製備旋光純的胺基酸的方法

2023-05-02 09:58:46

專利名稱：製備旋光純的胺基酸的方法
技術領域：
本發明涉及製備式(Ⅰ)的右旋2－(3，4－二氯苯基)－4－羥基丁胺的方法。
化合物(Ⅰ)在專利申請EP－A－0428434，EP－A－O－474561，EP－A-0515240和EP－A－O－559538中有描述。它在合成速激肽拮抗物中是關鍵的中間體。
按照上述文獻，化合物(Ⅰ)是通過拆開外消旋酒石酸鹽(經它的D－(－)－酒石酸鹽)來製備。
現已發現用D－(－)－N－甲基葡糖胺處理外消旋的3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸產生二級不對稱轉化過程以獲得(－)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)－丙酸，該酸在甲硼烷對映守恆還原得式(Ⅰ)化合物。
現在也驚奇地發現，通過3，4－二氯苯基乙腈與滷代乙酸的鹼金屬鹽，最好為氯代乙酸鈉反應，就地拆開3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸，然後進行如上所述的對映守恆還原反應，就能製得式(Ⅰ)化合物。
這樣，本發明涉及式(Ⅰ)的(＋)－2－(3，4－二氯苯基)－4－羥基丁胺的製備方法，該方法包括(a)在－40℃到25℃，強鹼存在下，於液態氨或極性非質子傳遞溶劑中用滷代乙酸鹼金屬鹽處理式(Ⅱ)的3，4－二氯苯基乙腈； (b)用D－(－)－N－甲基葡糖胺處理所得的外消旋的式(Ⅲ)3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸；以使所有的酸(Ⅲ)結晶成左旋酸的D－(－)－N－甲基葡糖胺的鹽； (c)用強酸處理所述的鹽；和(d)用甲硼烷對游離的式(Ⅳ)的(－)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸進行對映守恆還原以獲得衍生物(Ⅰ)。
更具體地說，步驟(a)是在強鹼如氨基鈉，叔丁醇鈉或乙醇鈉存在下使用滷代乙酸鹼金屬鹽如氯代乙酸鈉或氯代乙酸鉀或溴代乙酸鈉或溴代乙酸鉀進行的。能用的溶劑是低溫(－40℃到－30℃)下的液態氨或在反應條件下是惰性的極性非質子傳遞溶劑如二甲基亞碸或N，N－二甲基甲醯胺。這樣獲得的式(Ⅲ)氰基酸在反應4－5小時後通過用水或水與醚如異丙醚的混合物處理進行分離。該酸可被轉化成其鹽。
步驟(b)可在分離後的氰基酸(Ⅲ)中或就地直接在步驟(a)後於溶劑如醇，最好為乙醇中進行。(－)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸的D－(－)－葡糖胺鹽直接結晶且能被分離。
按照步驟(c)，左旋酸通過用強酸處理從其鹽中游離出來，然後通過用適當的溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷或1，1，1－三氯乙烷萃取出分離之。酸(Ⅳ)能轉化成其鹽。
在步驟(d)中，用甲硼烷如BH3或B2H6，也可以是與四氫呋喃或二甲硫的複合物進行的對映守恆還原作用是在室溫下，於醚類溶劑如二噁烷或四氫呋喃中進行的。在過量的甲硼烷除去後，蒸掉溶劑，通過連續使用酸和鹼處理而除去付產品來分離氨基醇(Ⅰ)，隨後用適當的溶劑如二氯甲烷，二氯乙烷或1，1，1－三氯乙烷萃取。
3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸是通過氯代乙酸鈉與3，4－二氯苯基乙腈(Ⅱ)反應來製備，例如按A.G.CHIGAREV and D.V.IOFFE，Zh，org.Khim.3，85－8(1967)所述的方法，在液態氨中，在氨基鈉存在下進行反應，或在強鹼如叔丁醇鈉或叔丁鉀存在下，於－33℃的液態氨中或在室溫下，於無水二甲亞碸中進行。分離出的3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸的產率是74到78％，但如果該產品不分離，產率將更高，因為它與D－(－)－N－甲基葡糖胺(一種由D－葡萄糖和甲基胺獲得的不昂貴的工業原料(KARRER，HERKENRATH-Helv Chim Acta，20，37(1937)))充分反應使所有的外消旋氰基酸(Ⅲ)結晶成左旋酸的鹽的形式。該產率極高，基於外消旋物(Ⅲ)中的左旋對映體為190％。結晶溶劑可以是甲醇，乙醇，Cellosolv 或任何其它適宜的溶劑。拆開溫度在溶劑的沸點和0℃之間。N－甲基葡糖胺必須以至少為化學計量的量存在。最好以稍過量使用。
在3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸從它的D－(－)－N－甲基葡糖胺鹽(通過該鹽與強酸如鹽酸、草酸或磺酸類離子交換樹脂反應)游離出來後，它用甲硼烷以對映守恆方式(對映體的純度為99%)還原。
這種加倍還原的產率至少為70％。
甲硼烷可以其二聚體B2H6使用，但最好以更易的操作形式如與四氫呋喃或二甲硫複合物形式使用。後一個複合物標作BMS 按照本發明的方法步驟(b)的二級不對稱轉化是驚奇的且構成了本發明的另一個主題，它涉及一種製備(－)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸的方法，該方法包括用D－(－)－N－甲基葡糖胺處理外消旋的3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸，然後用強酸處理所得的(－)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸的D－(－)－N－甲基葡糖胺的鹽。
3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸(Ⅲ)和它的鹽，它的式(Ⅳ)(－)異構體及其鹽是新型產品，它們構成本發明的進一步特徵。
更具體地說，(－)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸的D－(－)－N－甲基葡糖胺的鹽構成了本發明的另一個特徵。
由本發明的方法獲得的化合物(Ⅰ)能很好地用於立體選擇性合成旋光純的芳基烷基胺類，它們是神經激肽受體的拮抗物。
具體地說，按照下列的方案1的一般合成方案，化合物(Ⅰ)可用來製備描述在專利申請EP－A－0428434，EP－A－0474561，EP－A-0515240和EP－A－O－559538中描述的芳基烷基胺。方案Ⅰ中的取代基B和D表示公開在上述EP專利申請中的芳基烷基胺的胺化環的所有取代基，W，T和E與上述專利申請中的定義相同，Ar′是二氯苯基。
方案Ⅰ 符合「＊」意味著由該符號標出的碳原子有確定的構型(＋)或(－)
最好，按本發明的方法製備的化合物(Ⅰ)用於製備旋光純的式(Ⅵ)芳基烷基胺或其有機或無機酸的鹽， 其中Y代表Cy－N(其中Cy代表未取代或用下列取代基取代一次或多次的苯基氫，滷原子，羥基，C1－C4烷氧基，C1－C4烷基，三氟甲基，所述的取代基相同或不同；C3－C7環烷基；嘧啶基或吡啶基)或Ar－(CH2)x (其中Ar代表未取代的或用下列取代基取代一次或多次的苯基氫，滷原子，羥基，C1-C4烷氧基，C1－C4烷基，三氟甲基，所述取代基相同或不同；吡啶基，噻吩基；x是0或1；X代表羥基，C1－C4烷氧基；羥烷基(其中烷基是C1－C3烷基)；C1－C4醯氧基；苯醯氧基；羰基，C1－C4烷氧羰基；氰基；氨基亞烷基(其中亞烷基是C1－C3亞烷基)；基團－N－(X1)2(其中基團X1分別代表氫，C1－C4烷基)；基團－NH－CO-ALK(其中ALK代表C1－C6烷基)；基團ALK1－NH-CO-ALK1′(其中ALK1是C1－C3亞烷基和ALK2′是C1－C3烷基)；C1－C4醯基；基團－S-X2(其中X2代表氫或C1－C4烷基；或者X是一個與其相聯的碳原子和雜環上的相鄰碳原子形成的雙鍵)
Ar代表二氯苯基;
R代表氫;
T代表選自 的基團(W是氧或硫原子，和Z代表氫，或者M，或者OM(當T代表 基)或M(當T代表 )、M代表C1－C6烷基；苯烷基(其中烷基是C1－C3烷基，芳環上可用滷素，三氟甲基，C1－C4烷基，羥基，C1－C4烷氧基取代)；吡啶基烷基(其中烷基為C1－C3烷基)；萘烷基，萘環上可用滷素，三氟甲基，C1－C4烷基，羥基，C1－C4烷氧基取代；吡啶基硫代烷基(其中烷基是C1－C3烷基)；苯乙烯基；任意取代的單，二或三環芳基或雜芳基。
描述在專利申請EP-A－0474561中的式(Ⅵ)化合物按上述方案Ⅰ製備，其中的B－D 用式(Ⅵ)中的Y表示。
由本發明的方法獲得的式(Ⅰ)化合物特別適合用於製備(－)－N－甲基－N－［4－(4－苯基－4－乙醯氨基哌啶基)－2－(3，4－二氟苯基)丁基］苯甲醯胺鹽酸鹽或甲基磺酸鹽。
按本發明的方法獲得的式(Ⅰ)化合物也可用於製備旋光純的式(Ⅶ)季鹼醯胺 其中Ar1是任意取代的單、二或三環芳基或雜芳基;
T1是一個鍵，羥基亞甲基，烷氧基亞甲基(其中烷氧基是C1－C4或C1－C5亞烷基;
Ar1是二氯苯基;
R是氫;
Am 是下式根 其中X1，X2和X3和與它們相連的氮原子一起形成任意被苯基取代的氮雜二環或氮雜三環系統；和A 是藥學上可接受的陰離子。
式(Ⅶ)化合物通過基本上由下列步驟組成的方法來製備由本發明方法獲得的式(Ⅰ)化合物與下式化合物反應Ar1－T1－CO－OH
其中T1和Ar1定義同上；和這樣獲得的下式化合物 其中Ar′定義同上，與式G－C1(其中G是一個離去基團如甲磺醯基或苯磺醯基)反應，然後將獲得的下式化合物 與下式叔胺在環境溫度到120℃之間於有機溶劑中進行反應 其中X1，X2和X3定義同上，和分離所得的產品，或者如果需要的話，用另一種藥學上可接受的陰離子交換所得季胺鹽的甲基磺酸陰離子。
由本發明的方法獲得的式(Ⅰ)化合物特別適合製備(＋)－1－［2－［3－(3，4－二氯苯基－1－［(3－異丙氧基苯基)乙醯基］哌啶－3－基］乙基］－4－苯基－1－氮陰離子二環［2，2，2］辛烷氯化物。
下列的非限制實施例用來進一步說明本發明。
實施例1(±)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸(Ⅲ)將18.6g(0.10mol)3，4－二氯苯基乙腈和12g(1.03mol)乾燥的氯代乙酸鈉混合物在室溫下於150ml無水二甲亞碸中，在10.5g(1.05mol)叔丁醇鈉存在下反應5小時。反應後，將反應混合物傾倒1升的冰水中並用鹽酸酸化到pH＜3。用乙酸乙酯萃取氰基酸。將其洗至pH＜3，用硫酸鎂乾燥並濃縮至幹。殘留物用1.2－二氯乙烷固化給出用質子NMR表徵的16.1g所希望的化合物(Ⅲ)。
實施例2(±)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸(Ⅲ)將93g(0.50mol)3，4－二氯苯基乙腈和64g(0.55mol)氯代乙酸鈉在500毫升－33℃的液態氨中，在21g(0.54mol)氨基鈉存在下反應4小時。在蒸掉氨後，向殘留物中加入水，再加入異丙醚，並用鹽酸酸化至pH＜3。有機相用水洗至pH＜3，用傾析分離出有機相，用硫酸鎂乾燥並濃縮至幹，殘留物在甲苯中固化，由質子NMR表徵。熔點106℃。
實施例3(±)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸(Ⅲ)在－33℃的1升液態氨中，將186g(1.00mol)，3，4－二氯苯基乙腈和126g(1.05mol)叔丁醇鈉反應4小時。反應後，蒸掉氨，向殘留物中加入500ml冰水，再加入500ml異丙醚，用鹽酸酸化至pH＜3。水相倒掉，有機相用水洗至pH＞3，用傾析法分離之，用硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。殘留物在250ml甲苯中固化，濾出氰基酸並在葉片泵減壓下於50℃下乾燥得190g(產率78%)所希望的(±)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸。熔點104℃。
產品於DMSO(二甲基亞碸)中用質子NMR在200MHz下表徵。
不可分辨信號在2.85和3.1ppm之間，2質子－CH2-複合信號在4.5ppm處，1質子－CH-芳香質子在7.4和7.75ppm之間，3質子一個酸質子在12.8ppm處。
實施例4(－)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸(Ⅳ)在－33℃下於1升液態氨中，將186g(1.00mol)，3，4－二氯苯基乙腈，126g(1.05mol)氯代乙酸鈉和105g(1.05mol)叔丁醇鈉反應4小時。
反應後，蒸掉氨，向殘留物中加入500ml冰水，再加入500ml異丙醚，用鹽酸酸化至pH＜3。倒掉水相，用水洗有機相至pH＞3，用傾析分離出有機相，用硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮。濃縮物再溶解在2升無水乙醇中。加熱該溶液並加入292gD－(－)－N－甲基葡糖胺。結晶後，濾出產品，用乙醇衝洗並在真空下乾燥得396g(－)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸－N－甲基葡糖胺鹽。
［α］D25＝-14.7°(C＝1，CH3OH)基於3，4－二氯苯基乙腈的產率為91％。
將所獲得的鹽溶在900ml1N鹽酸中並用2升二氯甲烷萃取。用水洗有機相，用傾析法分離，用硫酸鎂乾燥並濃縮。產品在500ml環已烷中固化得187g所期望的產品。
基於3，4－二氯苯基乙腈的產率為76.5%。
熔點98℃［α］D25＝-8.6°(C＝1，CH3OH)由HPLC測得對映體純度99%於DMSO中在200MHz下質子NMR與外消旋物譜相同。
實施例5(＋)－2－氰基－3－(3，4－二氯苯基)－4－羥基於胺(Ⅰ)將350ml1M的BH3和THF(四氫呋喃)溶液加到在500mlTHF中的244g(1mol)(－)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸溶液中，冷卻到0℃。當停止放出氫氣時，在20℃下加入650ml甲硼烷溶液，隨後在40℃下加入1000ml甲硼烷。當反應完成後，借加入甲醇而除去過量的甲硼烷並將反應混合物濃縮至幹。將濃縮物溶在500ml水中，用鹽酸酸化並用250ml甲苯洗2次。水相用氫氧化鈉鹼化並用400ml二氯甲烷萃取2次。用水洗有機相，通過傾析法分出有機相，用硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮得159g(產率68％)所期望的產品。由HPLC測的手性純度為99％。
產品由質子NMR於CDCl3在200MHz下表徵。
不可分辨信號在1.8ppm，2H在2.4ppm有一單峰，3H不可分辨信號在2.65和2.9ppm之間，3H不可分辨信號在3.35和3.6ppm之間，2H芳香質子在6.95和7.35ppm之間，3H［α］D25＝＋9.8°(C＝1，MeOH)熔點80－81℃實施例6(＋)－2－(3，4－二氯苯基)－2－羥基丁胺(Ⅰ)按照實施例5的步驟，不同之處在於使用甲硼烷二甲亞硫，用750mlTHF進行稀釋，先在20℃下然後在50℃下操作。獲得同樣產率和特徵的產品。
權利要求
1.一種製備式(Ⅰ)的(+)-2-(3，4-二氯苯基)-4-羥基丁胺的方法， 該方法包括(a)在-40℃到25℃下，在強鹼存在下於液態氨或極性非質子傳遞溶劑中用滷代乙酸鹼金屬鹽處理式(Ⅱ)的3，4-二氯苯基乙腈； (b)用D-(-)-N-甲基葡糖胺處理得到的外消旋的式(Ⅲ)的3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸，以將所有的酸(Ⅲ)結晶化成左旋酸的D-(-)-N-甲基葡糖鹽的形式； (c)用強酸處理所述的鹽，和(d)將游離的式(Ⅳ)的(-)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸用甲硼烷進行對映守恆還原。
2.按照權利要求1的方法，其中步驟(a)是在液態氨中於－40到－30℃下進行的。
3.按照權利要求2的方法，其中步驟(a)是在胺基酸或叔丁醇鈉存在下進行的。
4.按照權利要求1的方法，其中步驟(a)是在極性非質子傳遞溶劑中進行的，該溶劑在反應條件下是惰性的。
5.按照權利要求1到4任一權利要求的方法，其中氯代乙酸鈉用作滷代乙酸鹼金屬鹽。
6.一種製備(－)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸的方法，該方法包括用D－(－)－N－甲基葡糖胺處理外消旋的3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸，然後用強酸處理所獲得的(－)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸的D－(－)－N－甲基葡糖胺鹽。
7.下式的3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸和它的鹽
8.(－)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸和它的鹽。
9.(－)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸的D－(－)－N－甲基葡糖胺鹽。
全文摘要
本發明涉及製備(+)-2-(3，4-二氯苯基)-4-羥基丁胺(I)的方法。該方法包括3，4-二氯苯基乙酸(II)與滷代乙酸鹼金屬鹽反應，用D-(-)-N-甲基葡糖胺處理3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸(III)，藉助二級不對稱轉化，水解(-)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸的D-(-)-N-甲基葡糖胺鹽並用甲硼烷對所得的左旋氰基酸進行對映守恆還原。
文檔編號C07C253/30GK1100410SQ9410193
公開日1995年3月22日 申請日期1994年2月26日 優先權日1993年2月26日
發明者M·德斯坎普斯, J·雷迪森 申請人:艾爾夫·薩諾費