異噁唑類新型頂體酶抑制劑及其製備方法
2023-05-06 03:25:11 1
異噁唑類新型頂體酶抑制劑及其製備方法
【專利摘要】本發明涉及一類新型的頂體酶抑制劑、其製備方法及其在製備男性抗生育藥物中的應用。具體的，本發明涉及一類如式Ⅰ所示的新型的頂體酶抑制劑，其中各取代基的定義如說明書中所述。本發明還涉及所述頂體酶抑制劑的製備方法及其在製備男性抗生育藥物中的應用。
【專利說明】異噁唑類新型頂體酶抑制劑及其製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及涉及醫藥【技術領域】，特別涉及一類新型的頂體酶抑制劑、其製備方法 及其在製備男性抗生育藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 現代避孕技術被認為是20世紀最偉大的發明之一，現今醫學的發展雖然為全球 育齡期夫婦提供了多種有效的避孕方法（包括各種口服製劑和宮內節育器等），但是這些 方法有許多潛在的副作用。因此隨著世界人口的不斷增加，人們迫切需要新的安全、有效、 經濟、可逆、可適用的抗生育方法。目前抗生育藥物的研究主要包括以下四個方面：①緊急 避孕藥物；②長效避孕藥物；③具有抗生育和抗感染雙重作用的藥物；④男性避孕藥物。
[0003] 男性抗生育藥物的研究主要包括激素類、非激素類、疫苗和新靶點藥物。隨著生 命科學技術的發展，人類對精子參與生育過程的各個階段有了深入的研究，精子的發生、 成熟、精卵結合的各個階段都發現了參與生育過程的關鍵物質，主要包括Sertoli細胞、 CatSper蛋白、參與頂體反應的頂體酶等。
[0004] 其中頂體酶是頂體反應後精子頂體釋放的關鍵酶之一，不但能間接影響精子活 力，促進精子運動，還能水解透明帶，便於精卵結合受孕。頂體酶在受精過程中起到分散頂 體基質以及作為次級配體維持精子結合在卵透明帶上進行頂體反應的作用，因而抑制頂體 酶可以達到避孕的目的。人精子頂體酶是目前公認的男性抗生育藥物新作用靶點之一。
[0005] 現有的頂體酶抑制劑包括N-甲苯磺醯-L-賴氨酸-氯甲基酮（TLCK) [Mikrosk Anat Forsch. 1989, 103(1) :8_13]、苯甲脈和對氛基苯甲脈[Biochumica et Biophysica Acta, 1977, 480:461-468]、取代胍基苯甲酸苯酚酯類[J. Med. Chem. 1986, 29 (4) : 514-519]、 異噁唑甲醛類[Hum. R印ord. 2005, 20(8) :2301-2308]等，從現有的男性抗生育藥物的研究 來看，小分子化合物抑制劑的發現大多是隨機的，部分化合物存在毒性大、藥效低、或結構 不穩定易分解等缺陷，因此迫切的需要開發出新型的低毒、高效、可逆的男性抗生育藥物。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的是提供一類新型的頂體酶抑制劑、其製備方法及其在製備男性抗生 育藥物中的應用。
[0007] 在本發明的第一方面，發明人在男性抗生育藥物研究的過程中，發現了一類如式 (I)所示的化合物，或其藥學上可接受的的有機或無機鹽
【權利要求】
1. 一種式（I)所示的化合物，或其藥學上可接受的有機或無機鹽： 式中：
X選自0、S或者NH ; R選自： (1) (V6烷基，所述的烷基是未取代的或被一至三個滷素，羥基或氰基所取代的； (2) 芳基或雜芳基，其是未取代或被一至三個獨立選自下組的基團所取代：滷素，氰基， (V6烷基，(^6烷氧基，滷代(^ 6烷基，羥基或COOCh烷基； (3) 芳基亞甲基或雜芳環亞甲基，其是未取代或被一至三個獨立選自下組的基團所取 代：?'素，氛基，Ci_6燒基，Ci_ 6燒氧基，齒代Ci_6燒基，輕基或COOCk燒基； 或R是選自下列結構單元：
2. 如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述芳基是苯基、聯苯基，雜芳基是吡啶 基。
3. 如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，R選自： (1) (V6烷基，所述的烷基是未取代的或被一至三個滷素或羥基所取代的； (2) 芳基或雜芳基，其是未取代或被一至三個獨立選自下組的基團所取代：滷素，甲氧 基，乙氧基，丙氧基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，二氟甲基，輕基或 cooc^烷基； (3) 芳基亞甲基或雜芳環亞甲基，其是未取代或被一至三個獨立選自下組的基團所取 代：?'素，甲氧基，乙氧基，丙氧基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，二 氣甲基，輕基或COOCk燒基。
4. 如權利要求1所述的化合物，其特徵在於X和R基團做如下搭配：
5. -種藥物組合物，其特徵在於，它含有藥理上可接受的賦形劑或載體，以及權利要求 1所述的化合物、或其藥學上可接受的無機或有機鹽。
6. -種如權利要求1-4所述的化合物或其藥學上可接受的無機或有機鹽在製備男性 抗生育藥物中的運用。
7. -種製備式（I )所述化合物的方法，其特徵在於所述方法包括以下步驟： (1) 1-(4-硝基苯基）乙酮和草酸二乙酯縮合生成2-羥基-4-(4-硝基苯基）-4-氧 代-2-丁烯酸乙酯（a); (2) 2-羥基-4-(4-硝基苯基）-4-氧代-2- 丁烯酸乙酯（a)與鹽酸羥胺發生關環反應 生成5-(4-硝基苯基）異卩惡唑-3-甲酸乙酯（b); (3) 5-(4-硝基苯基）異噁唑-3-甲酸乙酯（b)經還原生成5-(4-氨基苯基）異噁 唑-3-甲酸乙酯（c); (4) 5-(4-氨基苯基）異卩惡唑-3-甲酸乙酯（c)與單氰胺反應生成5-(4-胍基苯基）異 噁唑-3-甲酸乙酯鹽酸鹽（d); (5) 5-(4-胍基苯基）異噁唑-3-甲酸乙酯鹽酸鹽（d)經水解生成5-(4-胍基苯基）異 噁唑-3-甲酸鹽酸鹽（e); (6) 5-(4-胍基苯基）異噁唑-3-甲酸鹽酸鹽（e)與各種取代的氨基化合物或羥基化 合物反應生成相應的各種取代的5-(4-胍基苯基）異噁唑-3-甲酸衍生物鹽酸鹽（f); (7) 將5-(4-胍基苯基）異噁唑-3-甲酸衍生物鹽酸鹽中和得到5-(4-胍基苯基）異 噁唑-3-甲酸衍生物； (8) 將5-(4-胍基苯基）異噁唑-3-甲酸衍生物按照常規方法製備為其他藥學上可接 受的鹽的形式。
【文檔編號】C07D261/18GK104119287SQ201310148048
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2013年4月25日 優先權日:2013年4月25日
【發明者】呂加國, 趙軍濤, 蘇定馮, 朱駒, 周有駿, 劉建國, 盛春泉, 呂狄亞, 陳倩倩, 田巍, 鄭燦輝, 宋雲龍, 章玲, 李唯, 陳莎娜 申請人:中國人民解放軍第二軍醫大學