血管緊張素轉化酶抑制劑和降低副作用量的醛固酮拮抗劑的組合物的製作方法

2023-05-01 18:42:21 3

專利名稱：血管緊張素轉化酶抑制劑和降低副作用量的醛固酮拮抗劑的組合物的製作方法
技術領域：
本發明描述了血管緊張素轉化酶抑制劑和醛固酮受體拮抗劑的組合物用於治療循環系統疾病，包括心血管疾病如心力衰竭，高血壓和充血性心力衰竭。特別有意義的是血管緊張素轉化酶抑制劑與螺甾內酯類醛固酮受體拮抗劑的聯合療法，其中使用降低副作用量的醛固酮受體拮抗劑。
背景技術：
心肌(或心臟)衰竭，即心力衰竭(「HF」)，不管其是否是以前的心肌梗塞(1次或多次)，與高血壓相關的心臟疾病，或原發性心肌病的結果，都是世界範圍的主要健康問題。在過去幾十年裡，有症狀的心力衰竭發病率逐步上升。
按臨床術語，代償失調性心力衰竭包括由於器官充血和組織低灌注引起的一群體徵和症狀，從而形成充血性心力衰竭(CHF)症候群。充血主要由於增加的靜脈壓和相對於食物Na+攝入而言不充分的鈉(Na+)排泌引起，並且重要地與醛固酮(ALDO)的循環水平有關。異常的Na+瀦留通過整個腎單位中的小管上皮細胞發生，包括遠端小管的靠後部分和皮質收集管，在這些部位存在著醛固酮受體位點。
ALDO是體內最有效的鹽皮質激素。如術語鹽皮質所暗含，這種類固醇激素具有水鹽代謝調節活性。它不僅在腎臟中，還在下胃腸道和唾液腺和汗腺中促進Na+再吸收，這些組織各代表著典型的ALDO響應組織。ALDO以鉀(K+)和鎂(Mg2+)的排泌為代價調節Na+和水的吸收。
ALDO也可在非上皮細胞中引起響應。由相對於食物Na+攝入不相適應的血漿ALDO水平慢性升高所引起的這些響應對於心血管系統的結構具有不利後果。因此，ALDO可因多種原因參與心肌衰竭的進程。
多種因素調節ALDO合成和代謝，其中很多在心肌衰竭患者中起作用。這些因素包括促進ALDO合成的腎素以及非腎素依賴性因素(如K+，ACTH)。肝血流通過調節循環ALDO的清除率而幫助確定ALDO血漿濃度，這是心力衰竭中的一項重要因素，其特徵在於心輸出量和肝血流降低。
腎素-血管緊張素-醛固酮系統(「RAAS」)是在調節壓力/容量體內平衡以及在高血壓的進展中涉及的一種激素機制，高血壓是一種前驅疾病，與更嚴重的心血管疾病如充血性心力衰竭的進程有關。腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活開始於腎素這種酶從腎臟中近腎小球細胞的分泌。該腎素酶作用於一種天然產生的底物血管緊張素原而釋放出一種十肽，即血管緊張素I。此十肽被血管緊張素轉化酶(「ACE」)裂解而得到一種八肽，即血管緊張素II，它是本系統中最有活性的物質。此八肽，即血管緊張素II，是一種強的血管收縮因子並且還產生其它生理學效應如刺激醛固酮分泌，促進鈉和液體瀦留，抑制腎素分泌，增加交感神經系統活性，刺激血管加壓素分泌，引起正性心肌收縮增強效應和調節其它激素系統。
現已強調將儘量降低醛固酮過多症作為優化患者治療的基礎。這包括在用常規利尿劑治療的患者中和用血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑治療的患者中ALDO受體拮抗的重要性，這些患者由於體位性低血壓而常只能使用小劑量ACE抑制劑。這種患者可出現可能與血漿ALDO水平升高相關的心力衰竭症狀的復發。
許多醛固酮受體阻斷藥物和它們在人類中的效應是公知的。例如，螺甾內酯是一種通過競爭性抑制醛固酮結合作用於鹽皮質受體水平的藥物。這種類固醛性化合物已被用於在腎臟遠端小管中阻斷醛固酮依賴性鈉轉運以減輕水腫和治療原發性高血壓和原發性醛固酮過多症〔FMantero等人，臨床科學分子醫學(Clin.Sci.Mol.Med.)，45(Suppl1)，219s-224s(1973)〕。螺甾內酯也常用於治療其它高醛固酮相關疾病如肝硬化和充血性心力衰竭〔F.J.Saunders等，螺內酯；螺甾內酯；綜述，Searle，紐約(1978)〕。逐漸增加螺甾內酯劑量，從每日1mg至400mg〔即1mg/日，5mg/日，20mg/日〕，被用於螺甾內酯不耐受患者，以治療肝硬化相關性腹水〔P.A.Greenberger等人，N.EngReg.Allergy Proc 7(4)，343-345(Jul-Aug，(1986)〕。已認識到心臟纖維化的進展對血管緊張素II和醛固醇的循環水平敏感，而且在動物模型中醛固酮拮抗劑螺甾內酯防止心肌纖維化，從而將醛固酮與過量膠原沉積相聯繫〔D.Klug等人，美國心血管雜誌(Am.J.Cardiol)，71(3)，46A-54A(1993)〕。在動物模型中螺甾內酯已顯示防止纖維化，而不管是否已發生了左室肥大和存在高血壓〔C.G.Brilla等人，分子細胞學心血管雜誌(J.Mol.Cell.Cardiol)，25(5)，563-575(1993)〕。當口服施用鉀補充劑或其它保鉀治療被認為不適當時，每日25mg至100mg劑量的螺甾內酯被用於治療利尿劑引起的低血鉀〔醫師案頭參考(Physicians』Desk Reference，第46版，p 2153，Medical Economics Company Inc.，蒙特維爾，新澤西(1992)〕。
以前的研究已顯示抑制ACE可通過基本完全阻礙血管緊張素II的形成而抑制腎素-血管緊張素系統。許多ACE抑制劑也被臨床使用以控制高血壓。當ACE抑制劑能有效控制血壓時，副作用是常見的，包括慢性咳嗽、皮疹、味覺喪失、蛋白尿和嗜中性白細胞缺乏症。
然而，雖然ACE抑制劑有效地阻斷血管緊張素II的形成，但在一些有心血管疾病的患者中醛固酮水平並未得到很好的控制。例如，雖然接受卡託普利的高血壓患者中得到持續的ACE抑制，但觀察到血漿醛固酮逐漸回到基線水平〔J.Staessen等人，內分泌學雜誌，91，457-465(1981)〕。對於接受佐芬普利的心肌梗塞患者觀察到類似效應〔CBorghi等，臨床藥理學雜誌，33，40-45(1993)〕。此現象被稱為「醛固酮逸脫」。
醛固酮拮抗劑和ACE抑制劑的組合物已被研究用於心力衰竭的治療。已知在血漿醛固酮水平升高的患者中死亡率較高，並且當CHF進展時由於RAAS的激活醛固酮水平增高。利尿劑的常規使用可進一步升高醛固酮水平。ACE抑制劑始終抑制血管緊張素II的產生，但僅發揮輕微和一過性抗醛固酮效應。
已提出聯合使用ACE抑制劑和螺甾內酯來提供對整個RAAS的基本抑制。例如，依那普利和每日25mg劑量的螺甾內酯的組合物已被施用於進行血壓監測的非臥床患者〔P.Poncelet等人，美國心血管雜誌，65(2)，33K-35K(1990)〕。在一項90位患者的研究中，螺甾內酯50mg/日～100mg/日(平均73mg/日)與卡託普利的組合物被施用並發現對於控制頑固性CIF有效而不出現高鉀血症〔U.Dahlstrom等人，美國心血管雜誌，71，29A-33A(1993年1月21日)〕。與ACE抑制劑一起施用的劑量為100mg/日的螺甾內酯被報告在16例充血性心力衰竭患者中有13例高度有效，試驗性給予25mg/日至50mg/日螺甾內酯維持劑量對於已代償的用ACE抑制劑和袢性利尿劑治療的患者是足夠的〔A.A.van Vliet等人，美國心血管雜誌，71，21A-28A(1993年1月21日)〕。已報導接受螺甾內酯和ACE抑制劑依那普利聯合治療的患者的臨床改善，雖然此報告提到需要對照試驗以確定最低有效劑量和確定何種患者可從聯合治療中獲益最大〔F.Zannad，美國心血管雜誌，71(3)，34A-39A(1993)〕。
附圖概述

圖1顯示與安慰劑相比，在與穩定劑量的ACE抑制劑和袢性利尿劑聯合施用時，施用不同劑量的螺甾內酯(12.5mg，25mg，50mg，75mg)情況下的尿醛固酮水平。
圖2顯示與安慰劑相比，在與穩定劑量的ACE抑制劑和袢性利尿劑聯合施用時，施用不同劑量的螺甾內酯(12.5mg，25mg，50mg，75mg)情況下的血漿腎素活性圖3顯示與安慰劑相比，在與穩定劑量的ACE抑制劑和袢性利尿劑聯合施用時，施用不同劑量的螺甾內酯(12.5mg，25mg，50mg，75mg)情況下的N-末端ANF水平。
圖4顯示與安慰劑相比，在與穩定劑量的ACE抑制劑和袢性利尿劑聯合施用時，施用不同劑量的螺甾內酯(12.5mg，25mg，50mg，75mg)情況下的仰臥位血壓改變圖5顯示與安慰劑相比，在與穩定劑量的ACE抑制劑和袢性利尿劑聯合施用時，施用不同劑量的螺甾內酯(12.5mg，25mg，50mg，75mg)情況下的仰臥位心率改變。
發明詳述對循環系統疾病，包括心血管疾病如心力衰竭，高血壓和充血性心力衰竭的治療或預防，是通過包括治療學有效量的血管緊張素轉化酶(「ACE」)抑制劑和治療有效量的螺甾內酯類醛固酮受體拮抗劑的聯合療法而提供的。優選地，該螺甾內酯類醛固酮受體拮抗劑在聯合療法中以低劑量施用，即以低於臨床情況中常規使用的劑量施用。
本發明的聯合療法可用於，例如，在受試者中預防或減慢充血性心力衰竭的發展，這種疾病典型地從原發性高血壓或從心肌梗塞後的心臟疾病產生。這種受試者通常沒有水腫，因而不能通過常規利尿療法如使用袢性利尿劑獲益，這些袢性利尿劑可改變電解質平衡並引起低鉀血症或低鎂狀態。
短語「血管緊張素轉化酶抑制劑」(「ACE抑制劑」)意在包括一種藥物或化合物，或者二種或多種藥物或化合物的組合物，它們具有部分地或完全地阻斷血管緊張素的生理性非活性十肽形式(「血管緊張素I」)向血管緊張素的縮血管八肽(「血管緊張素II」)快速酶促轉化的能力。阻斷血管緊張素II的形成可通過去除血管緊張素II的原發作用而快速影響液體和電解質平衡，血壓和血容量的調節。血管緊張素II的這些原發作用包括刺激腎上腺皮質合成和分泌醛固酮和通過直接收縮小動脈平滑肌而升高血壓。
短語「醛固酮受體拮抗劑」包括一種藥物或化合物，或者兩種或多種這種藥物或化合物的組合物，這種藥物或化合物作為醛固酮本身作用的競爭性抑制劑在醛固酮受體位點(這些位點典型地可見於腎小管)結合於醛固酮受體，以便調節受體介導的醛固酮活性。這種醛固酮受體拮抗劑的典型代表是螺甾內酯類化合物。術語「螺甾內酯類」意在描述一種類固醇結構的特性，該類固醇結構包含一個通過一種螺鍵構型連接於類固醇核的內酯部分，典型地是在類固醇「D」環上。
在定義ACE抑制劑和醛固酮受體拮抗劑的應用中，短語「聯合療法」意在包括在一種能提供藥物組合的有益效果的給藥方案中依次施用各種藥物，並且也意在包括基本同時地施用這些藥物，如在單個膠囊中具有固定比例的這些活性藥物或每種藥物是在多個分開的膠囊中。
短語「治療學上有效」 意在確定能達到改善心功能的目標的聯合療法中所使用的各種藥物的總量，這種改善是通過減輕或防止例如充血性心力衰竭的進展，而同時避免典型地與各種藥物相聯繫的有害副作用。
在表徵本聯合療法中醛固酮受體拮抗劑的治療學上有效量時，短語「低劑量」意在定義這種藥物的劑量，或這種藥物的劑量範圍，該劑量或劑量範圍的藥物能夠改善心功能而同進降低或避免一或多種醛固酮拮抗劑誘導的副作用，如高鉀血症。能夠完成有利地增強心功能的治療目標，同時降低或避免副作用的螺甾內酯劑量，將是基本避免誘導利尿的劑量，即一種基本非利尿的有效劑量。
優選的聯合療法主要包含兩種活性製劑，即ACE抑制劑和醛固酮受體拮抗劑。這兩種藥物以血管緊張素轉化酶抑制劑對醛固酮受體拮抗劑重量比為約0.5比1至20比1聯合應用。這兩種藥物(ACE抑制劑對醛固酮拮抗劑)的優選範圍為約1比1至約15比1，更優選的範圍為約1比1至約5∶1，最終取決於ACE抑制劑和ALDO拮抗劑的選擇。
可用於聯合療法的ACE抑制劑的實例顯示於下列4組。
第一組ACE抑制劑包括下列化合物AB 103，ancovenin，貝那普利拉，BRL-36378，BW-A575C，CGS-13928C，CL-242817，CV-5975，Equaten，EU-4865，EU-4867，EU-5476，foroxymithine，FPL 66564，FR-900456，Hoe-065，15B2，吲哚普利，酮甲脲，KRI-1177，KRI-1230，L-681176，賴苯普利，MCD，MDL-27088，MDL-27467A，莫維普利，MS-41，菸草胺(nicotianamine)，噴託普利，phenacein，匹伏普利、倫噻普利，RG-5975，RG-6134，RG-6207，RGH-0399，ROO-911，RS-10085-197，RS 2039，RS 5139，RS 86127，RU-44403，S-8308，SA-291，螺普利拉，SQ-26900，SQ 28084，SQ28370，SQ-28940，SQ-31440，Synecor，烏替普利，WF-10129，Wy-4221，Wy-44655，V-23785，Yissump P-0154，扎普利和第2組有意義的ACE抑制劑包括下列化合物Asahi Brewery AB-47，alatriopril，BMS 182657，Asahi Chemical C-111，AsahiChemical C-112，Dainippon DU-1777，mixanpril，prentyl，佐芬普利拉和1-(-(1-羧基-6-(4 哌啶基)己基)氨基)1-氧代丙基八氫-1H-吲哚-2-羧酸。
第3組更有意義的ACF抑制劑包括下列化合物Bioproject BP1137，Chiesi CHF 1514，Fisons FPL-66564，idrapril，MarionMerrell Dow MDL-100240，perindoprilat和Servier S-5590。
第4組最有意義的ACE抑制劑包括下列化合物阿拉普利，貝那普利，卡託普利，西拉普利，地拉普利，依那普利，enalaprilat，福辛普利，福辛普利拉，咪達普利，賴諾普利，培哚普利，喹那普利，雷米普利，乙酸肌丙增壓素(saralasin acetate)，替莫普利，群多普利，ceranapril，莫昔普利，喹普利拉(quinaprilat)和螺普利。
這些ACE抑制劑中很多可商購，特別是列於上述第4組中者。例如，一種高度優選的ACE抑制劑，卡託普利，以商品名「開博通」由E.R.施貴寶父子公司，普林斯頓，新澤西經銷，該公司現為美國百時美施貴寶公司的一部分，其片劑劑量為每片12.5mg，50mg和100mg。依那普利或馬來酸依那普利，和賴諾普利是默克公司，西點，賓夕法尼亞經銷的兩種更高度優選的ACE抑制劑。依那普利所用商品名為「VASOTEE」。片劑劑量形式為每片2.5mg，5mg，10mg和20mg。賴諾普利所用商品名為「PRINIVIL」，片劑形式為每片5mg，10mg，20mg和40mg。
有意義的一組螺甾內酯型化合物由通式I定義
(I)其中
是
或
其中R為最多5個碳原子的低級烷基，且其中
是
或
低級烷基殘基包括支鏈和直鏈的基團，優選甲基、乙基和正-丙基。
通式I中有意義的具體化合物如下7α-乙醯硫基-3-氧代-4，15-雄甾二烯-〔17(β-1′)-螺-5′〕全氫呋喃-2′-酮；3-氧代-7α-丙醯硫基-4，15-雄甾二烯-〔17(β-1′)螺-5′〕全氫呋喃2′-酮；6β，7β-亞甲基-3-氧代-4，15-雄甾二烯-〔17(β-1′)-螺-5′〕全氫呋喃-2′-酮；15α，16α-亞甲基-3-氧代-4，7α-丙醯硫基-4-雄甾烯〔17(β-1′)-螺-5′〕全氫呋喃-2′-酮；
6β，7β，15α，16α-二亞甲基-3-氧代-4-雄甾烯〔17(β-1′)-螺-5′〕全氫呋喃-2′-酮；7α-乙醯硫基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-4-雄甾烯- 〔17(β-1′)-螺-5′〕全氫呋喃-2′-酮；15β，16β-亞甲基-3-氧代-7β-丙醯硫基-4-雄甾烯-〔17(β-1′)-螺-5′〕全氫呋喃-2′-酮；和6β，7β，15β，16β-二亞甲基-3-氧代-4-雄甾烯〔17(β-1′)-螺-5′〕全氫呋喃-2′-酮。
製備通式I的方法詳述於Wiechart等1978年12月12日頒發的美國專利第4129564號。
有意義的第二組螺甾內酯類化合物由通式(II)定義
(II)其中R1是C1-3烷基或C1-3醯基並且R2是H或C1-3烷基。
通式II中有意義的具體化合物如下1α-乙醯硫基-15β，16β-亞甲基-7α-甲硫基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-碳內酯(Carbolactone)；和15β，16β-亞甲基-1α，7α-二甲硫基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-碳內酯。
製備通式II的化合物的方法詳述於Nickisch等1988年12月6日頒發的美國專利第4789668號。
有意義的第三組螺甾內酯類化合物由通式III定義
(III)其中R為低級烷基，優選低級烷基為甲基、乙基、丙基和丁基。有意義的具體化合物包括3β，21-二羥基-17α-孕甾-5，15-二烯-17-羧酸γ-內酯；3β，21-二羥基-17α-孕甾-5，15-二烯-17-羧酸γ-內酯3-乙酸酯；3β，21-二羥基-17α-孕甾-5-烯-17-羧酸γ-內酯；3β，21-二羥基-17α-孕甾-5-烯-17-羧酸γ-內酯3-乙酸酯；21-羥基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-17-羧酸γ-內酯；21-羥基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-17-羧酸γ-內酯；21-羥基-3-氧代-17α-孕甾-1，4-二烯-17-羧酸γ-內酯；7α-醯硫基-21-羥基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-17-羧酸γ-內酯；和7α-乙醯硫基-21-羥基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-17-羧酸γ-內酯。
製備通式III的化合物的方法詳述於Patchett 1966年6月21日頒發的美國專利第3257390號。
有意義的第4組化合物由通式IV代表
(IV)其中E′選自亞乙基、亞乙烯基和(低級鏈烷醯基)硫亞乙基，E″選自亞乙基、亞乙烯基和(低級鏈烷醯基)硫亞乙基和(低級鏈烷醯基)硫亞丙基；R為甲基，但是當E′和E″分別為亞乙基和(低級鏈烷醯基)硫亞乙基時，R選自氫和甲基；並且E′和E″的選擇應保證至少存在1個(低級鏈烷醯基)硫基。
通式IV中一組優選化合物由通式V代表低級烷基
(V)更優選的通式V的化合物是1 乙醯硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮內酯。
通式IV中另一組優選化合物由通式VI代表
通式VI中更優選的化合物包括下列7α-乙醯硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羥基-雄甾-4烯-3-酮內酯；7β-乙醯硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羥基-雄甾-4烯-3-酮內酯；1α，7α-二乙醯硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羥基-雄甾-4，6-二烯-3-酮內酯；7α-乙醯硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羥基-雄甾-1，-二烯-3-酮內酯；7α-乙醯硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羥基-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮內酯；和7α-乙醯硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羥基-6α-甲基雄甾-4-烯-3-酮內酯。
在通式IV-VI中，術語「烷基」意在包括含1至約8個碳的直鏈和支鏈烷基。術語「(低級鏈烷醯基)硫」包含通式低級烷基
的基團。
特別有意義的是具有下列結構和正式名稱的化合物螺甾內酯
「螺甾內酯」17-羥基-7α-巰基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內酯乙酸酯。
製備通式IV-VI的化合物的方法詳述於Cella等1961年12月12日頒發的美國專利第3013012號。螺甾內酯以商品名「ALDACTONE」由G.D.Searle Co，Skokie，伊利諾斯經銷，片劑劑量形式為每片25mg，50mg和100mg。
可與ACE抑制劑和醛固酮受體拮抗利的組合物一起使用一種利尿劑。這種利尿劑可選自幾個公知的類型，例如，噻嗪類和相關的磺醯胺類，保鉀利尿藥，袢性利尿劑和有機汞利尿利。
噻嗪類的實例為苄氟噻嗪、苄噻嗪、氯噻嗪、環噻嗪、雙氫氯噻嗪、氫氟甲噻嗪、利尿散III、聚噻嗪和三氯噻嗪。
相關磺醯胺類的實例為氯噻酮、喹乙唑酮和甲苯噻唑酮。
非噻嗪磺醯胺利尿劑的一個實例為甲苯噻唑酮。
保鉀利尿劑的實例為三氨基蝶啶和阿米洛利。
袢性利尿劑，即作用於腎臟享氏袢升支的利尿劑的實例為速尿和ethynacrylic acid。
有機汞利尿劑的實例為巰汞鈉，普魯卡因乙氧汞林和汞撒利加茶鹼。
生物學評價人類臨床試驗如下文臨床試驗中所述評價在人類中ACE抑制劑和螺甾內酯的聯合療法。患者214例患者，有症狀性心力衰竭，射血分數≤35％，在登記前有6個月的按紐約心臟學會(NYHA )功能分級III-IV的病史，並且目前分級在II-IV，隨機分配於5個治療組中。患者被分配接受螺甾內酯12.5mg(41例患者)，25mg(45例患者)，50mg(47例患者)，75mg(41例患者)，或安慰劑(40例患者)，每日1次，共12周。隨機分配的兩例患者未能服用研究藥物而被排除在分析之外。在研究藥物首次給藥前30天，所有患者接受穩定劑量的ACE抑制劑，袢性利尿劑，和任選接受的洋地黃。也允許在研究藥物首次給藥前14天進行穩定的補鉀治療。得到了所有患者的知曉同意，並且該研究方案得到了各個倫理委員會的通過。在登記時所有患者具有正常的血清鉀水平(＜5.5mmol/L)和肌酐水平≤2.0mg/dL或≤180mmol/L。如有下列情況，則將患者排除在外(1)被診斷為急性危及生命的疾病(包括帶有自動可植入型心臟轉變器/去纖顫器(cardioverter/defibrillator)的患者)，瓣膜疾病，不穩定性心絞痛，胰島素依賴型糖尿病，癌症(至少最近5年未復發)，或原發性肝衰竭；(2)正在等候心臟移植或在研究藥物首次給藥前30天有過心肌梗塞；(3)在研究藥物首次給藥前有血液學或生物化學的實驗室檢查值被認為異常或有臨床意義；(4)在研究藥物首次給藥前30天內接受保鉀利尿劑；(5)正在規律使用非甾體類抗炎藥物或阿斯匹林＞325mg/日，類固醇，多巴胺激動劑或拮抗劑，胰島素或肝素；(6)在藥物首次給藥前30天內進行了任何研究性治療。研究設計這是一項多民族，雙盲，隨機，平行分組的研究。實驗室測定獲得每個患者基線水平的下述信息1.過去30天內的同時用藥。2.12導聯心電圖。3.心臟評價，包括血壓、脈博、鈉瀦留評分(對患者水腫狀態的總評價來自表I評分的總和)，NYHA分級和4.過去30天內的體徵和症狀表 I鈉瀦留評分參數 分級 評價囉音0 無1 下1/3肺中有2 下2/3肺中有3 全肺中有外周可凹性水腫 0 無1 輕微2 限於雙踝3 不限於雙踝4 全身水腫體重改變 -1 下降0 不變1 增加肝臟腫大 0 無1 存在第3心音奔馬律 0 無1 存在頸靜脈壓增加 0 無1 存在在治療前訪視時獲得下列實驗室值血液學白血細胞計數(WBC)，紅細胞比容，血紅蛋白，血小板計數。生物化學肌酐、鉀、AST、SGPT、尿鈉/鉀比例、碳酸氫鹽、鈣、氯、肌酐、肌酐清除率、鎂、葡萄糖、尿素、尿酸。神經激素血漿腎素活性，前心房(pro-atrial)排鈉利尿因子，尿醛固酮。
血和尿樣在SciCor實驗室集中分析。尿醛固酮和腎素水平在俄亥俄州立大學實驗室，Columbus，俄亥俄，測定。前心房排鈉利尿因子樣本在奧斯路大學實驗室，奧斯路，挪威測定。患者在開始研究治療後9天進行評價。共同用藥、症狀和體徵方面的改變和藥物依從性被記錄在案。在第4周和第8周隨訪時重複這些步驟。在最後一次隨訪(第12周)時的患者信息和步驟與治療前訪視相同。統計學分析對於有意於治療(Intent-to-Treat)(ITT)和可評價的患者組兩者都進行患者治療方面心臟評價改變和重要體徵的分析。在ITT組中進行人口統計學變量，副作用和臨床實驗室值的分析。對每個效應變量，每次訪視的結果被分開檢查。使用適當的趨勢檢驗來檢驗總的劑量-反應。對每一有效劑量和安慰劑進行成對比較。成對比較的顯著水平使用Hocherg-Bonferromi方法進行調整以維持總的I型錯誤率。所有統計方法均為雙側的。召募214例患者召自11個國家的22個研究點。患者特徵患者的人口學，重要體徵，和基線時的心臟狀態總結於表II中。
表 II患者人口學人口學 螺甾內酯螺甾內酯螺甾內酯螺甾內酯安慰劑p值12.5mg/25mg/日 50mg/日 75mg/日年齡(歲)63+12 61±9 62±13 62±13 61±12N.S高加索/其它(％) 93/7 98/293/7 88/12 97/3 N.S.男/女(％) 78/22 82/18 74/2688/12 83/18 N.S.重要體徵體重(kg)74 75 73 78 73N.S.血壓(mmHg)收縮壓121120 121 125121 N.S舒張壓76 76 75 81 74N.S脈博(bpm) 76 74 76 74 71N.S心臟狀態NYHA(％)II63 60 43 49 38III 34 38 55 49 60IV2 2 22 2 N.S鈉瀦留評分平均值1.54 1.621.64 1.61 1.78 N.SACE-I(平均劑量)卡託普利(mg) 57.3 57.569.7 59.4 65.4 N.S依那普利(mg) 16.4 13.414.5 16.3 10.8 N.S袢性利尿劑(平均劑量)速尿(mg) 58.8 82.876.9 84.9 63.2 N.S地高辛(％) 78.0 77.876.6 80.5 77.5 N.S.鉀補充(％) 43.9 37.834.0 39.0 30.0 N.S.
患者年齡為26至83歲(平均60歲)，81％為男性，94％為高加索人種。在基線51％的患者為NYHA II級，47％為III級。關於鈉瀦留評分，在第9天觀察到有統計學意義的劑量反應，高劑量顯示鈉瀦留評分下降更多(p＝0.019)。然而，在以後的隨訪時未見到這種效應(p＞0.20)。在NYHA分級安慰劑組和所有螺甾內酯組中均有NYHA分級的改善。雖然在螺甾內酯組中觀察到改善趨勢，但此差異無統計學意義。患者治療的改變治療組在任何一次隨訪時其ACE抑制劑，洋地黃或鉀補充劑的改變無顯著差異(p≥0.11)。與安慰劑組相比，在第8周時治療組袢性利尿治療的改變確實顯著不同，不同在於服用較高劑量螺甾內酯的較多患者降低了袢性利尿劑劑量。此結果在第12周時未觀察到。重要體徵的改變在第12周時重要體徵方面從基線的改變總結於表III中。
表 III至第12周時體重和重要體徵從基線的改變螺甾內酯 螺甾內酯 螺甾內酯 螺甾內酯 安慰劑 p值12.5mg/日 25mg/日 50mg/日 75mg/日體重 0.59(3.00) -0.16(3.02)0.62(2.05) -0.81(2.70) 0.11(2.46) 0.109仰臥位收縮壓 1.84(11.82) -4.46(13.97) -7.04(15.83) -5.68(15.62) 0.22(13.45) 0.036仰臥位舒張壓-0.19(9.13) -2.74(9.57) -5.11(1111) -5.91(9.05) 1.78(7.84) 0.014仰臥位脈率(BPM) -3.70(9.56) -1.40(10.00) -3.21(11.27) -1.07(13.79) 1.42(9.69) 0.422
在所有隨訪時，25mg，50mg和75mg組降低了平均收縮壓和舒張壓，而安慰劑組增加了平均收縮壓和舒張壓(立位和仰臥位)。對於所有隨訪，立位和仰臥位收縮壓的劑量反應有統計學意義(p≤0.002)。立位和仰臥位血壓的劑量反應在第4周、8周和12周時有統計學意義(p≤0.033)，但在第9天無(p≥0.12)。在任一次隨訪時均未觀察到脈率從基線的改變有治療間顯著差異(p值≥0.136)。第4周時觀察到在較高劑量情況下仰臥位脈率較大下降的統計學上顯著劑量反應(p值＝0.045)。25和50mg的螺甾內酯劑量也顯著不同於安慰劑(p值≤0.043)(見圖1)。在第9天和第4周隨訪時，在體重從基線的改變方面存在統計學上有意義的劑量反應，75mg劑量組的患者體重下降超過其它患者。這種劑量反應在以後隨訪中未見到(p≥0.062)。臨床實驗室值表IV含有不同臨床實驗室值的詳細內容，顯示在12周隨訪與它們相應的基線值相比的平均改變方面，存在統計學上有意義的治療差異。
表IV第12周平均改變螺甾內酯螺甾內酯 螺甾內酯螺甾內酯安慰劑 p值12.5mg/日 25mg/日 50mg/日 75mg/日尿醛固酮(nmol/D) 4.21 4.27 8.11 11.13 0.76 0.002N-末端ANF(pmol/L) -287.30-294.60 -351.30-370.60 54.50 0.022PRA(NgAngl/L/s)9.90 9.33 13.18 10.23 0.50 0.002紅細胞比容(％) 0.00) -0.02-0.02 -0.03 0.00 0.002血紅蛋白(mmol/L/Fe)0.12 -0.20-0.31 -0.46 0.00 0.005鉀(mmol/L) 0.18 0.37 0.510.58 -0.10 0.001肌酐(μmol/L) 6.83 9.30 14.06 21.90 -1.96 0.001鈉(mmol/L)-1.61 -1.85-2.52 -3.37 -0.03 0.001尿醛固酮(見圖1)僅測定基線和12周隨訪時尿醛固酮。在所有治療組中尿醛固酮排洩顯示平均值比基線增加(p≤0.012)。較大的增加見於較高劑量的螺甾內酯(p＝0.002)。在有效治療和安慰劑之間的所有配對比較都有統計學顯著差異(P＜0.009)。血漿腎素活性(PRA)(見圖2)在第9天、第4和12周時見到PRA與基線相比有統計學上有意義的劑量反應(p≤0.001)，較高劑量的螺甾內酯與較大的PRA增加相關。在第8周未測定PRA。N-末端排鈉利尿因子(ANF)(見圖3)在所有治療隨訪時，所有有效治療顯示從基線降低。在第9天(p＝0.048)，第4周(p＝0.005)，和第12周(p＝0.008)時劑量反應有統計學意義。ANF在第8周時未測定。在這些比較中，50mg劑量組在第4周(p＝0.009)和第8周(p＝0.006)顯著不同於安慰劑組，而75mg劑量組僅在第12周顯著不同於安慰劑組(p＝0.007)。紅細胞比容和血紅蛋白第9天隨訪時在安慰劑和不同有效治療間觀察到有統計學意義的平均值差異，安慰劑組的值較有效治療的低(p＜0.001)。在第12周觀察到相反的統計學顯著差異，即有效治療組的紅細胞比容(p＝0.02)和血紅蛋白(0.005)水平較低。血清鉀在所有治療期間隨訪中見到血清鉀從基線改變方面的統計學上有意義的劑量反應(p＜0.001)。較高劑量的螺甾內酯與鉀的較大增加相關。所有劑量的有效治療與安慰劑相比，血清鉀相對於基線值顯著更高(p≤0.034)。高血鉀的發生率螺甾內酯螺甾內酯螺甾內酯螺甾內酯治療安慰劑 12.5mg/d25mg/d 50mg/d 75mg/d患者(％)2(5％) 2(5％) 6(13％) 9(20％) 10(24％)高血鉀的預報因子(predictors)七種高血鉀(鉀≥5.5mmol/L)的可能預報因子包括在逐步Cox回歸分析中隨機治療(作為類別變量處理)，年齡，基線NYHA類型，基線血清鉀，基線PRA，基線肌酐，基線尿醛固酮，和ACE-I的類型和劑量。除螺甾內酯劑量外，下列高血鉀的預報因子在逐步回歸分析中有統計學意義ACE-I的類型(卡託普利對其它)，基線血清肌酐，和基線血清鉀。結果歸納如下
因子 p-值 危險率卡託普利對其它ACE-I0.013 0.318血清肌酐＞正常 0.038 2.72基線鉀＞中值 0.040 2.32在此分析中，危險率可認為是，相對於沒有出現高血鉀的危險因素的患者出現高血鉀的可能性而言，具有危險因素的患者出現高血鉀的可能性(例如，服用卡託普利的患者發生高血鉀的可能性約為服用其它ACE-I的患者的1/3)。
相對於安慰劑而言，各種劑量的螺甾內酯的危險率為劑量p-值危險率螺甾內酯12.5mg 0.981.02螺甾內酯25mg0.192.91螺甾內酯50mg0.034 5.32螺甾內酯75mg0.016 6.66在調整上述因子後，包含在逐步回歸分析中的其它預報因子無顯著差異(p值≥0.07)。然而，除了螺甾內酯給藥外，當不考慮其它預報因子時，下列附加因子與高血鉀的發生顯著相關。
因子p-值危險率高ACE-I劑量0.0502.93血清鎂血清鎂從基線的改變在第9天和第4周顯示統計學上顯著的劑量反應(p≤0.048)，安慰劑組中更多患者顯示血清鎂的降低。然而，此效應在以後的隨訪中未見到(p≥0.083)。
副反應表V總結了不同治療組12種最常見的副反應。只有一種症狀，即高血鉀，在發生率方面顯示明確的劑量反應(p＝0.001)。
表 V副反應發生率螺甾內酯劑量範圍研究有意於治療的患者組(最常見的12種副反應)治療組(患者百分比)螺甾內酯螺甾內酯螺甾內酯螺甾內酯副反應12.5mg 25mg 50mg 75mg 安慰劑總量呼吸困難 22.0 15.6 26.1 24.4 30.023.5心膠痛19.5 20.0 8.7 14.6 17.516.0頭昏 12.2 13.3 13.0 17.1 15.014.1疲勞 12.2 13.3 15.2 14.6 15.014.1噁心 2.4 17.8 6.5 19.5 12.511.7腹瀉 4.9 22.2 8.7 14.6 5.0 11.3腹痛 7.3 8.913.0 7.317.510.8頭痛 9.8 2.215.2 7.320.010.8高血鉀2.4 8.915.2 19.5 2.5 9.9URT感染 4.9 11.1 8.7 2.412.58.0關節痛4.9 4.48.7 4.97.5 6.1咳嗽 4.9 2.24.3 2.412.55.2
住院故障(breakdown)如下治療安慰劑 12.5mg25mg 50mg75mgp患者(％) 5(12.5％) 3(7.3％) 3(6.6％) 13(27.6％) 6(14.6％) N.S.
在藥物治療期間無一例死亡報告。3例患者在研究完成後30天內死亡。這3例患者採用的是50mg劑量。
施用血管緊張素轉化酶抑制劑和醛固酮受體拮抗劑可以分開的製劑依次進行，或通過在單一製劑或分開的製劑中同時施用來完成。用藥可通過口服途徑，或通過靜脈內，肌內或皮下注射而完成。該製劑可以是丸劑形式，或為水性或非水性等滲無菌注射溶液或懸浮液形式。這些溶液和懸浮液可從無菌粉末或顆粒製備，它們可含有一或多種藥物學上可接受的載體或稀釋劑，或一種粘合劑如明膠或羥丙基-甲基纖維素，以及一或多種潤滑劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑。
對於口服用藥，該藥物組合物可為，例如，片劑、膠囊劑、懸浮液劑或液劑形式。該藥物組合物優選製成含特定量的活性成分的劑量單位形式。這種劑量單位的實例如片劑或膠囊劑。ACE抑制劑可以約1～200mg的量存在，優選約2～150mg，這取決於所選擇的特定ACE抑制劑。對於哺乳類的適當每日劑量可以變化很大，這取決於患者的狀態和其它因素。ALDO拮抗劑可以約1～400mg的量存在，優選約2～150mg，這取決於所選擇的特定ALDO拮抗劑化合物和聯合療法所針對的特定疾病狀態。
對於需要預防，減輕或治療心血管疾病狀態而不發生高血鉀的疾病狀態，例如，ALDO拮抗劑成分，典型地為螺甾內酯，將以每劑約1～25mg的劑量存在於聯合療法中。優選的螺甾內酯範圍將為每劑約5mg至15mg。更優選約為每日每劑10mg～15mg。
代表本發明的「聯合療法」的各種ACE抑制劑和ALDO拮抗劑固定組合物的實例如下
ACE抑制劑 ALDO拮抗劑卡託普利(mg)1依那普利(mg)2螺甾內酯(mg)212.5至25 5至15 512.5至25 5至15 7.512.5至25 5至15 1012.5至25 5至15 12.512.5至25 5至15 1512.5至25 5至15 17.512.5至25 5至15 2012.5至25 5至15 22.51每日給藥1、2或3次2每日給藥1次。
活性成分也可作為一種組合物通過注射用藥，其中例如鹽水、葡萄糖或水可用作適當的載體。
用本發明的聯合療法治療疾病狀態的劑量方案可根據許多因素選擇，包括患者的類型、年齡、體重、性別或醫療狀況、疾病的嚴重性、用藥途徑，和所使用的特定化合物，因此變化可以很大。
為治療目的，本聯合療法發明的活性成分通常與一或多種適合特定給藥途徑的輔藥一起使用。如果口服用藥，這些成分可與乳糖、蔗糖、澱粉、烷酸的纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸或硫酸的鈉和鈣鹽、明膠、阿拉伯樹膠、藻朊酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然後為方便使用製成片劑或膠囊。這種膠囊或片劑可含有一種控釋製劑，例如可將活性化合物分散在羥丙基甲基纖維素中而提供，供胃腸道外用藥的製劑可為水性或非水性等滲無菌注射溶液或懸浮液形式。這些溶液和懸浮液可從具有一種或多種上述供口服用藥的製劑中使用的載體或稀釋劑的無菌粉末或顆粒製備。這些成分可溶於水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化鈉，和/或各種緩衝液。其它輔藥和用藥模式在藥學領域是公知的。
用於本發明的治療方法中的藥物組合物可以口服形式用藥或經靜脈施用。聯合療法的口服用藥是優選的。口服用藥的給藥可為每日一劑，或隔日一劑，或每日數劑。構成聯合療法的活性成分可同時用藥，可以為組合劑量形式或為意在基本同時口服施用的分開劑量形式。構成聯合療法的活性劑也可依次施用，施用的每種活性成分經兩次吞服。因此，一種療法可能需要依次服用活性成分，隔開一定間隔吞服分開的活性成分。多次吞服步驟的時間間隔可以數分鐘至數小時不等，這取決於每種活性成分的特性如效力、溶解度、生物利用度、血漿半衰期和該成分的動力學特徵，還取決於患者的年齡和疾病。該聯合療法的活性成分，不管同時，基本同時，還是依次施用，可能涉及需要經口途徑施用一種活性成分並通過靜脈途徑施用其它活性成分的療法。不管聯合療法的活性成分經口或靜脈內途徑施用，分開或一起施用，每一種活性成分將被包含在適當的藥物學可接受賦形劑、稀釋劑或其它製劑成分的藥物製劑中。包含供口服用藥的活性成分的適當藥物學可接受製劑的實例如下。即使這種製劑將兩種活性成分一起列在相同處方中，也適合將這種處方用於只含一種活性組分的製劑。
實施例1口服劑量可通過篩選並將下列量的下列成分混合在一起而製備。該劑量可隨後置於硬明膠膠囊中。
成分 量卡託普利62.0mg螺甾內酯12.5mg硬脂酸鎂10mg乳糖100mg實施例2口服劑量可通過將顆粒用10％明膠溶液混合在一起而製備。溼顆粒被篩選，乾燥，與澱粉、滑石粉和硬脂酸混合，篩選並壓成片劑。
成分 量卡託普利 62.0mg螺甾內酯 12.5mg硫酸鈣二水合物 100mg蔗糖 15mg澱粉 8mg滑石粉 4mg硬脂酸 2mg
實施例3口服劑量可通過篩選和隨後以下列量將下列成分混合在一起而製備。該劑量可隨後被置於硬明膠膠囊中。
成分量依那普利14.3mg螺甾內酯12.5mg硬脂酸鎂10mg乳糖100mg實施例4口服劑量可通過用10％明膠溶液將顆粒混合在一起而製備。溼顆粒被篩選，乾燥，與澱粉、滑石粉和硬脂酸混合，篩選並壓成片劑。
成分 量依那普利 14.3mg螺甾內酯 12.5mg硫酸鈣二水合物100mg蔗糖 15mg澱粉 8mg滑石粉4mg硬脂酸2mg雖然用具體實施方案描述本發明，但這些實施方案的細節不應被誤認為是限制。
權利要求
1.一種組合物，它包含治療學上有效量的血管緊張素轉化酶抑制劑和醛固酮受體拮抗劑，所述醛固酮受體拮抗劑存在的量在治療學上可有效拮抗醛固酮的生理效應，但該量不足以使所述醛固酮受體拮抗劑引起大的利尿效應。
2.權利要求1的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是一種螺甾內酯類化合物。
3.權利要求2的組合物，其中所述螺甾內酯類化合物是螺甾內酯。
4.權利要求1的組合物，其中血管緊張素轉化酶抑制劑選自阿拉普利，貝那普利，卡託普利，西拉普利，地拉普利，依那普利，enalaprilat，福辛普利，福辛普利拉，咪達普利，賴諾普利，培哚普利，喹那普利，雷米普利，乙酸肌丙增壓素，替莫普利，群多普利，ceranapril，莫昔普利，喹普利拉，螺普利，Bioproject BPl.137，Chiesi CHF 1514，Fisons FPL-66564，idrapril，Marion Merrell Dow MDL-100240，perindoprilat和Servier S-5590。
5.權利要求4的組合物，其中所述血管緊張素轉化酶抑制劑選自阿拉普利，貝那普利，卡託普利，西拉普利，地拉普利，依那普利，enalaprilat，福辛普利，福辛普利拉，咪達普利，賴諾普利，培哚普利，喹那普利，雷米普利，乙酸肌丙增壓素，替莫普利，群多普利，ceranapril，莫昔普利，喹普利拉和螺普利。
6.權利要求1的組合物，其進一步的特徵在於所述血管緊張素轉化酶抑制劑和所述醛固酮受體拮抗劑在所述組合物中的重量比例範圍為所述血管緊張素轉化酶抑制劑比所述醛固酮受體拮抗劑為約0.1比1至約25比1。
7.權利要求6的組合物，其中所述重量比例範圍為約0.5比1至約15比1。
8.權利要求7的組合物，其中所述重量比例範圍為約0.5比1至約5比1。
9.一種聯合療法，用於在患有或易患多種心血管疾病的受試者中治療心血管疾病，其中所述聯合療法包括施用治療學上有效量的血管緊張素轉化酶抑制劑和以治療學上有效拮抗醛固酮但又不足以引起大的利尿效應的量施用一種醛固酮受體拮抗劑。
10.權利要求9的聯合療法，其中所述受試者患有或易患高血壓並且所述受試者還需要避免高血鉀的發生。
1I.權利要求10的聯合療法，其中所述受試者還易患充血性心力衰竭。
12.權利要求10的聯合療法，其中所述受試者還易患心室肥厚。
13.權利要求10的聯合療法，其進一步特徵在於依次施用所述血管緊張素轉化酶抑制劑和所述醛固酮受體拮抗劑。
14.權利要求10的聯合療法，其進一步特徵在於基本同時施用所述血管緊張素轉化酶抑制劑和所述醛固酮受體拮抗劑。
15.權利要求9的聯合療法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是一種螺甾內酯類化合物。
16.權利要求15的聯合療法，其中所述螺甾內酯類化合物是螺甾內酯。
17.權利要求9的聯合療法，其中所述血管緊張素轉化酶抑制劑選自阿拉普利，貝那普利，卡託普利，西拉普利，地拉普利，依那普利，enalaprilat，福辛普利，福辛普利拉，咪達普利，賴諾普利，培哚普利，喹那普利，雷米普利，乙酸肌丙增壓素，替莫普利，群多普利，ceranapril，莫昔普利，喹普利拉，螺普利，Bioproject BP1. 137，Chiesi CHF 1514，Fisons FPL-66564，idrapril，Marion MerrellDow MDL-100240，perindoprilat和Servier S-5590。
18.權利要求17的聯合療法，其中所述血管緊張素轉化酶抑制劑選自阿拉普利，貝那普利，卡託普利，西拉普利，地拉普利，依那普利，enalaprilat，福辛普利，福辛普利拉，咪達普利，賴諾普利，培哚普利，喹那普利，雷米普利，乙酸肌丙增壓素，替莫普利，群多普利，ceranapril，莫昔普利，喹普利拉和螺普利。
19.權利要求9的聯合療法，其進一步特徵在於用於所述聯合療法的所述血管緊張素轉化酶抑制劑和所述醛固酮受體拮抗劑的重量比例範圍為所述血管緊張素轉化酶抑制劑比所述醛固酮受體拮抗劑為約0.1比1至約25比1。
20.權利要求19的聯合療法，其中所述重量比例範圍為約0.5比1至約15比1。
21.權利要求20的聯合療法，其中所述重量比例範圍為約0.5比1至約5比1。
22.權利要求9的聯合療法，其中所述的血管緊張素轉化酶抑制劑為卡託普利，每日劑量範圍為每劑約30mg至約80mg；或為依那普利，劑量範圍為每劑約5mg至約25mg。
23.權利要求22的聯合療法，其中所述醛固酮受體拮抗劑為螺甾內酯，每日劑量範圍為每劑約1mg至約23mg。
24.權利要求23的聯合療法，其中所述螺甾內酯每日劑量在約5mg至約20mg範圍內。
25.權利要求23的聯合療法，其中所述螺甾內酯每日劑量在約5mg至約15mg範圍內。
26.一種藥學上可接受的劑量形式，它包含一或多種賦形劑和由2種心血管藥物成分組成的一種固定組合物，其中所述第一種藥物成分為ACE抑制劑而所述第二種成分為螺甾內酯，其中所述第一和第二種成分以第一種成分比第二種成分的重量比在約0.1比1至約25比1的範圍存在於該劑量形式中。
27.權利要求26的劑量形式，其中所述重量比例範圍為0.5比1至約15比1。
28.權利要求27的劑量形式，其中所述ACE抑制劑選自阿拉普利，貝那普利，卡託普利，西拉普利，地拉普利，依那普利，enalaprilat，福辛普利，福辛普利拉，咪達普利，賴諾普利，培哚普利，喹那普利，雷米普利，乙酸肌丙增壓素，替莫普利，群多普利，ceranapril，莫昔普利，喹普利拉和螺普利。
29.權利要求28的劑量形式，其中所述ACE抑制劑為依那普利。
30.權利要求29的劑量形式，其中依那普利以約5mg～約20mg的劑量存在，而螺甾內酯以約5mg～約22.5mg的範圍的劑量存在。
全文摘要
本發明描述了ACE抑制劑和醛固酮受體拮抗劑的組合物用於循環系統疾病的治療中。特別有意義的是使用卡託普利或伊那普利與低劑量螺甾內酯共同給藥的療法。這種聯合療法對於治療或防止充血性心力衰竭的進程而同時避免或減輕醛固酮受體拮抗劑引起的副作用如高血鉀將特別有用。
文檔編號A61K38/55GK1180314SQ96193030
公開日1998年4月29日 申請日期1996年2月9日 優先權日1996年2月9日
發明者T·E·馬克勞蘭, A·T·佩雷茲 申請人:G·D·瑟爾公司