長鏈醇的酯及其製備的製作方法
2023-05-02 07:57:41
專利名稱：長鏈醇的酯及其製備的製作方法
專利說明長鏈醇的酯及其製備
背景技術：
長鏈醇在化妝品和個人護理中有多種應用。長鏈醇，如山萮醇，可用作潤膚劑使皮膚更光滑，並防止水分損失。其他醇可用作活性成分。這樣的一個實例為艾地苯醌，這是一種已顯示減少皮膚粗糙和細紋和皺紋並且也用於改善光損傷皮膚的有效抗氧化劑(McDaniel，D.H.；Neudecker，B.A.；Dinardo，J.C；Lewis II，J.A.；Maibach，H.I.Journal of Cosmetic Dermatology 2005，4，167-173)。此物質在誘導保護和再生效應(美國專利6,756,045)、減輕皮膚著色過度(美國專利公布2005/0175559)和減小對人皮膚的刺激和/或減輕人皮膚的炎症反應(美國專利申請公布2005/0197407)方面也要求得到保護。艾地苯醌的酯衍生物可改善此橙色固體的物理性質。另外，艾地苯醌與脂肪酸的酯在皮膚中水解，提供艾地苯醌與也可具有正面益處的脂肪酸衍生物。
酯(如艾地苯醌)的傳統化學製備包括使醇與酸、醯氯或酸酐反應。這些方法通常使用嚴酷試劑或高溫，如果醇或酸衍生物不穩定，就可能產生難題。
已有艾地苯醌和類似分子的短鏈酯的報告。美國專利4,271,083報告艾地苯醌和類似分子的烷基酯，其中烷基酯具有1至4個碳原子。美國專利4,407,757描述艾地苯醌和類似分子的乙酸酯。美國專利6,756,045描述艾地苯醌的親水酯，特別是磺酸酯。這些文獻均沒有通過酶催法製備這些物質。
這些文獻均沒有描述艾地苯醌與長鏈脂肪酸的衍生物，這種衍生物比較短鏈脂肪酸更加生理相容，並且對皮膚刺激更小(Schurer，2002，Contact Dematitis 47199；Kojima et al.，1998，Altern Animal Test.Exper.5201)。
發明概述 本發明的第一實施方案涉及包含通式1表示的酯的組合物
R和R1獨立為C1-C4烷基，R2選自C5-C22烷基、C5-C22烯基、C5-C20二烯基、C6-C22三烯基、C8-C22四烯基及其混合物，n為2-12。
本發明的另一個實施方案涉及製備通式1表示的酯的方法
所述方法包括使式2表示的醇
與長鏈酸R2COOH或長鏈酯R2COOR4在惰性溶劑和酶存在下反應。R和R1獨立為C1-C4烷基，R2選自C5-C22烷基、C5-C22烯基、C5-C20二烯基、C6-C22三烯基、C8-C22四烯基及其混合物，n為2至12，R4為C1-C4烷烴或烯烴。
發明詳述 本發明涉及一系列通式1表示的新的長鏈醇的酯
其中 R和R1選自支鏈和直鏈C1-C4烷基，R2選自取代和未取代支鏈和直鏈飽和C5-C22烷基、取代和未取代支鏈和直鏈C5-C22烯基、取代和未取代支鏈和直鏈C5-C20二烯基、取代和未取代支鏈和直鏈C6-C22三烯基以及取代和未取代支鏈和直鏈C8-C22四烯基或其混合物，n為2-12。
可由R2表示的烷基、烯基、二烯基、三烯基和四烯基可以為含最多約20個碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基，並且可例如用1至3個選自C1-C6-烷氧基、氰基、C2-C6-烷氧基羰基、C2-C6-烷醯基氧基、羥基、芳基、雜芳基、硫醇、硫醚和滷素的基團取代。術語「C1-C6-烷氧基」、「C2-C6-烷氧基羰基」和「C2-C6-烷醯基氧基」分別用於表示相當於結構-OR3、-CO2R3和-OCOR3的基團，其中R3為C1-C6-烷基或經取代的C1-C6-烷基。
本發明的化合物的實例包括由式1表示的化合物，其中醯基R2-CO為亞油醯基、硬脂醯基、亞麻醯基、共軛亞油醯基、棕櫚醯基和油醯基或其混合物。
本發明的另一個實施方案涉及製備酯1的方法
所述方法包括使醇2
與長鏈酸R2COOH或長鏈酯R2COOR4利用或不利用除水方法在惰性溶劑和酶存在下反應，其中R、R1和R2如上限定，R4為直鏈或支鏈C1-C4烷烴或烯烴。按照本發明意圖，長鏈酸或長鏈酯包括具有5個碳原子或更多的鏈的酸或酯。
由R4表示的直鏈或支鏈C1-C4烷基或烯基可選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基等。
所述方法在惰性溶劑中進行，所述惰性溶劑選自環狀或無環醚溶劑，如乙醚、異丙醚、叔丁基·甲基醚或四氫呋喃；芳族烴，如苯、甲苯或二甲苯；脂族或脂環族飽和或不飽和烴，如己烷、庚烷、環己烷或檸檬烯；滷化烴，如二氯甲烷、二氯乙烷、二溴乙烷、四氯乙烯或氯苯；極性非質子溶劑，如乙腈、二甲基甲醯胺或二甲亞碸或其混合物。可接受溶劑的實例包括甲苯、檸檬烯和乙腈。所述方法可在約-100℃至溶劑沸點的溫度進行，或者在約0至60℃或甚至在約20至50℃的溫度進行。長鏈酸或長鏈酯的量可以為基於2表示的醇的量0.85至20當量，或者基於醇的量1至10當量。方法中所用的酶選自蛋白酶、脂肪酶或酯酶。例如，可使用脂肪酶，脂肪酶可以為全細胞、分離的原酶形式，或者固定於載體上。這些脂肪酶的實例包括但不限於脂肪酶PS「Amano」(來自Pseudomonas sp)、脂肪酶PS-C「Amano」(來自Psuedomonas sp，固定於陶瓷上)、脂肪酶PS-D「Amano」(來自Pseudomonas sp，固定於硅藻土上)、
50T、
TLIM或
435(來自Candida antarctica，固定於丙烯酸類樹脂上)。
所述方法可任選在選自分子篩或離子交換樹脂的不同附加物存在下進行。例如，可使用3A、4A或5A分子篩。
可用本領域的技術人員已知的方法分離方法產物，例如萃取、過濾或結晶。如有必要，可用本領域的技術人員已知的方法使產物1純化，例如萃取、層析、蒸餾或結晶。
實施例 可通過以下實施例進一步說明本發明，雖然應了解，這些實施例只用於說明，而不限制本發明的範圍，除非另外明確指明。
實施例1製備亞油酸艾地苯醌酯(1a)(EX00011-037) 將艾地苯醌(2a，R＝R1＝Me，n＝9；547mg；1.6mmol)溶於10mL甲苯。加入亞油酸(2.18g；4.9當量)，隨後加入641mg 4A分子篩和309mg
435。將反應混合物在環境溫度攪拌2天，在此點tlc分析(1∶1乙酸乙酯∶庚烷洗脫劑)顯示沒有剩餘艾地苯醌。過濾除去固體，並用甲苯洗滌沉澱。將合併的濾液和洗滌液在減壓下濃縮。將殘餘物溶於庚烷(22mL)，並用11mL甲醇和11mL 10％碳酸鉀水溶液的混合物洗滌。有機層進一步用11mL甲醇、4mL飽和碳酸氫鈉和7mL水的混合物洗滌。然後用硫酸鈉乾燥有機層，並濃縮，得到0.84g(87％)1a(R＝R1＝Me，n＝9)。
1H NMR(CDCl3)δ5.40-5.30(m，4H)；4.049(t，2H，J＝6.87Hz)；3.988(s，6H)；2.768(t，2H，J＝5.77Hz)；2.45(m，2H)；2.288(t，2H，J＝7.42Hz)；2.08-2.01(m，3H)；2.009(s，3H)；1.64-1.57(m，3H)；1.40-1.29(m，30H)；0.89(t，3H，J＝6.60Hz). 實施例2製備共軛亞油酸艾地苯醌酯(1b)(EX00011-037) 將艾地苯醌(2a；499mg；1.48mmol)溶於10ml甲苯。加入共軛亞油酸(
FFA；2.07g；5當量)，隨後加入500mg 4A分子篩和300mg
435。將反應混合物在環境溫度攪拌2天，在此點tlc分析(1∶1乙酸乙酯∶庚烷洗脫劑)顯示有少量艾地苯醌。加入另外的4A分子篩，將混合物攪拌另外2天，在此點tlc分析顯示沒有剩餘艾地苯醌。過濾除去固體，並用甲苯洗滌沉澱。將合併的濾液和洗滌液在減壓下濃縮。將殘餘物溶於庚烷(50mL)，並用甲醇和10％碳酸鉀水溶液的1∶1混合物(50mL，然後20mL)洗滌兩次。有機層進一步用15mL甲醇、5mL飽和碳酸氫鈉和10mL水的混合物洗滌。然後用硫酸鈉乾燥有機層，並濃縮，得到850mg(96％)lb。
1H NMR(CDCl3)δ6.33-6.24(m，1H)；5.935(t，1H，J＝11.0Hz)；5.60-5.60(m，1H)；5.35-5.26(m，1H)；4.049(t，2H，J＝6.60Hz)；3.988(s，3H)；3.986(s，3H)；2.445(t，2H，J＝6.87Hz)；2.285(t，2H，J＝7.42Hz)；2.18-2.05(m，3H)；2.009(s，3H)；1.62-1.56(m，5H)；1.30-1.23(m，30H)；0.91-0.86(m，3H). 實施例3用Pamolyn 200亞油酸製備艾地苯醌酯(1c)(EX00011-037) 將艾地苯醌(2a；501mg；1.48mmol)溶於10ml甲苯。加入Pamolyn
亞油酸(2.07g；5當量)，隨後加入500mg 4A分子篩和300mg
435。將反應混合物在環境溫度攪拌2天，在此點tlc分析(1∶1乙酸乙酯∶庚烷洗脫劑)顯示有少量艾地苯醌。加入另外的4A分子篩，但未通過tlc觀察到變化。過濾除去固體，並用甲苯洗滌沉澱。將合併的濾液和洗滌液在減壓下濃縮。將殘餘物溶於庚烷(50mL)，並用甲醇和10％碳酸鉀水溶液的1∶1混合物(50mL)洗滌。有機層進一步用15mL甲醇、5mL飽和碳酸氫鈉和10mL水的混合物洗滌。然後用硫酸鈉乾燥有機層，並濃縮，得到798mg(90％)1b。
實施例4製備辛酸艾地苯醌酯(1d)(EX00011-037) 將艾地苯醌(2a；500mg；1.48mmol)溶於10ml甲苯。加入辛酸(1.07g；5當量)，隨後加入500mg 4A分子篩和300mg
435。將反應混合物在環境溫度攪拌2天，在此點tlc分析(1∶1乙酸乙酯∶庚烷洗脫劑)顯示沒有艾地苯醌。過濾除去固體，並用甲苯洗滌沉澱。將合併的濾液和洗滌液在減壓下濃縮。在真空中濃縮得到630mg(92％)1d。
1H NMR(CDCl3)δ4.051(t，2H，J＝6.87Hz)；3.990(s，3H)；3.987(s，3H)；2.446(t，2H，J＝7.15Hz)；2.289(t，2H，J＝7.42Hz)；2.010(s，3H)；1.61-1.57(m，5H)；1.33-1.28(m，30H)；0.878(t，3H，J＝6.60Hz). 雖然已具體關於優選的實施方案詳細描述了本發明，但應了解，可在本發明的精神和範圍內進行變化和改進。
權利要求
1.一種組合物，所述組合物包含由通式1表示的酯
其中
R和R1獨立為C1-C4烷基，
R2選自C5-C22烷基、C5-C22烯基、C5-C20二烯基、C6-C22三烯基、C8-C22四烯基及其混合物，並且
n為2至12。
2.權利要求1的組合物，其中R2的烷基、烯基、二烯基、三烯基和四烯基為含最多約22個碳原子的脂族烴基。
3.權利要求2的組合物，其中含最多22個碳原子的脂族烴用1至3個選自C1-C6-烷氧基、氰基、C2-C6-烷氧基羰基、C2-C6-烷醯基氧基、羥基、芳基、雜芳基、硫醇、硫醚和滷素的基團取代。
4.權利要求的組合物，其中醯基R2-CO選自亞油醯基、硬脂醯基、亞麻醯基、共軛亞油醯基、棕櫚醯基、油醯基及其混合物。
5.一種製備式1表示的酯的方法
所述方法包括使式2表示的醇
與長鏈酸R2COOH或長鏈酯R2COOR4在惰性溶劑和酶存在下反應，
其中R和R1獨立為C1-C4烷基，
R2選自C5-C22烷基、C5-C22烯基、C5-C20二烯基、C6-C22三烯基、C8-C22四烯基及其混合物，
n為2至12，並且
R4為C1-C4烷烴或烯烴。
6.權利要求5的方法，其中使用長鏈酸R2COOH，並且在過程中除去水。
7.權利要求5的方法，其中由R4表示的C1-C4烷基或烯基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和2-丁烯基。
8.權利要求5的方法，其中溶劑選自醚溶劑、芳族烴溶劑、脂族烴溶劑、脂環族烴溶劑、滷化烴溶劑、極性非質子溶劑及其混合物。
9.權利要求8的方法，其中溶劑為甲苯、檸檬烯、乙腈或其混合物。
10.權利要求5的方法，其中所述方法在約-100℃至溶劑沸點的溫度反應。
11.權利要求10的方法，其中所述方法在約0至60℃的溫度反應。
12.權利要求11的方法，其中所述方法在約20至50℃的溫度反應。
13.權利要求5的方法，其中長鏈酸或長鏈酯以基於醇0.85至20當量的量存在。
14.權利要求13的方法，其中長鏈酸或長鏈酯以1至10當量的量存在。
15.權利要求5的方法，其中所用的酶選自蛋白酶、脂肪酶和酯酶。
16.權利要求15的方法，其中脂肪酶為全細胞、分離的原酶或者固定於載體上的形式。
17.權利要求15的方法，其中脂肪酶選自脂肪酶PS、脂肪酶PS-C、脂肪酶PS-D、Lipoprime 50T、Lipozyme TL IM和Novozyme 435。
18.權利要求5的方法，其中酯通過萃取、過濾或結晶分離。
19.權利要求18的方法，其中酯通過萃取、層析、蒸餾或結晶純化。
全文摘要
本發明公開式(1)表示的酯及其製備方法。所述方法包括在有機溶劑和酶存在下利用或不利用除水使醇與長鏈酸R2COOH或長鏈酯R2COOR4反應。
文檔編號C07C67/03GK101772482SQ200880102520
公開日2010年7月7日 申請日期2008年8月4日 優先權日2007年8月8日
發明者S·K·克倫登寧, N·W·博亞斯 申請人:伊士曼化工公司