表面改性的納米粒子的製作方法

2023-05-02 08:50:16

專利名稱：表面改性的納米粒子的製作方法
技術領域：
本發明涉及包含表面改性的金屬磷酸鹽納米粒子的組合物，在另一方面，本發明 涉及包含此類組合物的製品。
背景技術：
金屬磷酸鹽(例如，磷酸鎂和磷酸鈣之類的鹼土金屬磷酸鹽)有著廣泛的應用。鹼 土金屬磷酸鹽可用於防鏽塗料、阻燃劑、抗酸劑，還可用於製備螢光粒子。磷酸鐵在鋰離子 電池的陰極材料上得到了應用。磷酸鋁、磷酸錳、磷酸鈷、磷酸錫和磷酸鎳可用於非均相催 化。磷酸鋅通常用作防腐保護中的顏料。磷酸鋯用作固體酸催化劑。各種鑭系元素磷酸鹽 可用作螢光和雷射材料。然而，由於磷酸鈣類被歸為生物相容性材料，所以特別有用。磷酸鈣類在生理條件 下可溶解，並且所得的溶解產物可很容易被人體吸收。生物相容性磷酸鈣類包括羥基磷灰 石(HAP ； [Ca5 (PO4) 30H])、磷酸二鈣(DCP ； [Ca (HPO4) · 2H20])、磷酸三鈣(TCP ； [Ca3 (PO4) 2])、 磷酸四鈣(TTCP Jfe4O(PO4)2])和無定形磷酸鈣。在生物相容性磷酸鈣類中，羥基磷灰石在生理條件下可更為穩定。因此，羥基磷灰 石已用於重大創傷或手術後的骨修復(例如用於鈦和鈦合金的塗層中)。另外，羥基磷灰石 也應用到了蛋白質的分離和純化以及藥物遞送體系中。其他磷酸鈣類已被用作早餐穀類食 物中的飲食補充劑、某些醫藥製劑中的壓片劑、家禽飼料中的添加劑、粉末香料中的抗結塊 劑、製備磷酸和肥料的原料、瓷粉和牙粉中的添加劑、抗酸劑和鈣補充劑。就這些應用中的某些而言(例如，疫苗佐劑、生物活性分子的核或載體、控釋基 質、塗層植入材料、蛋白質純化和牙科應用)，可能期望使用非團聚的磷酸鈣納米粒子。納米 粒子的優選粒度、形態和/或結晶度根據每種具體應用的性質而有所不同。已用於合成羥基磷灰石納米粒子的方法有多種，包括化學沉澱法、水熱反應法、冷 凍乾燥法、溶膠-凝膠成形法、相變法、機械化學合成法、噴霧乾燥法、微波燒結法、等離子 體合成法等。羥基磷灰石納米粒子往往通過這種方法合成首先使含鈣離子的鹽與含磷酸 根離子的鹽的水溶液反應(所謂「溼法」)，然後進行熱處理。通過這種方法獲得的納米粒 子通常具有類似針的(針狀的)形態，其結晶度視熱處理的性質而異。此類針狀納米粒子 可用作塗層植入材料，但其在上述其他一些應用中用途有限或無用途。已經使用各種添加劑來控制羥基磷灰石粒子生長和/或改變羥基磷灰石粒子形 態，但是效果很有限。例如，在上述溼法中使用了聚合物和溶劑組合來抑制晶體沿一個軸 向生長，但是只有少數方法提供了縱橫比減少的粒子或具有球形形態但粒度相對較大的粒 子。
採用前體固態反應法、等離子體噴塗法、脈衝雷射沉積法和火焰噴霧熱分解法已 生成不同形態(例如球形或長方形)的羥基磷灰石納米粒子，但是這些納米粒子往往以微 米級的納米粒子團聚體形式存在，在某些應用中的用途很有限。許多研究人員進行了羥基 磷灰石的合成後表面改性，以使粒子解聚。一般來說，球形羥基磷灰石納米粒子的合成包括使用表面活性劑或聚合物來控制 所得粒子的形態和尺寸。但是此類方法提供可再分散乾粉(例如可在適當溶劑中再分散而 生成非團聚的納米粒子分散體的乾粉)形式的納米粒子的能力一般不明顯。

發明內容
因此，我們認識到需要具有所需原生粒度和/或粒子形態的金屬磷酸鹽納米粒子 (特別是磷酸鈣納米粒子)，該納米粒子經表面改性處理，以便與各種介質(例如，溶劑、聚 合物、油漆、塗料、化妝品配方、醫藥製劑等)相容(並因此分散於其中)。具體地講，我們認 識到需要非常小的納米粒子(例如具有小於約20nm的平均初級粒徑)，這種納米粒子具有 生物相容性並優選地呈球形形態，並可有效地應用於(例如)可吸入氣溶膠藥物遞送體系。 為了便於工業上使用，此類納米粒子優選地可以以可再分散粉末的形式提供。簡而言之，在一個方面，本發明提供這樣一種組合物，其包含至少一種金屬磷酸鹽 (最優選磷酸鈣)的經表面改性的納米粒子。這些納米粒子在其表面的至少一部分上具有 包含至少一種有機矽烷表面改性劑的表面改性，其中有機矽烷表面改性劑包含至少一個含 有至少約6個碳原子的有機部分。優選地，有機部分具有約6至約M個碳原子。現已發現，使用上述相對長鏈的有機矽烷表面改性劑，能夠製備基本上非團聚的 金屬磷酸鹽納米粒子。本發明的納米粒子可較為簡單地由價格相對便宜的金屬磷酸鹽前體 (例如，金屬鹽之類的金屬陽離子源和磷酸之類的磷酸根陰離子源)製備，並可生長成優選 的平均原生粒度(例如約Inm至約50nm的平均初級粒徑)。通過改變有機矽烷表面改性劑 的性質(例如其有機部分的碳鏈長度和/或多種官能團的存在與否)和/或其數量，可以 可控制地定製納米粒子的表面特徵，並可增強其與特定介質的相容性。出乎意料的是，使用相對長鏈的有機矽烷表面改性劑，可提供出亦可再分散並優 選地呈大致球形形態的納米粒子。這可尤其有利於製備平均初級粒徑在約Inm至約20nm 範圍內的磷酸鈣納米粒子。此種納米粒子可非常適用於各種醫藥、醫療和牙科應用，特別是 那些需要或期望相對較小的、可再分散的、生物相容性的球形形態納米粒子的應用(例如 可吸入氣溶膠藥物遞送體系)。因此，在至少優選的實施例中，本發明的組合物可滿足上述本領域內對於這樣的 具有所需原生粒度和/或形態的可再分散金屬磷酸鹽納米粒子(尤其是磷酸鈣納米粒子) 的需求，即所述納米粒子經表面改性以便與多種介質相容(並因此分散於其中)，和/或可 容易地定製以適合特定介質的特性。因此，組合物還可包含(例如)至少一種載體材料或 介質(例如氣體、液體、塊狀固體、粉末、油、凝膠、分散體等形式的材料或材料混合物)。在另一方面，本發明還提供包含本發明組合物的製品。
具體實施例方式在以下詳細說明中，描述了各組數值範圍(例如，特定部分中的碳原子數的範圍、特定組分的用量的範圍等)，並且在每組數值範圍內，範圍的任何下限可與範圍的任何上限 配對。定義本專利申請中使用的「團聚」是指原生粒子的締合，該締合可從相對較弱(例如基於電荷或極性)到相 對較強(例如基於化學鍵合)；「納米粒子」是指直徑小於IOOnm的粒子；「原生粒度或粒徑」是指非締合的單個納米粒子的尺寸或直徑；「可再分散的」(就納米粒子而言)是指納米粒子可從其在水性溶劑或有機溶劑或 它們的組合中的初始分散體中「幹制」或沉澱出來(例如通過除去溶劑和/或通過改變溶 劑極性)以形成粉末或潤溼沉澱或凝膠，該粉末或潤溼沉澱或凝膠可再次分散在初始分散 體溶劑(或極性與初始分散體溶劑的極性基本相同的溶劑)中，從而得到納米粒子分散體 (優選地，相對於初始分散體來說原生粒度(和/或通過動態光散射測得的平均粒度)不會 發生根本性改變和/或在至少4小時內納米粒子基本上不會沉澱(例如，粒度改變和/或 沉澱小於25% (優選地小於20% ；更優選地小於15% ；最優選地小於10% )，其中沉澱百 分比為按分散體中納米粒子的總重量計的重量百分比))；「溶膠」是指膠體粒子在液相中的分散體或懸浮液；而「大致球形」(相對於納米粒子而言)是指納米粒子的至少一大部分具有小於或等 於2. 0(優選地小於或等於1. 5 ；更優選地小於或等於1. 25 ；最優選地小於或等於1. 0)的縱 橫比。表面改性的納米粒子的製備可通過多種已知的或今後開發的粒子表面改性方法中的任何一種製備本 發明組合物的表面改性金屬磷酸鹽納米粒子。優選的製備方法包括可提供所需表面改性同 時又能維持或製備基本上非團聚的納米粒子的那些方法。優選的製備方法包括在納米粒子 合成過程中原位表面改性、合成後表面改性以及它們的組合(更優選原位方法)。例如，在合成後表面改性中，可通過基本上任何能提供納米級粒子(對於多種 多樣的應用而言，優選具有1納米(nm)(更優選地為約2nm ；最優選地為約3nm)至約 50nm(更優選地為約30nm ；最優選地為約20nm)的平均初級粒徑，其中尺寸範圍的任何下 限可與任何上限配對)的方法製備起始金屬磷酸鹽納米粒子，此類起始金屬磷酸鹽納米粒 子然後可用有機矽烷進行表面改性。可用於製備此類起始金屬磷酸鹽納米粒子的方法包 括(例如)在下述文獻中描述的那些美國專利申請公開No. 2004/0170699 (Chane-ching 等人)、2006/0257306 (Yamamoto 等人)和 2OO7An965O9 (Riman 等人)；Stouwdam 等人 StJ「Improvement in the Luminescence Properties and Processability of LaF3/Ln and LaP04/Ln Nanoparticles by Surface Modification, " ( fflil^Mft 1 LaF3/ Ln和LaP04/Ln納米粒子的發光性能和可加工性，Langmuir, 2004年第巡卷第11763 頁)；以及 Mai 等人的"Orderly Aligned and Highly Luminescent Monodisperse Rare-Earth Orthophosphate Nanocrystals Synthesized by a Limited Anion—Exchange Reaction, 」(通過有限陰離子交換反應合成有序排列和高亮度單分散性稀土正磷酸鹽納米 晶體，Chemistry of Materials，2007年第19卷第4514頁)；這些文獻的內容以引用的方式併入本文。然後可將起始金屬磷酸鹽納米粒子分散在液體介質(例如醇、醚或極性非質子溶 劑)中並任選地除去任何殘餘的水。然後，可將有機矽烷表面改性劑加入所得的分散體中 (優選地通過在有機溶劑和/或水中混合；可任選地存在催化劑以促進有機矽烷的水解)， 並在回流下將所得的混合物加熱至介於室溫和液體介質的沸點(大氣壓力下)之間的溫 度。任選地，可將任何產生的水除去。可將所得的表面改性納米粒子進行分離(例如通過 過濾或通過沉澱後再離心的方式)、洗滌以及任選地乾燥。優選的原位方法包括(a)組合(優選地在至少一種溶劑中)(1)至少一種金屬陽 離子源、(2)至少一種磷酸根陰離子源、(3)至少一種包含至少一個有機部分的有機鹼，其 中該有機部分包含至少約5個碳原子和(4)至少一種包含至少一個有機部分的有機矽烷， 其中該有機部分包含至少約6個碳原子；和(b)在存在有機鹼和有機矽烷的情況下，使金屬 陽離子源和磷酸根陰離子源反應(例如，以形成表面改性的金屬磷酸鹽納米粒子)。優選 地，金屬陽離子源是包含至少一種金屬陽離子和至少一種能夠被磷酸根陰離子取代的陰離 子的金屬鹽，和/或磷酸根陰離子源選自能夠直接提供或在溶解或分散(例如溶解或分散 於水性溶劑或非水溶劑中)、氧化、或水解以及它們的組合時提供磷酸根陰離子的含磷化合 物(例如磷酸或有機銨磷酸鹽)。使用上述包括有機鹼和相對長鏈的有機矽烷的金屬磷酸鹽前體，能夠製備基本上 非團聚的金屬磷酸鹽納米粒子，此類納米粒子可再分散並優選地呈大致球形形態。納米粒 子可生長至優選的平均原生粒度(例如約Inm至約50nm的平均初級粒徑)。該方法的優選 實施例可使得能夠通過改變(例如)反應溫度、時間、PH值、反應物的選擇和/或用量，和/ 或反應物組合的順序和/或方式來控制平均原生粒度和/或粒子形態。適用於優選的原位方法的金屬陽離子源包括含有至少一種金屬陽離子和至少一 種可被磷酸根陰離子取代的陰離子的金屬鹽。此類鹽可根據需要原位製備(例如通過金屬 氫氧化物、金屬碳酸鹽或金屬氧化物與無機酸的反應)。可用的金屬陽離子包括過渡金屬 (包括鑭系元素和錒系元素釷和鈾)、鹼土金屬、鹼金屬、後過渡金屬等以及它們的組合的 陽離子。優選的過渡金屬包括鈦、釩、鉻、錳、鐵、鈷、鎳、銅、鋅、釔、鋯、鈮、鉬、釕、鎘、鉿、鉭、
鎢、鑭、鈰、釹、釤、銪、釓、鋱、鏑、鉺、鐿、釷以及它們的組合(更優選鈦、錳、鐵、鈷、鋅、釔、 鋯、鈮、鉭、鑭、鈰、銪、釓、鋱、鏑、鉺以及它們的組合；最優選錳、鐵、鋅、釔、鋯、鈮、鉭、鑭、鈰、 銪、釓、鋱以及它們的組合)。優選的後過渡金屬包括鋁、鎵、銦、錫、鉛、銻、鉍以及它們的組 合(更優選鋁、鎵、錫、銻、鉍以及它們的組合；最優選鋁)。優選的鹼土金屬包括鈹、鈣、鍶、鎂、鋇以及它們的組合(更優選鈣、鍶、鎂、鋇以及 它們的組合；甚至更優選鈣、鎂、鍶以及它們的組合；最優選鈣)。優選的鹼金屬包括鋰、鈉、 鉀、銣、銫以及它們的組合(更優選鋰、鈉、鉀以及它們的組合；最優選鈉、鉀以及它們的組
合)ο優選地，金屬陽離子為二價金屬陽離子(更優選地為二價鹼土金屬陽離子；甚至 更優選地為二價鈣或鎂離子；最優選地為二價鈣離子)。優選的是鹼土金屬以及它們的組合。可用的陰離子包括滷離子、硝酸根、乙酸根、碳酸根、鏈烷酸根(例如，甲酸根、丙酸根、己酸根、新癸酸根等)、烷氧根、乳酸根、油酸根、乙醯丙酮根、硫酸根、硫代硫酸根、磺 酸根、溴酸根、高氯酸根、三溴乙酸根、三氯乙酸根、三氟乙酸根、硫離子、氫氧根離子、氧離 子等，以及它們的組合。優選的陰離子包括滷離子、硝酸根、硫酸根、碳酸根、乙酸根、氫氧根 離子、氧離子，以及它們的組合(更優選滷離子、硝酸根、乙酸根以及它們的組合；最優選滷 離子以及它們的組合)。如果需要，可使用混合的金屬鹽、混合的陰離子鹽和/或鹽的混合物。上述鹽可包 含其他金屬陽離子(例如含量最高佔金屬陽離子總摩爾數的約10摩爾％ )，但優選地是鹽 中的所有金屬都選自上述那些金屬。相似地，上述鹽可包含其他陰離子(例如含量最高佔 陰離子總摩爾數的約10摩爾％)，但優選地是鹽中的所有陰離子都選自上述那些陰離子。可用金屬鹽的代表性例子包括六水氯化鈣、二水氯化鈣、氯化鈣(無水)、六水溴 化鈣、四水硝酸鈣、一水乙酸鈣、丙酸鈣、五水乳酸鈣、2-乙基己酸鈣、甲氧基乙醇鈣、碳酸 鈣、六水氯化鎂、六水溴化鎂、乙醇鎂、氫氧化鎂、六水硝酸鎂、四水乙酸鎂、油酸鎂、七水硫 酸鎂、氯化鋅(無水)、二水乙酸鋅、鹼式碳酸鋅、二水溴化鋅、六水硝酸鋅、新癸酸鋅、氧化 鋅、七水硫酸鋅、六水氯化鈷、四水氯化錳(II)、四水溴化錳(II)、四水硝酸錳(II)、四水乙 酸錳(II)、乙醯丙酮錳(III)、六水氯化銪(III)、六水硝酸銪(III)、氯化銪(II)、氧化銪 (III)、六水氯化鋱(III)、六水硝酸鋱(III)、氧化鋱(III，IV)等，以及它們的組合。更優 選的金屬鹽包括具有選自滷離子、硝酸根、乙酸根以及它們的組合的陰離子的那些金屬鹽。 最優選的是商化物。可優選水合金屬鹽(例如，以促進有機矽烷水解)。可採用已知的方法製備此類金屬鹽。此類鹽中的多種可商購獲得。適用於優選的原位方法的磷酸根陰離子源包括可直接提供或在溶解或分散(例 如溶解或分散於水性溶劑或非水溶劑中)、氧化或水解以及它們的組合時提供磷酸根陰離 子的含磷化合物。此類化合物包括磷酸(H3PO4)；亞磷酸(H3PO3)；次磷酸(H3PO2)；硫代磷 酸；磷酸酯；硫代磷酸酯(例如二乙基硫代氯磷酸酯、二乙基二硫代磷酸酯、乙基硫代二氯 磷酸酯、三甲基硫代磷酸酯等)；亞磷酸酯(例如，亞磷酸二甲酯、亞磷酸三甲酯、亞磷酸二 異丙酯、亞磷酸二乙酯、亞磷酸二異丁酯、亞磷酸二油烯酯、亞磷酸二苯酯、亞磷酸三苯酯、 氯亞磷酸乙烯酯、亞磷酸三(三甲基甲矽烷基)酯等)；硫代亞磷酸酯(例如，三硫代亞磷酸 三(十二烷基)酯、三硫代亞磷酸三乙酯等)；鹼金屬陽離子、銨陽離子或有機銨陽離子的 磷酸鹽；鹼金屬陽離子、銨陽離子或有機銨陽離子的硫代磷酸鹽(例如，二乙基二硫代磷酸 銨、二乙基二硫代磷酸鉀、三水二硫代磷酸鈉等)；鹼金屬陽離子、銨陽離子或有機銨陽離 子的亞磷酸鹽(例如，五水亞磷酸氫二鈉等)；鹼金屬陽離子、銨陽離子或有機銨陽離子的 次磷酸鹽(例如，次磷酸鈉水合物、次磷酸鉀、次磷酸銨、乙基哌啶次磷酸鹽、次磷酸四丁基 銨等)；磷氧化物(例如P2O5等)；滷化磷和/或滷氧化磷(例如P0C13、PCl5, PC13、P0Br3> PBr5, PBr3、二氟代磷酸、氟代磷酸等)；硫化磷(例如P2S5, P2S3、P4S3等)；滷代硫化磷(例 如PSCl3、PSBr3等)；多磷酸；多磷酸酯；鹼金屬陽離子、銨陽離子或有機銨陽離子的多磷酸 鹽等，以及它們的組合。優選的磷酸根陰離子源包括磷酸、磷酸酯、有機銨磷酸鹽以及它們的組合(更優 選磷酸、有機銨磷酸鹽以及它們的組合；最優選磷酸)。可用的磷酸酯包括烷基磷酸酯等以及它們的組合。可用的烷基磷酸酯的代表性例 子包括含有碳原子數為1至約12的烷基部分的單烷基磷酸酯、雙烷基磷酸酯和三烷基磷酸酯，例如磷酸甲酯、磷酸乙酯、磷酸丙酯、磷酸丁酯、磷酸戊酯、磷酸己酯、磷酸二甲酯、磷酸 二乙酯、磷酸二丙酯、磷酸二丁酯、磷酸二戊酯、磷酸二己酯、磷酸二(2-乙基己)酯、磷酸甲 乙酯、磷酸乙丁酯、磷酸乙丙酯、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、磷酸三丙酯、磷酸三丁酯、磷酸三 戊酯、磷酸三己酯、磷酸三O-乙基己)酯、二甲基磷酸乙酯、二丁基磷酸乙酯等以及它們的 組合。也可使用芳基磷酸酯，例如磷酸三苯酯；烷基磷酸酯鹽，例如雙十二烷基磷酸酯銨鹽； 乙醇胺磷酸酯等；以及它們的組合。優選的磷酸酯包括含有碳原子數為1至約4的烷基部分的單烷基磷酸酯、雙烷基 磷酸酯和三烷基磷酸酯(例如磷酸甲酯、磷酸乙酯、磷酸丙酯、磷酸丁酯、磷酸二甲酯、磷酸 二乙酯、磷酸二丙酯、磷酸二丁酯、磷酸甲乙酯、磷酸乙丁酯、磷酸乙丙酯、磷酸三甲酯、磷酸 三乙酯、磷酸三丙酯、磷酸三丁酯、二甲基磷酸乙酯、二丁基磷酸乙酯以及它們的組合)。更 優選的磷酸酯包括含有碳原子數為1至約4的烷基部分的單烷基磷酸酯和雙烷基磷酸酯 (例如，磷酸甲酯、磷酸乙酯、磷酸丙酯、磷酸丁酯、磷酸二甲酯、磷酸二乙酯、磷酸二丙酯、磷 酸二丁酯、磷酸甲乙酯、磷酸乙丁酯、磷酸乙丙酯以及它們的組合)。最優選的磷酸酯包括具 有l·至約4個碳原子的單烷基磷酸酯(例如，磷酸甲酯、磷酸乙酯、磷酸丙酯、磷酸丁酯以及 它們的組合)。可用的多磷酸酯包括二、三、四和五磷酸與一元醇和/或多元醇形成的酯等以及 它們的組合。多磷酸酯的代表性例子包括多磷酸甲酯；多磷酸乙酯；多磷酸丙酯；多磷酸丁 酯；多磷酸戊酯；多磷酸二甲酯；多磷酸二乙酯；多磷酸二丙酯；多磷酸二丁酯；二磷酸甲 乙酯；二磷酸乙丁酯；二磷酸乙丙酯；二磷酸乙己酯；二、三、四和五磷酸三烷基酯；二、三、 四和五磷酸四烷基酯；二、三、四和五磷酸五烷基酯；二、三、四和五磷酸六烷基酯等以及它 們的組合。優選的多磷酸酯包括那些具有含1至約4個碳原子的酯基的多磷酸酯(例如多 磷酸甲酯、多磷酸乙酯、多磷酸丙酯和多磷酸丁酯)以及它們的組合。可用的鹽包括鹼金屬(例如鈉或鉀)磷酸鹽和多磷酸鹽、磷酸銨和多磷酸銨、有機 銨(例如一、二、三和四烷基銨)磷酸鹽和多磷酸鹽等(包括磷酸羥胺)以及它們的組合。 可用的鹼金屬磷酸鹽的代表性例子包括磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、磷酸二氫鉀、 磷酸二氫鋰、三聚磷酸鈉、六偏磷酸鈉、焦磷酸鉀等以及它們的組合。可用的有機銨磷酸鹽和多磷酸鹽的代表性例子包括乙基磷酸銨、二乙基磷酸銨、 三甲基磷酸銨、三乙基磷酸銨、三丁基磷酸銨、甲基三乙基二丁基磷酸銨、戊基三乙基磷酸 銨、己基三乙基磷酸銨、辛基三乙基磷酸銨、十二烷基三甲基磷酸銨、十六烷基三甲基磷 酸二氫銨、四甲基磷酸二氫銨、四乙基磷酸二氫銨、四丁基磷酸銨、四己基磷酸二氫銨、二 (2-乙基己基)六氟磷酸銨、四甲基六氟磷酸銨、四乙基六氟磷酸銨、四丙基六氟磷酸銨、四 丁基六氟磷酸銨、四己基六氟磷酸銨、苯基三甲基六氟磷酸銨、苄基三甲基六氟磷酸銨等以 及它們的組合。優選的有機銨磷酸鹽包括戊基三乙基磷酸銨、己基三乙基磷酸銨、辛基三乙基磷 酸銨、十二烷基三甲基磷酸銨、十六烷基三甲基磷酸二氫銨、四己基磷酸二氫銨、二 O-乙 基己基)六氟磷酸銨、四己基六氟磷酸銨、苯基三甲基六氟磷酸銨、苄基三甲基六氟磷酸銨 以及它們的組合(更優選己基三乙基磷酸銨、辛基三乙基磷酸銨、十二烷基三甲基磷酸銨、 四己基磷酸二氫銨、二 O-乙基己基)六氟磷酸銨、四己基六氟磷酸銨以及它們的組合；最 優選辛基三乙基磷酸銨、二 O-乙基己基)六氟磷酸銨以及它們的組合)。
優選的磷酸鹽包括有機銨磷酸鹽以及它們的組合(更優選一烷基磷酸銨、二烷基 磷酸銨、三烷基磷酸銨和四烷基磷酸銨以及它們的組合；最優選四烷基磷酸銨以及它們的 組合)。最優選地，優選的鹽包含至少一個有機部分，該有機部分包含至少約5個碳原子。可採用已知的方法製備此類磷酸根陰離子源。此類磷酸根陰離子源中的多種(例 如磷酸、烷基磷酸酯和多磷酸酯)可商購獲得。適用於優選的原位方法的有機鹼包括那些包含至少一個有機部分的有機胺和有 機氫氧化銨以及它們的組合(優選有機胺)，其中有機部分包含至少約5個碳原子(優選 地包含至少約6個碳原子；更優選地包含至少約8個碳原子)。有機部分可為直鏈的、帶支 鏈的、脂環族的、芳族的，或它們的組合(優選地為直鏈或帶支鏈)，前提條件是將環部分中 的碳原子數僅計數為其數量的一半，並滿足總碳原子數至少為5 (例如，將苯環的碳原子數 視為3而不是6，同時不足的碳原子數必須由(例如)連接的乙基部分補充)。優選地，有 機部分包含約6至約M個碳原子(更優選地包含約6至約18個碳原子；最優選地包含約 8至約12個碳原子)。合適的有機胺的代表性例子包括單烷基胺，例如己胺、庚胺、辛胺、壬胺、癸胺、 十二烷基胺、十六烷基胺和十八烷基胺；二烷基胺，例如二己胺、二正庚胺、二正辛胺、雙 (2-乙基己基)胺、二仲辛胺、二正壬胺、二正癸胺、二正十一烷基胺、二正十三烷基胺和二 環辛胺；三烷基胺，例如三己胺、三庚胺、三異辛胺、三辛胺、三正十二烷基胺、三甲基環 己基)胺、三正庚胺、三壬胺、N，N-二癸基甲胺、N，N-二甲基環己胺、N，N-二甲基十二烷基 胺、N，N-二甲基辛胺和三乙基己基)胺；芳胺，例如二苯基十八烷基胺；聚乙二醇單胺 和二胺等；以及它們的組合。優選的有機胺包括己胺、辛胺、癸胺、十二烷基胺、十六烷基胺、二己胺、二正辛胺、 雙O-乙基己基)胺、二仲辛胺、二正癸胺、三己胺、三辛胺、三異辛胺、三壬胺、三正十二烷 基胺、三甲基環己基)胺、三正庚胺、N，N-二癸基甲胺、N，N-二甲基環己胺、N，N-二甲 基十二烷基胺、N，N-二甲基辛胺、三乙基己基)胺以及它們的組合(更優選地為己胺、 辛胺、癸胺、十二烷基胺、二己胺、二正辛胺、雙O-乙基己基)胺、二仲辛胺、三己胺、三辛 胺、三異辛胺、三正十二烷基胺、三正庚胺、N，N-二甲基辛胺、三乙基己基)胺以及它們 的組合；最優選地為二己胺、二正辛胺、雙O-乙基己基)胺、二仲辛胺、三己胺、三辛胺、三 異辛胺、三O-乙基己基)胺以及它們的組合)。合適的有機氫氧化銨的代表性例子包括苄基三乙基氫氧化銨、苄基三甲基氫氧化 銨、二氫氧化己烷-1，6-雙(三丁基銨)、3-(三氟甲基)苯基三甲基氫氧化銨、十二烷基 二甲基乙基氫氧化銨、苯基三甲基氫氧化銨、十六烷基三甲基氫氧化銨、三乙基苯基氫氧化 銨、四癸基氫氧化銨、四丁基氫氧化銨、四甲基氫氧化銨、四乙基氫氧化銨、四丙基氫氧化 銨、四己基氫氧化銨、四辛基氫氧化銨、四戊基氫氧化銨、甲基三乙基氫氧化銨、四(十八烷 基)氫氧化銨、二甲基二乙基氫氧化銨、甲基三丙基氫氧化銨、四癸基三己基氫氧化銨、乙 基三甲基氫氧化銨、三(2-羥乙基)甲基氫氧化銨等，以及它們的組合。優選的有機氫氧化銨包括苄基三乙基氫氧化銨、苄基三甲基氫氧化銨、十二烷基 二甲基乙基氫氧化銨、十六烷基三甲基氫氧化銨、三乙基苯基氫氧化銨、四癸基氫氧化銨、 四己基氫氧化銨、四辛基氫氧化銨、四戊基氫氧化銨、四(十八烷基)氫氧化銨、四癸基三己 基氫氧化銨以及它們的組合(更優選地為十二烷基二甲基乙基氫氧化銨、十六烷基三甲基氫氧化銨、四癸基氫氧化銨、四己基氫氧化銨、四辛基氫氧化銨、四(十八烷基)氫氧化銨、 四癸基三己基氫氧化銨，以及它們的組合；最優選地為十二烷基二甲基乙基氫氧化銨、十六 烷基三甲基氫氧化銨，以及它們的組合)。可採用已知的方法製備此類有機鹼。此類鹼中的多種(例如，十二烷基二甲基乙 基氫氧化銨、十六烷基三甲基氫氧化銨、四癸基氫氧化銨、四己基氫氧化銨和四辛基氫氧化 銨)可商購獲得。有機鹼(以及磷酸根陰離子源)可以純固體或液體形式使用，或可以於有機溶劑 (例如甲醇之類的鏈烷醇)中的溶液的形式使用。可採用寬泛的濃度範圍(例如，以鏈烷醇 溶液的總重量計，從約5重量％至約90重量％均可)。在優選的原位方法的優選實施例中，有機鹼可與溶解在極性有機溶劑中或在有機 矽烷的至少一部分中的磷酸根陰離子源(例如磷酸)結合，並以所得溶液的形式加以使用。 可用於溶解有機鹼的極性有機溶劑包括丙酮、二乙醚、鏈烷醇(例如甲醇、乙醇和異丙醇)、 二甲亞碸(DMSO)、二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯等以及它們的混合物，其 中鏈烷醇為優選的，甲醇為更優選的。當磷酸根陰離子源為包含至少一個有機部分並且有機部分包含至少約5個碳原 子的有機磷酸銨或有機多磷酸銨時，有機磷酸銨或有機多磷酸銨可既用作磷酸根陰離子源 又用作有機鹼，而不需要加入單獨的有機鹼。然而，此類雙官能性不限於這些組分，因為其 他物質也可同時起到四種反應混合物組分中一種以上的作用。適用於優選的原位方法的有機矽烷包括那些包含至少一個有機部分的有機矽烷 以及它們的組合，其中有機部分包含至少約6個碳原子(優選地包含至少約7個碳原子；更 優選地包含至少約8個碳原子)。有機部分可為直鏈的、帶支鏈的、脂環族的、芳族的，或它 們的組合(優選地為直鏈或帶支鏈)，前提條件是將環部分中的碳原子數僅計數為其數量 的一半，並滿足總碳原子數至少為6 (例如，將苯環的碳原子數視為3而不是6，同時不足的 碳原子數必須由(例如)連接的丙基部分補充)。優選地，有機部分包含約6至約M個碳 原子(更優選地包含約7至約18個碳原子；甚至更優選地包含約8至約12個碳原子)。最 優選地，有機部分具有約8個碳原子(並優選地為帶支鏈的)。優選地，有機矽烷選自烷氧 基矽烷、滷代矽烷、醯氧基矽烷和氨基矽烷(包括伯胺、仲胺和叔胺)，以及它們的組合。一類可用的有機矽烷可由下列通式I表示(R)4^ySi(X)y(I)其中y為1至3的整數(優選地為2或3 ；更優選地為3)；每個R獨立地選自氫和 有機部分，該有機部分為直鏈的、帶支鏈的、脂環族的、芳族的，或它們的組合(優選地為直 鏈的或帶支鏈的)並具有約6至約M個碳原子(更優選地具有約7至約18個碳原子；甚 至更優選地具有約8至約12個碳原子；最優選地具有約8個碳原子)，前體條件是僅環部分 中的碳原子數將視為其數量的一半，並滿足總碳原子數至少為6 (例如，將苯環的碳原子數 視為3而不是6，同時不足的碳原子數必須由(例如)連接的丙基部分補充)；並且該有機 部分還任選包含至少一個選自以下的官能團雜環官能團、丙烯醯氧基、甲基丙烯醯氧基、 氰基、異氰基、氰醯基、異氰醯基、膦基、氨基、醯胺基、乙烯基、環氧基、環氧丙氧基、烷基、含 有碳-碳三鍵的基團、巰基、甲矽烷氧基、滷代烴基團(例如氟碳基團)、含有碳-氮雙鍵的 基團和含有碳-碳雙鍵的基團，以及它們的組合；前提條件是至少一個R基團為有機部分；每個X獨立地選自具有1至約8個碳原子(優選地具有1至約4個碳原子；更優選地具有 1至約2個碳原子；最優選地具有1個碳原子)的烴氧基、氟烷烴磺酸基和烷氧基，以及氯、 溴、碘、醯氧基、氨基部分-NR』 R』 (其中每個R』獨立地選自氫和具有1至約10個碳原子的 有機部分)，和它們的組合。優選地，至少一個X獨立地選自烷氧基、醯氧基、氯、溴、氨基，以 及它們的組合(更優選地為烷氧基、醯氧基、氯、氨基，以及它們的組合；甚至更優選地為烷 氧基、氯、氨基，以及它們的組合；最優選地為烷氧基以及它們的組合)。優選地，至少一個X 為可水解的部分。當使用含有官能團的有機矽烷時，可選取特定的官能團，以便使有機矽烷與所得 金屬磷酸鹽納米粒子要加入其中的物質相容。雜環官能團的代表性例子包括取代和未取代 的吡咯、吡唑、咪唑、吡咯烷、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、呋喃、噻吩、二噻烷、異氰脲酸酯等以及 它們的組合。丙烯醯氧基官能團的代表性例子包括丙烯醯氧基、烷基丙烯醯氧基(例如甲 基丙烯醯氧基)等以及它們的組合。含有碳-碳雙鍵的官能團的代表性例子包括烯基、環 戊二烯基、苯乙烯基、苯基等以及它們的組合。可用的有機矽烷的代表性例子包括苯基三甲氧基矽烷；苯基三乙氧基矽烷；苯基 乙基三甲氧基矽烷；二苯基二甲氧基矽烷；二苯基二乙氧基矽烷；N-[3-(三乙氧基甲矽烷 基)丙基]-4，5-二氫咪唑；β-三甲氧基甲矽烷基乙基-2-吡啶；N-苯基氨基丙基三甲 氧基矽烷；(N，N-二乙基-3-氨基丙基)三甲氧基矽烷；N，N-二癸基-N-甲基-N-(3-三 甲氧基甲矽烷基丙基)氯化銨；3-(Ν-苯乙烯基甲基-2-氨基乙基氨基)丙基三甲氧基矽 烷；甲基丙烯醯氧基丙烯基三甲氧基矽烷；3-甲基丙烯醯氧基丙基三甲氧基矽烷；3-甲基 丙烯醯氧基丙基三(甲氧基乙氧基)矽烷；3-環戊二烯基丙基三乙氧基矽烷；7-辛-1-烯 基三甲氧基矽烷；3-環氧丙氧基丙基三甲氧基矽烷；Y-環氧丙氧基丙基甲基二甲氧基矽 烷；Y-環氧丙氧基丙基甲基二乙氧基矽烷；Y-環氧丙氧基丙基二甲基乙氧基矽烷；正辛 基三乙氧基矽烷；正辛基三甲氧基矽烷；異辛基三甲氧基矽烷；己基三乙氧基矽烷；3-三 乙氧基甲矽烷基-N-(l，3- 二甲基-亞丁基)丙胺；3-丙烯醯氧基丙基三甲氧基矽烷；甲 基丙烯醯氧基丙基甲基二乙氧基矽烷；甲基丙烯醯氧基丙基甲基二甲氧基矽烷；環氧丙 氧基丙基甲基二乙氧基矽烷；2-(3，4-環氧環己基)乙基三甲氧基矽烷；氨基苯基三甲氧 基矽烷；(對氯甲基)苯基三正丙氧基矽烷；二苯基二羥基矽烷；環氧己基三乙氧基矽烷； dococentyltrimethoxysilane ;1，4_雙(三甲氧基甲矽烷基乙基)苯；三甲氧基甲矽烷 基-1，3-二噻烷；正三甲氧基甲矽烷基丙基氨甲醯基己內醯胺；2-( 二苯基膦)乙基三乙氧 基矽烷；N，N- 二辛基-η』 -三乙氧基甲矽烷基丙基脲；N-環己基氨基丙基三甲氧基矽烷； 11-溴代十一烷基三甲氧基矽烷；1，2-雙(三甲氧基甲矽烷基)癸烷；雙[(3-甲基二甲氧 基甲矽烷基)丙基]聚環氧丙烷；[(雙環庚烯基)乙基]三甲氧基矽烷；N-(6-氨基己基) 氨基丙基三甲氧基矽烷；[2-(3-環己烯基)乙基]三甲氧基矽烷；(3-環戊二烯基丙基) 三乙氧基矽烷；3-(1，3-二甲基亞丁基)氨基丙基三乙氧基矽烷；聚乙二醇三烷氧基矽烷； 正十八烷基三氯矽烷；異辛基三氯矽烷；4-苯基丁基三氯矽烷；4-苯基丁基甲基二氯矽烷； 正十二烷基三氯矽烷；二正辛基二氯矽烷；正癸基三氯矽烷；正癸基二甲基氯矽烷；(環己 基甲基)三氯矽烷；三(十二烷基)溴矽烷；二苯基甲基溴矽烷；叔丁基甲氧基苯基溴矽烷； 三辛基溴矽烷；1，3- 二正辛基四甲基二矽氮烷；苯基甲基雙(二甲基氨基)矽烷；1，3-雙 (4-聯苯)四甲基二矽氮烷；1，3- 二(十八烷基)四甲基二矽氮烷；1，3- 二乙烯基-1，3- 二苯基-1，3-二甲基二矽氮烷等；以及它們的組合。優選的有機矽烷包括(N，N-二乙基-3-氨基丙基)三甲氧基矽烷；N，N-二 癸基-N-甲基-N-(3-三甲氧基甲矽烷基丙基)氯化銨；3-(N-苯乙烯基甲基-2-氨基 乙基氨基)丙基三甲氧基矽烷；甲基丙烯醯氧基丙烯基三甲氧基矽烷；3-甲基丙烯醯 氧基丙基三甲氧基矽烷；3-環戊二烯基丙基三乙氧基矽烷；7-辛-1-烯基三甲氧基矽 烷；3-環氧丙氧基丙基三甲氧基矽烷；Y-環氧丙氧基丙基甲基二乙氧基矽烷；正辛基 三乙氧基矽烷；正辛基三甲氧基矽烷；異辛基三甲氧基矽烷；己基三乙氧基矽烷；3-丙 烯醯氧基丙基三甲氧基矽烷；甲基丙烯醯氧基丙基甲基二甲氧基矽烷；2-(3，4-環氧環 己基)乙基三甲氧基矽烷；(對氯甲基)苯基三正丙氧基矽烷；環氧己基三乙氧基矽烷； dococentyltrimethoxysilane ；N-環己基氨丙基三甲氧基矽烷；聚乙二醇三甲氧基矽烷； 正十八烷基三氯矽烷；異辛基三氯矽烷；4-正十二烷基三氯矽烷；二正辛基二氯矽烷；正癸 基三氯矽烷；正癸基二甲基氯矽烷；(環己基甲基)三氯矽烷；三辛基溴矽烷；三(十二烷 基)溴矽烷；1，3-二正辛基四甲基二矽氮烷；二(十八烷基)四甲基二矽氮烷；以及它們的 組合。更優選的有機矽烷包括N，N-二癸基-N-甲基-N_(3-三甲氧基甲矽烷基丙基) 氯化銨；3-甲基丙烯醯氧基丙基三甲氧基矽烷；3-環氧丙氧基丙基三甲氧基矽烷；γ-環 氧丙氧基丙基甲基二乙氧基矽烷；正辛基三乙氧基矽烷；正辛基三甲氧基矽烷；異辛基三 甲氧基矽烷；己基三乙氧基矽烷；3-丙烯醯氧基丙基三甲氧基矽烷；2-(3，4-環氧環己 基)-乙基三甲氧基矽烷；環氧己基三乙氧基矽烷；N-環己基氨基丙基三甲氧基矽烷；聚乙 二醇三甲氧基矽烷；異辛基三氯矽烷；正癸基三氯矽烷；(環己基甲基)三氯矽烷；三辛基 溴矽烷；1，3_ 二正辛基四甲基二矽氮烷；以及它們的組合。最優選的有機矽烷包括正辛基三甲氧基矽烷；異辛基三甲氧基矽烷；己基三乙氧 基矽烷；聚乙二醇三甲氧基矽烷；以及它們的組合。可採用已知的方法(例如，由有機矽烷前體化合物如相應的滷代矽烷或氫矽烷) 製備這些有機矽烷。這些有機矽烷中的多種(例如，3-甲基丙烯醯氧基丙基三甲氧基矽烷； 3-環氧丙氧基丙基三甲氧基矽烷；正辛基三甲氧基矽烷；異辛基三甲氧基矽烷；己基三乙 氧基矽烷；3-丙烯醯氧基丙基三甲氧基矽烷；2-(3，4-環氧環己基)-乙基三甲氧基矽烷； N-環己基氨基丙基三甲氧基矽烷；聚乙二醇三甲氧基矽烷；異辛基三氯矽烷；和1，3_ 二正 辛基四甲基二矽氮烷)可商購獲得。在實施優選的原位方法時，可根據需要使用溶劑。合適的溶劑包括各種金屬磷酸 鹽前體或反應混合物組分可在其中基本溶解或分散的那些溶劑。最優選地，該溶劑將能夠 溶解本發明方法的反應物和產物，同時保持所需的金屬磷酸鹽納米粒子分散良好。可用於溶解或分散更多極性組分(例如有機鹼和/或磷酸根陰離子源)的溶劑包 括極性有機溶劑(例如，二甲亞碸(DMS0)、二甲基甲醯胺(DMF)、甲醯胺、乙腈、丙酮、甲乙 酮(MEK)、鏈烷醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇、2-甲氧基乙醇、1-甲氧基-2-丙醇、1-甲氧 基-2-甲基-2-丙醇、乙二醇等以及它們的組合)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等，以及它們的 組合。優選的極性有機溶劑可包括乙腈、丙酮、MEK、鏈烷醇以及它們的組合，這是因為它們 具有較高的極性和較低的沸點。但是，更優選的極性有機溶劑可包括鏈烷醇(最優選地為 甲醇、乙醇以及它們的組合)，其原因是這些溶劑通常能很好地溶解反應副產物，並且在純化過程中易於(連同副產物一起)除去。可用於溶解或分散低極性組分(例如長鏈有機矽烷)的溶劑包括非極性有機溶 劑，例如烷烴(例如己烷、庚烷、辛烷等以及它們的組合)和芳香烴(例如甲苯、苯、二甲苯 等以及它們的組合)；以及極性較強的溶劑，例如酯(例如乙酸乙酯等，以及它們的組合)、 醚(例如四氫呋喃(THF)、二乙醚等以及它們的組合)和滷代烴(例如四氯化碳等以及它們 的組合)等以及它們的組合。考慮到溶劑的沸點，優選的非極性有機溶劑包括己烷、庚烷、 辛烷、甲苯以及它們的組合。可有利地採用極性溶劑和非極性溶劑的混合物，以利於所得的金屬磷酸鹽納米粒 子與反應副產物分離。存在較少量的水可加速金屬磷酸鹽納米粒子生長的動力學和/或有 利於有機矽烷表面改性劑的水解，但存在較多的水(例如水與金屬之比大於約25)可導致 納米粒子團聚和/或喪失基本球形形態。可通過(優選地在至少一種溶劑中)將至少一種金屬陽離子源、至少一種磷酸根 陰離子源、至少一種包含至少一個有機部分並且該有機部分含至少約5個碳原子的有機 鹼，以及至少一種包含至少一個有機部分並且該有機部分含至少約6個碳原子的有機矽 烷，來實施優選的原位方法。一般來說，四種反應混合物組分的任何組合順序和方式都可採 用，不過有時可優選的是，在使一種或多種組分(例如磷酸根陰離子源和有機鹼)與其他組 分組合之前先將其分別溶解或分散於溶劑中。根據選取的組分的具體化學性質和存在的水量，某些組合順序和方式可有助於盡 可能地減少團聚，並促使納米粒子成形。例如，可優選(例如，在使用反應活性較高的磷酸 根陰離子源如磷酸時)單獨形成磷酸根陰離子源和有機鹼的混合物，以及金屬陽離子源和 有機矽烷的混合物。然後將這兩種混合物組合在一起。可將金屬陽離子源和磷酸根陰離子源按通常為化學計量關係的數量進行組合，其 中所述數量是基於金屬陽離子的摩爾數和磷酸根陰離子的摩爾數。例如，可按能使得金屬 與磷的摩爾比在約0. 8/n至約6. 0/n範圍內的量來組合這些組分，其中η為金屬的化合價。 優選地，摩爾比在約1. 0/n至約4. 0/n (更優選地，在約1. 4/η至約3. 4/η)的範圍內。可將金屬陽離子源(例如，包含金屬陽離子和抗衡陰離子的金屬鹽)和有機鹼按 通常為化學計量關係的數量進行組合，其中所述數量是基於鹼基的摩爾數和抗衡陰離子的 摩爾數。例如，可按能使得有機鹼與金屬的摩爾比在約0. 5n/b至約3. On/b範圍內的量來 組合這些組分，其中η為金屬的化合價，b為每摩爾有機鹼的鹼基數。優選地，摩爾比在約 0. 6n/b至約2. On/b (更優選地，在約0. 7n/b至約1. 5n/b)的範圍內。可按能使得金屬與矽的摩爾比在約0. 1至約20 (優選地在約0. 2至約15、更優選 地在約0.3至約10)範圍內的量來組合金屬陽離子源和有機矽烷，。然而，可根據需要使用 更多的有機矽烷，以便起到反應溶劑的作用。一般來說，不足100%的組合的有機矽烷附著 到(例如以物理或化學方式)金屬磷酸鹽納米粒子上，以提供表面改性。如果需要，可使用機械攪動或攪拌以促進混合。任選地，可使用加熱以促進溶解、 反應和/或原生粒度生長。如果需要，可將反應混合物組分在壓力容器中進行組合(例如， 這對於在高於所選溶劑的沸點的溫度下進行的反應會是有用的)。可任選地使用惰性氣氛 (例如氮氣)(例如，用於最大限度減少水分或空氣的存在)。為了(例如)影響所得納米粒子的形態、磁性、導電性、光吸收性或發射特性和/或結晶度，可在納米粒子沉澱之前、沉澱過程中或沉澱之後加入多種化合物(外來離子)。 優選的添加化合物包括第二至第五主族金屬和過渡金屬的化合物(更優選地為鎂、鍶、鋇、 鋁、銦、錫、鉛、銻、鉍、鈦、釩、鉻、錳、鐵、鈷、鎳、鋅、釔、鋯、鈮、鉬、鎘、鉿、鉭和鎢的化合物以 及它們的組合；最優選地為鎂、鍶、鋁、錫、銻、鈦、錳、鐵、鋅、釔、鋯、鈮和鉭化合物以及它們 的組合)，這些化合物包括鑭系元素化合物(更優選地為銪、鋱、鏑、釤、鉺、鐠和鈰化合物以 及它們的組合；最優選地為鈰、銪、鋱和鏑化合物以及它們的組合)。這類添加化合物優選 地可以溶解的形式加入到反應混合物中，和/或優選地可以約0. 01至約20摩爾％的量進 行使用，所述量是基於金屬(例如以金屬磷酸鹽的形式存在)的總摩爾數。也可使用其他常見的添加劑(例如，染料、顏料、催化劑等)。各種類型的單體、低 聚物和/或聚合物可存在於反應混合物中(例如，以便形成包含所得的金屬磷酸鹽納米粒 子的聚合物複合材料)。可通過使用諸如潷析(例如，在離心或任選地由加入共溶劑引發的沉降之後進 行)、過濾、旋轉蒸發以除去溶劑、透析、滲濾等以及它們的組合的標準技術，將所得的納米 粒子分離(例如，從所得溶膠中分離)和/或純化。可通過紫外可見光光譜(吸收特性)、 X射線衍射(晶體粒度，晶相和粒度分布)、透射電子顯微鏡(粒度、晶相和粒度分布)以及 動態光散射(團聚度)評價所得產物的特性。除去溶劑後(例如，通過旋轉蒸發、空氣或烘箱乾燥、離心和潷析、改變溶劑的極 性後再重力沉降和潷析等方法)，所得納米粒子可以呈粉末或凝膠形式，該粉末或凝膠可重 新分散在溶劑中(例如，極性或非極性溶劑，這取決於有機矽烷的具體化學性質)。所得納 米粒子的平均初級粒徑可在約Inm至約50nm或以上(優選地在約Inm至約30nm、更優選地 在約Inm至約20nm、甚至更優選地在約Inm至約15nm、最優選地在約2nm至約IOnm)的範 圍內，其中如上所述，粒徑範圍的任何下限可與任何上限配對。納米粒子可用於各種不同的應用中(例如，磷酸鈣納米粒子可用於各種醫藥、醫 療和牙科應用中)。優選的原位方法的優選實施例可提供大致呈球形的納米粒子(例如，大 致呈球形的可用於吸入性氣溶膠藥物遞送體系的磷酸鈣納米粒子)。上述製備方法可製備金屬磷酸鹽(最優選地為磷酸鈣)納米粒子，該納米粒子在 其表面的至少一部分上具有包含至少一種有機矽烷表面改性劑的表面改性，該有機矽烷表 面改性劑包含至少一個含有至少約6個碳原子的有機部分。優選地，有機部分具有約6至 約M個碳原子(更優選地具有約7至約18個碳原子；甚至更優選地具有約8至約12個碳 原子；最優選地具有約8個碳原子(並優選地為帶支鏈的))。有機矽烷表面改性劑可衍生自前體有機矽烷化合物；當它這樣衍生得來時，則可 能包含前體有機矽烷化合物或其殘餘物(即，反應後剩下的一部分前體有機矽烷化合物)。 表面改性劑可通過相對較強的物理粘結或通過化學鍵(例如，共價鍵或離子鍵)附著或鍵 合到納米粒子的表面。例如，有機矽烷表面改性劑可衍生自烷氧基矽烷，具體方式為烷氧 基矽烷水解並形成與金屬磷酸鹽納米粒子的矽-氧-金屬或矽-氧-磷共價連接。優選 地，有機矽烷表面改性劑衍生自選自烷氧基矽烷、商代矽烷、醯氧基矽烷、氨基矽烷(包括 伯胺、仲胺和叔胺)以及它們的組合的前體有機矽烷化合物。對於在至少某些優選的應用中的使用而言，表面改性納米粒子優選地具有Inm (更優選約2nm，最優選約3nm)至約20nm(更優選約15nm，最優選約lOnm)的平均初級 粒徑和/或優選地包含約1重量％ (更優選約2重量％，最優選約10重量％ )至約90重 量％ (更優選約70重量％，最優選約50重量％ )的表面改性劑，所述重量％基於表面改性 納米粒子的總重量計(其中範圍的任何下限可與範圍的任何上限配對)。本發明的組合物可由或基本上由表面改性納米粒子構成，或可進一步包含載體 材料或介質(例如氣體、液體、塊狀固體、粉末、油、凝膠、分散體等形式的材料或材料混合 物)。當組合物為(例如)表面改性納米粒子於液體載體中的分散體的形式時，還可能存在 未反應的和/或聚合的有機矽烷(如果需要，可通過溶劑洗滌和/或滲析之類的各種方法 除去)。如本領域所已知，載體材料的性質(和量)可根據特定應用而大不相同。表面改性 的納米粒子可用於(例如)生物醫學應用中(包括用作藥物和疫苗的輔劑或賦形劑、各種 蛋白質和其他生長因子的載體、牙科保健劑(例如漱口水和牙膏)的組分、人工假體填料、 藥物遞送和基因治療載體等)、用作色譜柱的吸附材料和用作催化劑，還可用於螢光材料、 阻燃劑和防腐塗料中。優選的實施例可用於(例如)製備牙科保健產品和粘固劑、用作藥 物的載體和/或氣溶膠化助劑，並用於膳食製劑和螢光材料中。但是，由於表面改性劑的生物相容性，表面改性納米粒子(尤其是磷酸鈣)的優選 用途包括用於膳食製劑、化妝品製劑和藥物製劑。納米粒子可用於口腔或牙科護理組合物 和營養補充劑中。在這些情況下，可用的載體材料可包括水、水基液體、油、凝膠、乳液、微乳 液、分散體等以及它們的混合物。組合物還可包含(例如)常用於化妝品製劑和/或膳食 製劑中的添加劑，例如芳香劑、乳化劑、增稠劑、香料、增溶劑、染料、抗生素、保溼劑等以及 它們的混合物。除以粉末或分散體的形式應用外，製劑還可塗敷在紙張或織物載體(例如 織造或非織造材料)上以提供遞送裝置(例如以擦拭物、膠帶或阻燃網的形式)。特別優選的用途是用於包含多種藥物中的任何一種的藥物製劑中。例如，可將表 面改性納米粒子用於增強藥物的混合和/或遞送，這些藥物包括抗過敏藥、止痛藥、糖皮質 類固醇、支氣管擴張劑、抗組胺劑、治療性蛋白和肽、鎮咳藥、心絞痛製劑、抗生素、抗炎制 劑、利尿劑、激素以及這些藥物中任何兩種或更多種的組合。主要的類別包括激動劑、 支氣管擴張劑、抗膽鹼能劑、抗白三烯劑、媒介物釋放抑制劑、5-脂肪氧合酶抑制劑和磷酸 二酯酶抑制劑。藥物製劑還可以包含一種或多種賦形劑。適宜的賦形劑包括那些列於「Handbook of Pharmaceutical Excipients」(藥物賦形劑手冊，Rowe 等人，APhA Publications, 2003 年)中的賦形劑，它們包括微晶纖維素、磷酸二鈣、乳糖一水合物(優選的糖)、甘露糖、山梨 醇、碳酸鈣、澱粉和硬脂酸鎂或硬脂酸鋅。表面改性納米粒子可有助於製備賦形劑/藥物共 混物(例如通過減少混合時間、減小加工過程中的磨耗以及改善共混物的均勻性)。表面改性納米粒子尤其可用於藥物吸入性粉劑(例如包含藥物和任選的用於經 鼻或經口吸入性藥物遞送的賦形劑(如糖))以增強粉末的流動性。納米粒子可以相對於 基本上不含納米粒子的相應粉末而言至少足以改善粉末的流動性和可浸性的量存在於制 劑中(例如，以製劑的總重量計，納米粒子的用量可小於或等於約10重量％、小於或等於約 5重量％、小於或等於約1重量％、小於或等於約0. 1重量％或甚至小於或等於約0. 01重 量％ (例如0.001重量％))。通常通過使用任何合適的常規混合或共混方法，將一種或多種粉末(例如平均粒度(通常作為有效直徑來測量)小於或等於約1，000微米、更典型地 小於或等於約100微米)與表面改性納米粒子混合，來製備這種製劑。例如，可將表面改性納米粒子加入到有機溶劑中以形成分散體，再將粉末加入到 分散體中並攪拌或攪動所得的組合一段時間以促進混合。然後可藉助或不藉助真空，通過 蒸發除去溶劑。可用的溶劑包括甲苯、異丙醇、庚烷、己烷、辛烷等以及它們的混合物。優選 地，納米粒子為磷酸鈣納米粒子，溶劑為庚烷。在另選的方法中，如果需要，可將表面改性納 米粒子與粉末進行幹混。可對表面改性納米粒子進行選擇，以提供具有一定流動性的藥物吸入性粉劑。有 機矽烷表面改性劑的疏水或親水特性可加以改變(例如，通過改變有機部分的碳鏈長度和 /或通過改變所存在的其他部分的化學性質來改變)。如果需要，根據加工溶劑或粉末的特 性，有機矽烷表面改性劑還可與其他疏水或親水表面改性劑結合起來使用，所得的配方可 顯示出基本上自由流動的性質。可將表面改性劑描述為包含頭基(主要與納米粒子表面發生相互作用的部分)和 尾基(與溶劑發生相互作用的部分)。可用的頭基包括那些含有烷氧基、羥基、滷素、硫醇、 矽烷醇、氨基、銨、磷酸根、膦酸根、膦酸、次膦酸根、次膦酸、氧化膦、硫酸根、磺酸根、磺酸、 亞磺酸根、羧酸根、羧酸、碳酸根、硼酸根、錫酸根、異羥肟酸和/或類似部分的頭基。從同一 尾基可延伸出多個頭基，2-十二烷基丁二酸和(1-氨基辛基)膦酸就屬於這種情況。可用 的疏水和/或親水尾基包括那些含有單個或多個烷基、芳基、環烷基、環烯基、商代烷基、低 聚乙二醇、低聚乙烯亞胺、二烷基醚、二烷基硫醚、氨基烷基和/或類似部分的尾基。從同一 頭基可延伸出多個尾基，三辛基氧化膦就屬於這種情況。因此，可根據所用的加工溶劑和粉末的性質以及所得配方中的所需性質來選擇合 適的表面改性劑。例如，當加工溶劑為疏水性時，本領域的技術人員可從多種疏水性表面改 性劑中進行選擇，以獲得與疏水性溶劑相容的表面改性納米粒子；當加工溶劑為親水性時， 本領域的技術人員可從多種親水性表面改性劑中進行選擇；並且，當溶劑為氫氟烴時，本領 域的技術人員可從多種相容的表面改性劑中進行選擇；等等。粉末的性質和所需的最終特 性也可影響表面改性劑的選擇。納米粒子可具有多種不同的表面改性劑(例如親水性和疏 水性改性劑的組合)，這些表面改性劑組合在一起以提供具有所需的一組性質的納米粒子。 通常可對表面改性劑進行選擇，以提供統計上平均的、無規表面改性的納米粒子。表面改性劑可以以這樣的量存在於納米粒子的表面上，該量足以給表面改性納米 粒子提供為與粉末相容而必需的特性。例如，表面改性劑可以以這樣的量存在，該量足以在 納米粒子的至少一部分(優選相當大一部分)的表面上形成不連續或連續的單層。所得的藥物吸入性粉劑在投與前可保存在儲存製品或裝置(優選地，包括吸入口 和粉末容載系統的乾粉吸入器)中。該儲存製品或裝置可包括(例如)貯存器、膠囊、泡罩 或帶凹坑條帶，並且可以為多劑量或單劑量裝置。^M下面的實例進一步說明了本發明的目的和優點，但這些實例中列舉的具體材料及 其量以及其他條件和細節不應被理解為是對本發明的不當限制。這些實例僅僅是說明性 的，並且不旨在限制所附的權利要求的範圍。除非另外指明，否則實例和說明書其餘部分中的所有份數、百分比、比率等均按重量計。除非另外指明，否則所用的溶劑和其他試劑均得自Sigma-AldrichChemical Company (St. Louis, MO)。除非另外指明，否則所有化學品和試劑均無需進一步純化即可使用。材料六水氯化鈣(純度98%)、四水氯化錳(II)(純度99. 99%)、晶體磷酸(純度99%; Fluka)和甲基三甲氧基矽烷(純度 98% )均得自 Sigma-Aldrich Chemical Company (St. Louis, MO) ο氯化鋅(無水；純度99.99% )、六水氯化銪(III)(純度99.9% )、六水氯化鋱 (III)(純度99. 9% )、異丁基三甲氧基矽烷(純度97% )、正辛基三甲氧基矽烷(純度 97% )和三正辛胺(純度 98% )均購自 Alfa Aesar (Ward Hill, Massachusetts)。異辛基三甲氧基矽烷(純度大於95% )購自Gelest Inc. (Morrisville，PA)。正十八烷基三甲氧基矽烷(純度)購自TCI America (Portland, Oregon)。六水氯化鎂(純度99% )購自 EM Science (Gibbstown, NJ)。六水氯化鈷(純度99. 9% )購自 Fisher Scientific (Fairlawn，NJ)。甲醇(ACS級；BDH)和乙醇(含量100%;無水乙醇)分別得自VWR(West Chester, PA)和 AAPER(Shelbyville，Kentucky)。庚烷、二甲苯、己烷和甲苯均購自EMD Chemicals (Gibbstown，NJ)。α -乳糖一水合物(總乳糖100 %，其中存在4 %的β -乳糖)購自 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)，隨後在 Micron Technologies (Exton, PA)進行微粉化至最 終粒度(d50)為約1. 5至2. 0微米。布地奈德購自OnBio (Richmond Hill，加拿大安大略省)。測試方法X射線衍射(XRD)使用Bruker D8 Advance衍射儀(Bruker-AXS(Madison，Wisconsin，USA)) JIfKa 輻射，以及記錄散射輻射的Vantec 檢測器，來收集反射幾何X射線衍射數據。衍射儀配有 可變的入射光束狹縫和固定的衍射光束狹縫。使用0. 015度的步長和2秒的停留時間，以 耦合連續模式從5至80度O θ )進行全譜掃描。使用40kV和40mA的X射線發生器設置。 首先研磨測試樣品製得細粉，作為乾粉上樣到包含玻璃襯管的樣品座。測定分散體的粒度使用Malvern Instruments Zetasizer-NanoZS ZEN3600 型粒度分析儀(得自 Malvern Instruments (Malvern，英國。))，通過動態光散射法(DLS)測量粒度分布。將樣 品組合物溶於己烷製備10重量％ (w/w)的分散體，用於DLS測量。從分散體中取出少量 (50mg)的等分試樣，並用2. 5g己烷稀釋。將所得稀釋的樣品充分混合，然後將其轉移至玻 璃比色管中。將樣品溫度設置為25°C，記錄光散射數據。對於所有測量，均使用0.2微米的 聚四氟乙烯(PTFE)濾光器對溶劑(己烷)和分散體進行濾光。為了將自相關函數轉換為 粒度，使用了己烷在25°C下的粘度標準值(0. 294X 10 . s ；0. 294釐泊)和折射率標準值 (1. 375)，以及庚烷在25°C下的粘度標準值(0. 39X 10 . s ；0. 39釐泊)和折射率標準值 (1.39)。使用了以下折射率值磷酸鈣1.63;磷酸鎂1.51;磷酸鋅1.59;磷酸鈷1.61。所 記錄的Z平均粒徑(平均團聚粒徑，d，以nm為單位)是基於光強加權的分布。還通過收集18小時內(各次測量之間相隔2小時)的DLS數據測量了不同時間的粒度分布，以研究粒 子分散和團聚的穩定性。所有結果以粒度(d(nm))和多分散性指數(PdI)報告。誘射電子顯微鏡法(TEM)將一滴2重量％的庚烷或己烷膠態懸浮液滴到碳格柵樣品座(01801型，得自Ted Pella Inc. (Redding CA，美國))的碳側來製備樣品。將過量的溶劑從樣品座吸去，剩餘的 漿料在使用前先風乾5分鐘。使用JEOL JSM 200CX透射電子顯微鏡(TEM) (JE0L(日本東 京))，在200KV下檢查樣品。顆粒物質的照片是在50和IOOKx下成像的，並使用選區衍射 (SAD)來測定晶體類型和大小。進行一些暗場成像以照亮晶相，並再次測定晶體大小。捕集 圖像和SAD圖案並使之數位化，以進行圖像分析。藥用件能稱取少量(標稱aiig)粉末，裝入3號Siionogi Quali_V 羥丙基甲基纖維素膠囊 (Shionogi QualiCapS(西班牙馬德裡))中，並將膠囊裝載到Aerolizer 裝置(「DPI」裝 置，Schering Plough Co. (Kenilworth, NJ)的市售產品 Foradi 1 Aerolizer )內，並採 用 Next Generation Pharmaceutical Impactor ( "NGI，，)(MSP Corporation(Shoreview, MN))測試其藥用性能。除測試納米粒子改性的乳糖樣品和納米粒子改性的布地奈德粉末樣 品外，還測試了微粉化的乳糖樣品和微粉化的布地奈德粉末樣品。將NGI與USP喉管(美國 藥典，USP 24 "Aerosols, Metered Dose Inhalers, and Dry Powder Inhalers，，(氣 霧劑，定量吸入器和乾粉吸入器))耦接在一起，並在60升/分鐘(Ipm)的體積流速下操作， 收集時間為4秒。將適宜的耦合器附接到USP喉管，以在DPI設備和喉管之間提供氣密封。 對所有的測試而言，將NGI的臺架杯(stage cup)塗布表面活性劑以防止顆粒彈起和再飛 散。在NGI測試設備的每個組件上收集的乳糖或布地奈德的量通過以下方法測定先 用量好體積的合適溶劑清洗組件，然後用帶電氣溶膠檢測法對經清洗的物質進行高壓液相 色譜(HPLC)分析，以測定乳糖或布地奈德的濃度。對從HPLC分析返回的數據進行分析，以 確定每次遞送給料時在DPI和膠囊、USP喉管、以及在NGI的每個組件上所收集的平均藥量。使用各個組分值，計算每種粉末樣品的可吸入份數和遞送效率。可吸入量定義為 經測量小於4. 5微米(空氣動力學直徑)的可吸入界值的總遞送給料的百分數。可吸入份 數定義為到達喉管入口處且小於吸入界值的遞送給料的百分數。遞送效率定義為可吸入量 除以總遞送給料量。當使用NGI時，可吸入量在杯3、4、5、6和7中以及過濾器上收集。收 集在喉管與杯1和2中的量被認為是不可吸入的。實例1至16和比較例Cl至C3表面改性納米粒子將下表1所列出的組分混合物1與組分混合物2在經由Dean-Stark接收器連接 到冷凝器的三頸圓底反應燒瓶中混合；隨後在表1所列出的反應條件A下，於氮氣流中攪拌 所得反應混合物，直至在反應燒瓶中觀察到一個渾濁層和一個透明層。在此溫度下，加入表 1所列出的組分混合物3。然後將反應混合物保持在表1所示的反應條件B下。向溫熱的 反應混合物中加入4倍過量的甲醇(按體積計)，得到白色固體沉澱。離心混合物，然後用 乙醇洗滌固體，得到純淨的金屬磷酸鹽粉末。將粉末在烘箱OO(TC)中乾燥15分鐘，得到 乾燥的金屬磷酸鹽粉末。測定乾燥粉末的可再分散特性，結果示於表1。乾燥粉末還可根據需要由XRD、DLS和TEM表徵，結果在表1中報告。一般來講，乾燥粉末在室溫下易於再分散在溶劑(例如甲苯、二甲苯、己烷和庚 烷)中，得到光學透明和穩定的分散體。在許多情況下，將乾燥的粉末儲存在小瓶中長達數 月後，將其再分散在上述溶劑中，可得到光學透明和穩定的分散體。在實例1中，可再分散特性有些不同。往實例1的溫熱反應混合物中加入160g甲 醇，並在3500rpm(轉/分)下離心混合物10分鐘。棄去所得的上清液，向所得凝膠狀沉澱 中加入另一份160g的甲醇，並且再次離心所得混合物。將35g己烷加入到通過除去所得上 清液分離得到的沉澱中，並離心所得混合物以除去任何沉澱在底部的殘餘物。用320g甲醇 和160g乙醇洗滌所得上清液。使用旋轉蒸發器除去溶劑以得到粘性凝膠，該粘性凝膠乾燥 後得到玻璃態固體。這個玻璃態固體在庚烷、己烷或二甲苯中不可再分散成穩定的分散體， 而粘性凝膠在庚烷、己烷和二甲苯中卻可再分散成光學透明和穩定的分散體。就實例14和15而言，將所得乾燥粉末儲存8周後，製備每種粉末的分散體，然後 通過DLS測量每種分散體在不同時間的粒度分布。所得數據(表2中報告)示出隨著時間 的推移，Z平均粒徑基本上無變化，且Z平均粒逕取平均值即為表3報告的中值平均粒度。 該數據表明在儲存過程中可再分散性基本上不會損耗。
權利要求
1.一種組合物，其包含至少一種金屬磷酸鹽的表面改性納米粒子，所述納米粒子在其 表面的至少一部分上具有包含至少一種有機矽烷表面改性劑的表面改性，所述有機矽烷表 面改性劑包含至少一個含有至少6個碳原子的有機部分。
2.根據權利要求1所述的組合物，其中所述金屬磷酸鹽的金屬選自過渡金屬、鹼土金 屬、鹼金屬、後過渡金屬以及它們的組合。
3.根據權利要求1所述的組合物，其中所述金屬磷酸鹽的金屬為二價的。
4.根據權利要求1所述的組合物，其中所述金屬磷酸鹽的金屬選自鹼土金屬以及它們 的組合。
5.根據權利要求1所述的組合物，其中所述金屬磷酸鹽的金屬為鈣。
6.根據權利要求1所述的組合物，其中所述有機矽烷表面改性劑衍生自選自烷氧基矽 烷、滷代矽烷、醯氧基矽烷、氨基矽烷以及它們的組合的前體有機矽烷化合物。
7.根據權利要求1所述的組合物，其中所述有機矽烷表面改性劑包含至少一個具有6 至對個碳原子的有機部分。
8.根據權利要求1所述的組合物，其中所述有機矽烷表面改性劑衍生自選自由以下通 式I表示的那些化合物的前體有機矽烷化合物(R)4_ySi(X)y (I)其中y為1至3的整數；每個R獨立地選自氫和有機部分，所述有機部分為直鏈的、帶 支鏈的、脂環族的、芳族的或它們的組合併具有6至M個碳原子，前體條件是在環部分中的 碳原子數僅計數為其數量的一半，並滿足總碳原子數至少為6 ；並且所述有機部分還任選 包含至少一個官能團，所述官能團選自雜環、丙烯醯氧基、甲基丙烯醯氧基、氰基、異氰基、 氰醯基、異氰醯基、膦基、氨基、醯氨基、乙烯基、環氧基、環氧丙氧基、烷基、含有碳-碳三鍵 的基團、巰基、甲矽烷氧基、商代烴基團、含有碳-氮雙鍵的基團和含有碳-碳雙鍵的基團， 以及它們的組合；前提條件是至少一個所述R基團為所述有機部分；並且每個X獨立地選 自具有1至8個碳原子的烴氧基、氟烷烴磺酸基和烷氧基，以及氯、溴、碘、醯氧基、氨基部 分-NR』 R』，以及它們的組合，其中每個R』獨立地選自氫和具有1至10個碳原子的有機部 分。
9.根據權利要求8所述的組合物，其中所述y為2或3。
10.根據權利要求8所述的組合物，其中所述R的所述有機部分為直鏈的、帶支鏈的或 它們的組合。
11.根據權利要求8所述的組合物，其中所述R的所述有機部分具有7至18個碳原子。
12.根據權利要求8所述的組合物，其中至少一個所述X獨立地選自烷氧基、醯氧基、 氯、溴、氨基以及它們的組合。
13.根據權利要求1所述的組合物，其中所述有機矽烷表面改性劑衍生自三烷氧基矽焼。
14.根據權利要求1所述的組合物，其中所述表面改性納米粒子的平均初級粒徑為Inm 至 50nmo
15.根據權利要求1所述的組合物，其中按所述表面改性納米粒子的總重量計，所述表 面改性納米粒子包含1重量％至90重量％的所述表面改性劑。
16.根據權利要求1所述的組合物，其中所述表面改性納米粒子為可再分散的。
17.根據權利要求1所述的組合物，其中所述表面改性納米粒子為基本上球形的。
18.—種組合物，其包含磷酸鈣的表面改性納米粒子，所述納米粒子在其表面的至少一 部分上具有包含至少一種烷氧基矽烷表面改性劑的表面改性，所述烷氧基矽烷表面改性劑 包含至少一個含有至少7個碳原子的直鏈或帶支鏈的有機部分。
19.根據權利要求18所述的組合物，其中所述表面改性納米粒子為可再分散的、基本 上球形的，具有Inm至20nm的平均初級粒徑，並且按所述表面改性納米粒子的總重量計包 含1重量％至90重量％的所述表面改性。
20.根據權利要求1所述的組合物，其中所述組合物還包含至少一種載體材料。
21.根據權利要求20所述的組合物，其中所述載體材料為有機溶劑。
22.根據權利要求21所述的組合物，其中所述有機溶劑為庚烷。
23.根據權利要求20所述的組合物，其中所述組合物為包含藥物的藥物製劑。
24.根據權利要求23所述的組合物，其中所述藥物為粉末。
25.一種包含根據權利要求23所述的組合物的製品。
26.一種包含根據權利要求M所述的組合物的製品，其中所述製品為乾粉吸入器。
全文摘要
本發明公開了一種組合物，其包含至少一種金屬磷酸鹽的表面改性納米粒子。所述納米粒子在其表面的至少一部分上具有包含至少一種有機矽烷表面改性劑的表面改性，其中所述有機矽烷表面改性劑包含至少一個含有至少約6個碳原子的有機部分。
文檔編號C09C1/02GK102076784SQ200980125422
公開日2011年5月25日 申請日期2009年5月6日 優先權日2008年5月8日
發明者尼拉吉·沙拉瑪, 楚昂·C·武 申請人:3M創新有限公司