減小非椎骨骨折危險的方法

2023-05-01 18:42:16 1

專利名稱：：減小非椎骨骨折危險的方法發明概述本發明涉及一種通過施用有效量的阿侖膦酸鹽(alendronate)(一種二膦酸鹽)減小絕經後婦女非椎骨骨折危險的方法。
背景技術：
：骨質疏鬆是一種代謝疾病，其特徵是與年齡有關的骨骼質量及強度減小。這種疾病主要影響絕經後的婦女，但也會影響老年的男人。骨質疏鬆最常見的臨床表現是脊椎、髖及腕部骨折。與骨質疏鬆有關的骨折是很常見的，在65歲以上的婦女中，發病率為約27％，而年齡超過80歲的婦女，發病率約為60％。在患有骨質疏鬆的婦女中，髖骨骨折特別常見，絕經後的婦女的發病率多達20％。髖骨骨折會有很嚴重的後果，曾觀察到在住院後六個月內死亡率高達20％。目前採用了一些療法來預防和治療骨質疏鬆，這包括激素替代(雌激素)、降鈣素、羥乙二磷酸鹽(一種二膦酸鹽)、異丙氧黃酮、氟化物、維生素D和鈣。治療的程度在世界範圍內各不相同。雖然曾報導過某些上述的治療劑可以提高骨礦物質密度(BMD)，但是在提高的BMD與非椎骨骨折減少之間沒有肯定的相關關係。儘管低的BMD與骨折率增高有關，但是高的BMD未必與骨折減少相關，尤其是對於非椎骨骨折。例如，氟化物已表現出能提高BMD，但髖骨骨折的比率也增加。
發明內容根據本發明現已發現，施用阿侖膦酸鹽(4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-二膦酸鹽)有助於減小骨質疏鬆的絕經後婦女發生非椎骨骨折的危險。另外，長期施用阿侖磷酸鹽能持續減小這種危險性，甚至危險性更低。因此，本發明提供了一種通過使骨質疏鬆的婦女服用有效量的阿侖膦酸鹽或其可藥用鹽來減小非椎骨骨折危險的方法。本發明的另一目的是通過相當長期地施用有效量的阿侖膦酸鹽或其可藥用鹽來減小髖和/或腕骨骨折的危險。現已令人驚奇地發現，若是相當長期地施用有效量的阿侖膦酸鹽，非椎骨骨折的發病率可以減小。與安慰劑組相比，非椎骨骨折危險性的減小估計為至少約20％，優選為至少約25％，更優選至少約29％。特別令人驚奇的是非椎骨骨折的危險率(與安慰劑組相比)在服藥三年後比服藥一或二年後更低。根據本發明，還發現由於施用阿侖膦酸鹽而觀察到的骨礦物質密度的提高與非椎骨骨折的減少確實相關。這表明，若是相當長期地施用阿侖膦酸鹽，則不僅減小骨骼吸收的速率，而且會正面地起作用，形成增強的骨骼。接受本發明阿侖膦酸鹽的婦女患有骨質疏鬆症，即，其骨礦物質密度(BMD)比絕經前婦女的正常值低至少約2或2.5標準偏差。圖1是按實施例2中所述用壽命表法計算出的到第一次發生非椎骨骨折的累積倖存時間函數。數據是5次分別的臨床研究的匯總結果。在三年結束時，與治療有關的差別在統計學上是顯著的。在整個說明書和權利要求中使用以下定義「有效量」意指至少是為減小骨折危險所需的阿侖膦酸鹽的量，但少於產生毒性的量。「相當長期」是指時間長得足以使患者骨骼的骨礦物質密度(BMD)和強度提高，從而更抗骨折，一個典型的「相當長期」是一段長時間，超過兩年，最好是至少約三年，「基本上每天」是指計劃每日服藥，但是患者可能偶然無意地漏掉用藥，因此總的效果與患者每日用藥時觀察到的沒有差別。「老年」是指年齡等於或大於65歲「非老年」是指年齡小於65歲。「PYR」是指處於危險期的人年數，由一批患者的人數乘以試驗的年數計算得到。阿侖膦酸鹽可以按照美國專利5,019,651、4,992,007和美國專利申請08/286,151(1994年8月4日提交)中的任何一種方法製備，上述文獻均在本文中引用作為參考。阿侖膦酸鹽的可藥用鹽包括鹼金屬(如鈉、鉀)和鹼土金屬(如鈣)鹽，無機酸(如鹽酸)的鹽，以及有機酸(如檸檬酸和胺基酸)的鹽。優選鈉鹽形式，特別是單鈉鹽三水合物形式。本發明化合物可以以口服劑型服用，例如片劑、膠囊劑(均包括持續釋放或定時釋放製劑)、丸劑、粉劑、粒劑、酏劑、糊劑、酊劑、懸浮劑、糖漿劑、可溶形式及乳劑。它們同樣可以以靜脈內(快速濃注或輸注)、腹膜內、皮下或肌內用藥的方式給藥，全都採用藥學領域普通技術人員所熟知的形式。有效而無毒性量的所需化合物可以作為預防骨折的藥劑使用。為了能看到效果，患者最好是相當長期地基本上每天服用阿侖膦酸鹽。這意味著患者在治療期間內至少一半天數裡服用阿侖膦酸鹽，治療要持續至少一年，最好更長，達到和超過三年或更長。在一項優選的實施方案中，患者基本上每天服用阿侖膦酸鹽，至少治療三年以體驗最大的收益。可以想見，接受如此長期治療的患者可能會在偶然的幾段時間裡未服用阿侖膦酸鹽，但是因為阿侖膦酸鹽在骨骼中的活性期長，所以這種情況已考慮在本發明的範圍內，只要患者在前六個月內的至少一半天數裡服用了阿侖膦酸鹽。另外、以循環的方式施用阿侖膦酸鹽也屬於本發明的範圍，即，患者可以服用阿侖膦酸鹽一段規定的時間，即一個月，然後可以在第二段時間裡停服阿侖膦酸鹽(示以用或者不用另外的骨生長促進藥物或抑制骨吸收藥物和/或激素治療)，隨後再恢復阿侖膦酸鹽治療。採用所述方法時的劑量範圍可根據多種因素選擇，包括患者的類型、年齡、體重、性別和醫療情況；要治療的病症的嚴重程度；用藥途徑；患者的腎與肝功能；以及所用的具體化合物或其鹽。普通的專業醫師或臨床醫師容易確定和處方為防止骨折所需的藥物有效量。在用於防止骨折時，本發明的口服劑量應為每公斤體重每天0.05-約1.0毫克(0.05-1.0mg/kg/天)。人的優選口服劑量可以是在有效治療期內日總劑量約2.5-50毫克/天，優選的用量為2.5、5、10或20毫克/天。劑量可以在一段時間內改變，例如，患者可以在治療期間(例如二年)接受高劑量，如20毫克/天，隨後用較低的劑量，如5毫克/天。或者是，也可以服用低劑量(即約5毫克)更長的時間以達到類似的有利效果。阿侖膦酸鹽可以以每日一次或多次的方式用藥。最好是在無食物時服藥，優選在用飯(如早餐)前半小時至2小時服藥以便充分吸收。在本發明的方法中，活性組分通常與合適的藥物稀釋劑、賦形劑或載體(本文中統稱為「載體物質」)以混合物的形式給藥，這些載體物質根據計劃用藥的方式，即，口服片劑、膠囊、酏劑、糖漿等，按照常規的藥學操作適當地選擇。例如，對於以片劑或膠囊形式口服給藥來說，活性組分可以與口服用的無毒可藥用惰性載體相混合，這些載體是例如乳糖、澱粉、蔗糖、葡糖糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇等；對於以液體形式口服給藥來說，口服的藥物成分可以與任何口服用的無毒可藥用惰性載體混合，這些載體是例如乙醇、甘油、水等。另外，在願意或者需要時，還可以向活性組分與惰性載體物質的混合物中摻入合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑。合適的粘合劑可以包括澱粉，明膠，天然糖如葡萄糖、無水乳糖、自由流動的乳糖、β-乳糖和玉米甜味劑，天然和合成的膠如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟、交聯的羧甲基纖維素鈉等。在這些劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。一種特別優選的片劑製劑是美國專利5,358,941中提到的那種片劑，該專利在本文中引用作為參考。本發明方法中使用的化合物也可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶合。這些聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羥基丙基-甲基丙烯醯胺等。五次臨床試驗的總結分析表明，阿侖膦酸鹽在相當長期服用時能減小非椎骨骨折的危險。例如，在接受阿侖膦酸鹽的患者中，三年後估計的累積骨折發生率為9.0％，非椎骨骨折的總發生比率為每100危險期人年(PYR)3.26。與之對照，接受安慰劑的患者，三年後估算的累積發生率為12.6％，每100PYR的總的非椎骨骨折率為4.45。壽命表(比例危險率模型)估算的非椎骨骨折總的危險性降低29％，置信區間為95％(0.3％，49.8％)。與所觀察到的危險性降低相關的p值為p＝0.048。比率分析得到相同的p值和類似的置信區間。令人驚奇的還有，這種降低非椎骨骨折危險性的作用對於老年(至少65歲)和非老年(不到65歲)的患者相同。因此，本發明的另一方面是一種通過相當長期地施用有效量的阿侖膦酸鹽來減小骨質疏鬆的老年婦女非椎骨骨折危險的方法。另外，已經表明，由於用阿侖膦酸鹽治療而減小非椎骨骨折危險性的效果隨治療時間延長而增加。給出以下非限制性實施例用以更好地說明本發明。實施例1「低」腰椎骨礦物質密度的定義是骨礦物質密度(BMD)用LunarDPX方法測定小於或等於0.92g/cm2(+或0.02g/cm2)，或是用HologicQDR方法測定小於或等於0.80g/cm2(+或-0.02g/cm2)，這樣的絕經後婦女被認為患有骨質疏鬆。這一定義相當於BMD比成年的絕經前美國白人婦女平均BMD約低2.5標準偏差。根據醫療史，體檢及實驗室篩選鑑定，患者在其它方面健康良好。由五個研究組(群組)的1602名患者收集數據。1012名患者用阿侖膦酸鹽治療，按以下口服用藥方案之一服藥A)每日5mg，治療二或三年；B)每日10mg，治療二或三年；C)20mg，治療二年，隨後5mg，治療一年；D)每日2.5mg，治療二年；E)每日40mg，治療三個月，隨後每日2.5mg，治療21個月；或F)每日20mg，治療二年。590名患者服用安慰劑。另外，所有的患者均接受關於鈣攝入的飲食鑑定和指示。幾乎所有的人均接受補鈣以達到500mg元素鈣(以碳酸鈣計)，從而保證營養適當。表1列出了治療組每一群組患者的數目、非椎骨骨折數和危險期人年數。非椎骨骨折總數為133，其中60次在安慰劑組，73次在阿侖膦酸鹽組。累積的PYR總數為3587，其中安慰劑組為1347，阿侖膦酸鹽組為2240。表1非椎骨骨折和危險期人年數(DYR)的總結研究1ALEND是用阿侖膦酸鹽治療的下面的表2報導了治療組的五個群組中每一個的每100PYR非椎骨骨折率。在安慰劑組中，次比率為每100PYR2.34-10.38非椎骨骨折。阿侖膦酸鹽組的比率為0.78-6.04。表2的最後一欄以與安慰劑組的比值的形式列出了各群組的比率。次比值的範圍為0.33-0.90，證實了對於各群組來說，阿侖膦酸鹽組的比率都比安慰劑組低。表2每100PYR非椎骨骨折數的總結研究對數據進行分析以確定在老年(65歲或65歲以上)與非老年(小於65歲)婦女的響應之間是否有差別。還檢驗了Cox比例危險率模型，它除了作為模型效果的治療和作為分層因子的醫療方案之外，還包括年齡在內。在每一種模型裡無論是作為連續變量還是作為分類數值來評價，年齡部不是一個值得重視的因子。在兩種模型裡估算出的相對危險率實際上均等於1。這意味著在老年與非老年患者的效果方面沒有差別。結果列在下面的表3和4中。表3老年人的非椎骨骨折表4非老年人的非椎骨骨折還根據數據分析了治療年數的影響。結果列在下面的表5中。表5非椎骨骨折每年發病率表6阿侖膦酸鹽組在研究時限前觀察到的與預期的非椎骨骨折數*假定無治療效果時阿侖膦酸鹽組內預期的病例數實施例2壽命表計算累積的臨床無骨折比例和時間間隔估算值是使用壽命表法對匯總的執行醫療方案的人群計算的；進行這種匯總是為了易於描述。療法之間的比較是以log秩統計量為根據，該資料得自以醫藥方案作為分層因子的壽命表模型。相對危險率用Cox比例危險率模型對歸組數據進行計算得到，該模型以治療作為模型效果，醫療方案作為分層因子。圖1是累積的臨床無骨折比例圖。累積比例中與治療有關的差別在第三年增加。下面的表7和8分別表示了對於阿侖膦酸鹽組和安慰劑組的壽命表模型的總結統計資料。在跟蹤三年結束時，估算的有臨床骨折的患者的比例在阿侖膦酸鹽組為0.090，安慰劑組為0.126。非椎骨骨折危險性減小估計為29.3％，置信區間為95％(0.3％，49.8％)。與此差別相關的p值為p＝0.047。表7壽命表存活估算值匯總的阿侖磷酸鹽治療組表8壽命表存活估算值安慰劑治療組權利要求1.一種減小骨質疏鬆婦女非椎骨骨折危險性的方法，其中包括施用有效量的阿侖膦酸鹽或其可藥用的鹽。2.根據權利要求1的方法，其中阿侖膦酸鹽相當長期地施用。3.根據權利要求1的方法，其中的阿侖膦酸鹽經口服給藥。4.根據權利要求3的方法，其中的劑量為每天2.5-20毫克。5.根據權利要求4的方法，其中的劑量為每天10毫克。6.根據權利要求3的方法，其中的阿侖膦酸鹽基本上每天服用，服用二年以上。7.根據權利要求3的方法，其中阿侖膦酸鹽基本上每天服用，至少服用約三年。8.根據權利要求1的方法，其中的婦女為老年婦女。9.一種減小患骨質疏鬆的絕經後婦女非椎骨骨折危險性的方法，其中包括給婦女相當長期地每天口服2.5-20毫克阿侖膦酸鹽。10.根據權利要求9的方法，其中的婦女是老年婦女。全文摘要相當長期地每天施用一種二膦酸鹽阿侖膦酸鹽可以減小絕經後婦女中非椎骨骨折的發生率。文檔編號A61P3/00GK1181012SQ96193109公開日1998年5月6日申請日期1996年2月13日優先權日1995年2月17日發明者A·C·桑託拉,D·B·卡爾夫,D·R·夏皮羅,W·J·波爾維諾,D·E·湯普森,A·J·耶茨申請人:麥克公司