的溶液中。從反應混合物中蒸除生成的丙酮。在130℃繼續攪拌2小時，將反應液冷至50℃，真空下除去溶劑。殘留物經矽膠柱層析純化(淋洗劑乙醚)。將產品各級分濃縮，得到11.8克(93％)標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ＝2.28(s，3H)；2.77(dd，J＝18Hz.5Hz，1H)；3.19(dd，J＝18Hz，8Hz，1H)；3.56(s，2H)；4.68(AB系統，2H)；5.49(dd，J＝8Hz，5HZ，1H)；7.25-7.42ppm(m，5H)；烯醇(enol)H；弱單峰，11.68ppm)。實施例II(3S)-3-(3-氨基丁烯醯氧基)-1-苄基-吡咯烷-2，5-二酮
將N-苄基-(S)-蘋果醯亞胺(1700克，8.28摩爾)在6.8升甲苯中的懸浮液在105℃加熱，用大約20分鐘加入2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮(85％純，1447克，8.65摩爾)，生成的丙酮和甲苯一起蒸除。在100-105℃繼續攪拌2小時，進一步蒸除丙酮/甲苯。將1升甲苯加入反應溶液，將物料冷至70℃。加入乙酸銨(1207克，15.7摩爾)後，將混合物在水分離器中於65℃和250-300毫巴下回流3小時。加入3.4升乙酸乙酯，將物料冷到室溫，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用Na2SO4乾燥有機相，於35-40℃真空蒸除溶劑。殘留物吸收在4.2升異丙醇中，於25-65℃真空蒸除溶劑。殘留物再吸收在2.5升異丙醇中。將懸浮液回流，其間固體溶解。將混合物冷至5-7℃後，加入1.8升水，濾出沉澱產物，並用異丙醇/水(1∶1，3.4升)洗滌，產品在50℃真空乾燥。
產率1990克(83％)熔點104-105℃1H NMR(CDCl3)δ＝1.94(s，3H)；2.71(dd，J＝18Hz，5Hz，1H)；3.12(dd，J＝18Hz，8Hz，1H)；4.57(s，1H)；4.71(AB系統，2H)；4.74(s，寬，1H)；5.40(dd，J＝8Hz，5Hz，1H0；7.20-7.44(m，5H)；7.88ppm(s，寬，1H)。實施例III(式II)(3′S)-2-乙醯基-3-(2-氯-3-氰基苯基)-2-丙烯酸1-苄基吡咯烷-2，5-二酮-3-基酯
實施例I化合物(12.6克，43.6毫摩爾)和2-氯-3-氰基苯甲醛(7.2克，43.6毫摩爾)在二氯甲烷(80毫升)中的溶液用哌啶(246毫克，2.8毫摩爾)和冰乙酸(168毫克，2.8毫摩爾)處理，該混合物在水分離器中回流18小時。將二氯甲烷溶液冷至室溫後，用水(40毫升)洗滌，用Na3SO4乾燥，真空濃縮。殘留物用矽膠進行柱層析(淋洗劑乙醚)。將產品級分濃縮後，得到13.0克(68％)標題化合物，為E/Z異構體混合物。1H NMR(CDCl3)δ＝2.30，2.51(2s，3H)；2.70-2.87(m，1H)；3.08-3.33(m，1H)；4.63-4.80(m.2H)；5.51-5.69(m，1H)；7.27-7.92(m，9H)。實施例IV(式IV)(4R)，3′S)-4-(2-氯-3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-吡啶-3，5-二甲酸(1-苄基-吡咯烷-2，5-二酮-3-基)-(2-甲氧基乙基)酯
方法A將實施例II化合物(80.0克，0.244摩爾)和2-乙醯基-3-(2-氯-3-氰基苯基)-2-丙烯酸(2-甲氧基乙基)酯(83.29克，0.243摩爾)用異丙醇(1100毫升)處理，將混合物回流8.5小時。冷至室溫，已經沉澱的粗產品各用100毫升異丙醇洗滌兩次，在40℃真空乾燥。將粗產品懸浮於乙酸乙酯(200毫升)中，將懸浮液回流1小時。待混合物冷至室溫後，濾出產品，用乙酸乙酯(40毫升)洗滌，在50℃真空乾燥。收率57.8克(41％)非對映體過量≥99.5％(HPLC，Chiracel OD-H)熔點239-240℃1H NMR(d6DMSO)δ＝2.26(s，6H)；2.68(dd，J＝18Hz.5Hz，1H)；3.09(dd，J＝18Hz，8Hz，1H)；3.16(s，3H)；3.37-3.50(m，2H)；3.95-4.12(m，2H)；4.52，4.64(AB訊號，JAB＝15Hz，2H)；5.25(s，1H)；5.53(dd，J＝8Hz，5Hz，1H)；7.22-7.77(m，8H)。方法B(經II和III)實施例III化合物(3.0克，6.9毫摩爾)和3-氨基丁烯酸2-甲氧基乙基酯(1.1克，6.9毫摩爾)用乙酸乙酯(38毫升)處理，該混合物回流5小時。濾出已經沉澱的產品，用乙酸乙酯(3毫升)洗滌；於40℃真空乾燥。收率1.3克(33％)非對映體過量≥99.5％(HPLC，Chiracel OD-H)實施例V(4R)-4-(2-氯-3-氰基-苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸(咪唑基)-(2-甲氧基乙基)酯
將實施例IV化合物(73.9克，0.128摩爾)懸浮於乙酸乙酯(480毫升)和四氫呋喃(96毫升)中，該懸浮液用1，8-二氮雜雙環[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU，29.0毫升，0.192摩爾)處理並在室溫攪拌12小時。然後，加入1N HCl(300毫升)，該混合物劇烈攪拌15分鐘。分出乙酸乙酯相，分別用1N HCl(150毫升)和飽和NaCl水溶液洗滌1次，用Na2SO4乾燥。真空除去溶劑，殘留物吸收在乙酸乙酯(420毫升)中。加入N，N′-羰基二咪唑(25.0克，0.154摩爾)後，該混合物在室溫攪拌12小時，在0-5℃攪拌30分鐘。濾出已經沉澱的產品，用乙酸乙酯(25毫升)洗滌並真空乾燥。收率42.6克(76％)熔點180℃1H NMR(CDCl3)δ＝1.90(s，3H)；2.48(s，3H)；3.22(s，3H)；3.40-3.52(m，2H)；4.10(t，2H)；5.58(s，1H)；6.02(s，1H)；7.08(d，1H)；7.25-7.58(m，4H)；7.91(s，1H)。式(I)的二氫吡啶類實施例1(4R)-4-(2-氯-3-氰基-苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸(異丙基)(2-甲氧基乙基)酯
實施例V化合物(73.2克，166毫摩爾)和N，N-二甲氨基吡啶(0.93克，7.6毫摩爾)在異丙醇(530毫升)中回流20小時。該反應混合物慢慢冷至0-5℃並在0-5℃攪拌1小時。濾出結晶的粗產品，用冷異丙醇(35毫升)洗滌，真空乾燥，該粗產品用乙酸乙酯(150毫升)/環己烷(450毫升)重結晶後，得到53.2克(74％)標題化合物。熔點138-140℃[α]D20＝+13.9(c＝1，CHCl3)
權利要求
1.通式(IIIa)所述的對映體純的氨基丁烯酸酯類，
*R和S其中A表示氫或直鏈或支鏈的至多含8個碳原子的烷基，或表示被相同或不同的下述取代基任選地至多三取代的苯基或苄基，所述取代基是羥基、硝基、滷素、氰基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或者表示被式-NR6R7或-SO2R8所示基團任選取代的苯基或苄基，其中R6和R7相同或不同，並表示氫、苯基或直鏈或支鏈的至多含5個碳原子的烷基，R8表示直鏈或支鏈的至多含4個碳原子的烷基或苯基。
2.製備權利要求1所述的通式(IIIa)所示的對映體純的氨基丁烯酸酯的方法，其特徵在於，在惰性溶劑中，在50-120℃溫度下，通過就地地將氨或銨鹽加到反應混合物中而使通式VII的蘋果醯亞胺與二烯酮或二烯酮/丙酮加成產物反應，
式中，A具有權利要求1所述定義。
全文摘要
本發明涉及一種製備對映體純的滷代苯基取代的1,4－二氫吡啶－3,5－二甲酸酯類的高選擇性方法中所採用的通式(Ⅲ)或(Ⅲa)的原料氨基丁烯酸酯化合物及其製備方法,式中R
文檔編號C07D401/02GK1269358SQ99127529
公開日2000年10月11日 申請日期1999年12月30日 優先權日1994年12月5日
發明者J·米滕多夫, P·費, B·容格, J·考倫, K·范拉克, H·邁耶, R·舍赫-盧普 申請人:拜爾公司