一種黃嘌呤化合物的多晶型及其製備方法、用途

2023-05-02 11:53:16

一種黃嘌呤化合物的多晶型及其製備方法、用途
【專利摘要】本發明涉及藥物化學合成領域，具體涉及化合物1-[(5-氟-1,3-苯並噻唑-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黃嘌呤化合物的多晶型及其製備方法及其作為治療藥物，特別是作為二肽基肽酶IV（DPP-Ⅳ)抑制劑的用途。
【專利說明】一種黃嘌呤化合物的多晶型及其製備方法、用途

【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化學合成領域，具體涉及化合物1-[(5-氟-1，3-苯並噻 唑-2-基）甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基）-8-[ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黃嘌呤 化合物的多晶型及其製備方法及其作為治療藥物，特別是作為二肽基肽酶IV(DPP-IV )抑 製劑的用途。

【背景技術】
[0002] 糖尿病是一種多病因的代謝疾病，其特點是慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌及/ 或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質代謝紊亂。糖尿病也是一種非常古老的疾病，是由於人 體內胰島素相對或絕對缺乏而引起的血中葡萄糖濃度升高，導致糖大量從尿中排出，並伴 隨多飲、多尿、多食、消瘦、頭暈、乏力等症狀。
[0003] 在糖尿病治療中，運動療法和飲食療法是兩種必不可少的糖尿病治療方法。當這 兩種療法不足以控制病情時，可以使用胰島素或者口服降糖藥。但由於現有的這些降糖藥 物存在很多副作用，因此，開發出一種新型的、低副作用且能夠有效治療糖尿病的藥物尤為 重要。
[0004] 二肽基肽酶IV (DPP- IV )是一種絲氨酸蛋白酶，可以選擇性裂解在N末端倒數第 二位處含有一個脯氨酸殘基的肽鏈的N末端二肽。儘管DPP- IV對哺乳動物的生理作用還 沒有得到完全的證實，但其在神經肽代謝、T細胞激活、癌細胞與內皮的附著以及HIV病毒 進入淋巴細胞等過程中都起到非常重要的作用（參見，W0 98/19998)。
[0005] 經研究表明，DPP-IV可以降解胰升糖素樣肽（GLP-1)，通過裂解GLP-1中N末 端的組-丙二肽，使其從活性形式的GLP-1降解為無活性的GLP-l-(7-36)醯胺，並將 GLP-l-(7-36)醯胺進一步降解為無活性的GLP-l-(9-36)醯胺（參見，Hansen L，Deacon CF, 0rskovC,et al.，Endocrinology，1999,140:5356-5363)。在生理情況下，循環血中完 整GLP-1的半衰期很短，GLP-1經DPP- IV降解後的無活性代謝物能與GLP-1受體結合以拮 抗活性GLP-1，從而縮短了 GLP-1受體對GLP-1的生理反應，而DPP-IV抑制劑能完全保護內 源性、甚至外源性的GLP-1不被DPP- IV滅活，極大地提高了 GLP-1的生理活性（5-10倍）。 由於GLP-1對胰腺胰島素的分泌是一個重要的刺激物並能直接影響葡萄糖的分配，因此， DPP-IV抑制劑對非胰島素依賴型糖尿病例的治療起到了很好的作用（US 6110949)。
[0006] 本發明在不斷地研究過程中，通過試驗摸索，意外的獲得了新的 1- [ (5_氟-1，3-苯並噻唑-2-基）甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基）-8- [ (R) -3-氨基-哌 啶-1-基]-黃嘌呤化合物的多晶型。眾所周知，對於藥物的多晶型而言，不同的晶型可以 具有不同的化學和物理特性，包括化學穩定性、溶解度、光學和機械性質等，這些性質可以 直接影響原料藥和製劑的處理和生產工藝過程，並且會影響到製劑的穩定性、溶解度和生 物利用度，因此，多晶型的研究對於藥物製劑的質量、安全性和有效性具有重要意義。


【發明內容】

[0007]本發明公開了一種如下式I所示結構的1_[ (5-氟-1，3-苯並噻唑-2-基）甲 基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基）-8-[ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黃嘌呤化合物的多晶 型，以及各晶型製備方法，及其各晶型在製備對二肽基肽酶IV相關疾病進行治療的藥物中 的用途。更具體而言，所述用途為在製備對II型糖尿病或葡萄糖耐量異常疾病進行治療的 藥物中的用途。

【權利要求】
1. 一種如式I結構所示的1-[(5-氟-1，3-苯並噻唑-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁 炔-1-基）-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黃嘌呤化合物的晶型A，其特徵在於，使用Cu-ka 射線進行X射線粉末測定，其圖譜具有下表所示衍射角、晶面間距和相對強度：

2. 根據權利要求1所述的晶型A，其特徵在於，其具有基本如附圖2所示的X射線粉末 衍射圖譜。
3. -種1_[ (5-氟-1,3-苯並噻唑-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2- 丁 炔-1-基）-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黃嘌呤化合物的晶型B，其特徵在於，使用Cu-ka 射線進行X射線粉末測定，其圖譜具有下表所示衍射角、晶面間距和相對強度：
_ 〇
4. 根據權利要求3所述的晶型B，其特徵在於，其具有基本如附圖3所示的X射線粉末 衍射圖譜。
5. -種1_[ (5-氟-1,3-苯並噻唑-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2- 丁 炔-1-基）-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黃嘌呤化合物的晶型C，其特徵在於，使用Cu-ka 射線進行X射線粉末測定，其圖譜具有下表所示衍射角、晶面間距和相對強度：
6. 根據權利要求5所述的晶型C，其特徵在於，其具有基本如附圖4所示的X射線粉末 衍射圖譜。
7. -種1_[ (5-氟-1,3-苯並噻唑-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2- 丁 炔-1-基）-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黃嘌呤化合物的晶型D，其特徵在於，使用Cu-ka 射線進行X射線粉末測定，其圖譜具有下表所示衍射角、晶面間距和相對強度：
8. 根據權利要求7所述的晶型D，其特徵在於，其具有基本如附圖5所示的X射線粉末 衍射圖譜。
9. 一種1_[ (5-氟-1,3-苯並噻唑-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2- 丁 炔-1-基）-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黃嘌呤化合物的晶型F，其特徵在於，使用Cu-ka 射線進行X射線粉末測定，其圖譜具有下表所示衍射角、晶面間距和相對強度：
10. 根據權利要求9所述的晶型F，其特徵在於，其具有基本如附圖6所示的X射線粉 末衍射圖譜。
11. 一種1_[(5-氟-1,3-苯並噻唑-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2- 丁 炔-1-基）-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黃嘌呤化合物的晶型I，其特徵在於，使用Cu-ka 射線進行X射線粉末測定，其圖譜具有下表所示衍射角、晶面間距和相對強度：
12. 根據權利要求11所述的晶型I，其特徵在於，其具有基本如附圖7所示的X射線粉 末衍射圖譜。
13. -種如式I結構所示的1-[ (5-氟-1,3-苯並噻唑-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁 炔-1-基）-8-[ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黃嘌呤化合物的無定形，其特徵在於，其具有 基本如附圖1所示的X射線粉末衍射圖譜。
14. 一種製備權利要求1?12任一項式I結構所示的化合物的晶型的方法，其特徵在 於，包括以下步驟： (1) 將式I結構所示的化合物加入到樣品瓶中，加入正溶劑，在室溫或回流條件下使其 完全溶解，直接或滴加反溶劑後，室溫冷卻結晶； (2) 抽濾，乾燥，得到不同的晶型。
15. 根據權利要求14所述的製備方法，其特徵在於，所述的正溶劑選自甲醇、乙醇、異 丙醇、四氫呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氧六環和二氯甲烷中的一種或多種； 所述反溶劑選自水、甲基叔丁基醚、正庚烷、正己烷和環己烷中的一種或多種。
16. 根據權利要求14或15所述的製備方法，其特徵在於，所述的正溶劑甲醇、乙醇、異 丙醇、乙腈、乙酸異丙酯和乙酸乙酯中的一種或多種；所述的反溶劑選自水、甲基叔丁基醚 和正庚烷中的一種或多種。
17. 根據權利要求1?13任一項晶型在製備對二肽基肽酶IV相關疾病進行治療的藥物 中的用途。
18. 根據權利要求17所述的用途，其特徵在於，所述用途為在製備對II型糖尿病或葡 萄糖耐量異常疾病進行治療的藥物中的用途。
【文檔編號】C07D473/04GK104292228SQ201410331993
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2014年7月14日 優先權日:2013年7月16日
【發明者】王穎, 岑國棟, 向永哲, 黃龍, 劉建, 張濟兵, 周寧 申請人:成都苑東藥業有限公司