酮和芳醛反應（烷基和芳醛的卡賓反應性）

2023-05-02 09:48:54 2

烷基和芳醛的卡賓反應性

文章出處：Lumin Zhang, Bethany M. DeMuynck, Alyson N. Paneque, Joy E. Rutherford, David A. Nagib. Carbene reactivity from alkyl and aryl aldehydes. Science 2022, 377, 649-654.

摘要：碳烯是高度使能的反應中間體，促進了不同範圍的其它不可接近的化學，包括小環形成和插入到強σ鍵。為了獲得這種有價值的反應性，通常使用具有高熵或焓驅動力的試劑，包括爆炸性(重氮)或不穩定(gem-二光環)化合物。在這裡，作者報導了常見的醛很容易(通過穩定的α-醯基滷化物中間體)轉化為電子多樣化(供體或中性)的碳烯，從而促進大於10種反應類型。這種策略使不穩定的碳烯通過Zn碳烯類化合物從烷基、芳基和甲醯醛中安全地反應。地球上豐富的金屬鹽[氯化鐵(II) (FeCl2)，氯化鈷(II) (CoCl2)，氯化銅(I) (CuCl)]是σ和π鍵化學選擇性碳烯加成的有效催化劑。

在有機合成中，有幾類重要的化學反應完全由碳烯和類碳烯介導(圖1A)。然而，由於需要高能量的重氮烷前體，這些多功能中間體的獲得往往受到限制。考慮到從這些試劑中釋放N2的強大的熵和焓驅動力，嚴格的預防措施是必要的，以防止爆炸性的，失控的鏈式反應。解決這一潛在安全問題的策略包括流動化學和原位重氮化。羰基和芳烴穩定基團也經常使用，它們影響羰基的極性和選擇性。然而，不穩定的烷基卡賓(可以排除一個α質子)很少被重氮烷烴接觸到。

在一種互補的方法中，Zn類羰基化合物(來自gem-二滷化物)形成的Simmons-Smith環丙烷能使最小的二價碳CH2摻入。然而，由於Zn羰基化合物的1,2-H遷移，質子很少被耐受。儘管通過鋰硼酸類碳烯、鉬介導的酮脫氧和金催化的炔烴環化可以很好地解決Matteson重排問題，但目前還沒有一種通用的方法來獲取非穩定的烷基碳烯，或者將它們用於穩定重氮試劑的廣泛的碳烯反應。

羰基是一種理想的羰基前驅體，因為它在商業上和合成上都很容易獲得。為了實現這一目標，作者受到了用Zn(Hg)和HCl對羰基進行經典Clemmensen還原的啟發。Motherwell還利用羰基Zn的反應性，通過矽氧類似物的1,2-H遷移來脫氧酮。然而，這種α-消除的趨勢阻礙了重氮基卡賓反應的廣泛範圍。

在設計一種通用的催化策略以將羰基轉化為電子上不同的碳烯(圖1B)時，作者試圖開發一種安全、穩定的碳烯前驅體，該前驅體不依賴於高度可消除的重氮、二環或矽氧基的活化。相反，作者認識到醯氯(AcCl)很容易添加到car-羰基，生成穩定的α-醯氧滷化物，即使與烯醇化醛。作者之前證明了羰基的醯碘(AcI)加合物通過原子或電子轉移還原機制使不同的酮基自由基反應性。相比之下，作者假設更穩定的哌醯氯(PivCl)加合物A可能阻止自由基途徑，並允許化學選擇性形成α-醯基化Zn羰基化合物B。重要的是，通過在沒有強酸的情況下訪問這一關鍵中間體，作者提出，鹼金屬催化劑控制的α-醯基化消除可以形成反應，得到金屬碳烯化合物C。作者預計，與簡單的Zn碳烯相比，催化劑的影響也可以賦予不同的反應性。理想情況下，產生的(i) 卡賓二聚化，(ii) 鍵插入，或(iii) 小環形成將由這些催化劑選擇性地決定，並取代烷基Zn卡賓固有的1,2重排。

另一個關鍵的設計元素是，這些卡賓前體的幾個類別容易製備，在冷庫中可穩定數月，並在大規模下可以安全處理。如圖1C所示，作者發現親電性較弱的羰基與親電性較強的醯基滷化物(Cl < Br < I)配對最好，以提供反應性越來越強的卡賓前體(α-Cl < α-Br < α-I)。例如，PivCl很容易加入到苯甲醛中生成穩定的芳基卡賓前體化合物1。然而，不太親電的脂肪族醛最好與苯甲醯溴(BzBr)結合，形成不穩定的烷基類似物2，儘管如此，它對色譜是穩定的。這兩種反應都可以在超過20克的規模下進行，而不存在類似重氮類似物固有的安全問題，重氮類似物在接近100 oC的N2損失時劇烈分解[根據差示掃描量熱法(DSC)測量，分解焓(∆HD)大於200 kJ·mol-1]。相反，這些α-醯基氧基滷化物相當穩定，觀測到的分解焓大大降低(∆HD在所有情況下均小於30 kJ·mol-1)，而且只比典型反應條件高得多(Tinit：1，155 oC；2，大於300 oC；3，235 oC)。最後，苯甲醯碘化物(BzI)很容易與反應性最低的醛、甲醛結合，獲得甲基卡賓前體化合物3，這是一種常見的保護基團，在商業上以千克數量出售，是重氮甲烷的安全替代品。

圖1

為了研究作者的設計，作者通過將苯甲醛置於所提出的策略中來研究卡賓二聚反應，這是一個包括(i) PivCl添加，(ii) Zn插入，(iii) 和金屬催化的三階段序列。這個過程既可以在一個鍋中連續完成，也可以通過預分離PivCl加合物1來完成。如圖2所示，幾種基本金屬鹽(如CuCl、CoCl2)能夠有效地二聚生成二苯乙烯化合物4，並觀測到CoCl2具有顯著的催化劑立體控制[產率為90%，18: 1的E: Z比，通過化合物1]，這令人驚訝，因為在其它類羰基反應中，體積大的配體被證明是必不可少的。作為催化劑控制的進一步證據，使用NiCl2或不使用催化劑均未觀測到反應。除了作為卡賓反應性概念的證明，這些機理探針還表明，電子上不同的取代基(化合物6-8)在芳基卡賓組分中具有很好的耐受性。

接下來，作者驗證了自己的假設，即與重氮烷烴或二滷化物相比，這種催化方法可以更安全、更有選擇性地利用烷基卡賓的反應性。脂肪族醛(即使去掉一個α質子)可被轉化為碳烯的明顯廣泛的範圍是這項初步研究的重點。為此，作者發現CoCl2能有效地催化氫肉桂醛的卡賓烯二聚反應(通過化合物2，產率為99%，2: 1的E: Z比，生成烯烴化合物5)。值得注意的是，沒有觀測到α-消除，與未催化的矽氧變體相比，以防止這種途徑，它僅限於α,β-不飽和羰基。為了進一步的比較，研究了重氮化策略，將腙置於各種催化劑和鹼中，以接近其卡賓。在所有情況下，只觀測到α-消除(化合物5』的產率高達61%)，可能是由於反應需要高溫(100 oC)。

相比之下，這種方法所實現的有價值的烷基卡賓烯反應包括醛的二聚反應，醛中含有合成可控制的滷化物、烯烴、矽烷、氨基甲酸酯、醚、硫化物、醯胺、酮和一個取代基，包括在天然產物和藥物骨架中(化合物9-20)。在所有情況下，快速二聚反應優先於其它類型的卡賓反應，如分子內環丙烷反應(化合物18)。此外，還進行了一項穩定性研究，以進一步評估該策略的廣義官能團耐受性，其中，化學上不同的添加劑與催化劑和卡賓烯前體化合物1(或化合物2)結合，以探索它們在二聚化步驟中的可行性。

除了二聚以外，還可以採用其它模式進行卡賓反應。例如，苯乙烯與芳基卡賓的環丙烷反應可以被FeCl2 (化合物21和22，產率高達95%)有效催化，但CoCl2不能。與典型的Simmons-Smith反應的選擇性相比，這種鐵催化策略對更取代的、富電子的烯烴(如單萜化合物23)具有特別的選擇性。相反，缺電子烯烴的環丙烷反應並不像預期的那樣發生。然而，如果像重氮烷烴那樣，加入Me2S作為輔助催化劑來接觸極性顛倒的磺醯亞胺(圖4C)，那麼親電的丙烯酸酯和烯酮現在可以選擇性地進行苄基化(化合物24和25)，包括與其它烯烴的選擇性競爭，如香芹酮的情況(化合物26)。通過將醛衍生的碳烯與電子上不同的醛和亞胺(化合物27-30)結合，這種磺酸介導的策略也提供了環氧化合物和氮雜環烯，不需要重氮烷烴，並且以更模塊化的方式依賴於醛而不是典型的磺醯亞胺前體。

除環丙烷反應外，金屬碳烯最常用的反應是催化X-H插入反應。雖然Zn碳類化合物在促進這種反應性方面並不有用，但作者試圖檢驗自己的金屬催化活化是否可以反映重氮試劑的強大反應性。作者發現一系列烷基胺和芳胺通過N-H插入有效地生成了苄基胺(化合物31-33)。插入到一個不那麼極化的P-H鍵也發生了三類有機磷化合物，以生成磷酸鹽、磷化氫氧化物和磷化氫硫化物(化合物34-36)。鑑於此卡賓的親電性質，其它親核X-H供體也被檢查。Si-H插入矽烷時，FeCl2 (56%產率的化合物37)或更典型的碳烯催化劑Rh2(OAc)4 (83%產率的化合物37)均能順利進行。插入Si-D，在四氫呋喃(THF)中產生完全的α-氘化(超過95%的D，化合物38)，證實了這種催化機制的卡賓性質，這對幾種類型的烷基矽烷(化合物37-39)都是可行的。插入也發生在不同極性的σ鍵中，包括硼氫鍵和氫氫鍵(化合物40-41)。總的來說，作者觀測到更多的親核H供體(例如膦、矽烷、硼烷)非常適合這種卡賓反應，現在已經應用於10類反應[二聚化，4(2 1)環化，5個X-H插入]。

圖2

因為這些烷基卡賓反應之前都不能通過Zn卡賓激活羰基來實現，所以作者試圖用不穩定的烷基醛來測試這種反應的極限(圖3B)。首先，作者注意到典型的1,2-H遷移在室溫下不會發生在這個溫和的體系中。相反，需要加熱(60 oC)來促進催化脫氧(化合物42)。這種背景H遷移的缺乏使幾類烷基卡賓反應得以成功實現，包括環丙烷化(化合物43和44)，環氧化和氮化(化合物45和46)，以及σ鍵插入(化合物47-49)，所有這些都與芳基卡賓具有相似的效率。值得注意的是，由於重氮烷烴和二滷化物前體極容易H遷移，所以用其它方法獲得烷基卡賓的反應性通常具有挑戰性。利用了這一新的底物類別，作者還研究了C-C插入，其中α-環丁烷的環膨脹和α-環戊烷的重排都被觀測到(化合物50-53)。最後，作者確認了最簡單的卡賓(CH2)對兩種反應類別的可行性(圖3C): π鍵環加成(化合物54-56)和σ鍵插入(化合物57和58)。作者希望這種以甲醛為基礎的方法能夠提供一種更安全的替代傳統重氮甲烷反應性的方法，並補充需要原位生成的現代方法。

為了證明在更複雜的環境下的生存能力，兩種膽汁酸的醛(圖2中最複雜的羰基二聚體)被分為四類不同的卡賓反應(圖3D)。首先，通過環氧化(化合物59)、疊氮化(化合物60)和Si-H插入(化合物61)，使含酮和醛的石膽酸在醛上選擇性增長。與重氮策略的比較是不可能的，因為在這個分子內的兩個羰基之間腙的形成是非選擇性的。此外，這種方法還能在三種酮的存在下實現醛的脫氧(化合物62)。

圖3

作者對醛類碳烯催化反應的機理的理解是基於一系列實驗，包括中間體表徵、反應性比較和動力學數據(圖4)。對各種鹼(NaH、Cs2CO3)、溫度(0-100 oC)和催化劑(圖4A)的研究證實了碳烯二聚不能通過重氮烷烴進行。在沒有催化劑的情況下生成的Zn羰基化合物，通過HCl的原脫氯進行表徵(化合物63) (圖4B)。相反，較強的Mn還原劑通過酮基提供pinacol偶聯(化合物64)。該產品保持不變，當再次受到反應條件時，不提供二苯乙烯(化合物4)。在探索催化卡賓中間體的電子性質時，作者注意到它的親電性，這證明了它與親核烯烴(α-Me-苯乙烯，Me = 甲基)對親電陷阱(丙烯酸酯) (圖4C)。然而，在引入硫化物助催化劑後，一種瞬態的磺醯亞胺(通過氣相色譜-質譜分析觀測到)能夠與這種親電試劑發生倒轉反應(例如化合物24)，而不需要重氮中間體。此外，在烯烴和醛作為潛在卡賓陷阱的1: 1競爭中，觀測到與沒有Me2S的環丙烷反應相比，有Me2S的環氧化反應具有排他選擇性(圖4D)。值得注意的是，金屬催化劑也決定了反應的化學選擇性。例如，在三類卡賓陷阱的競爭實驗中，二聚反應只在CuCl (產率為73%)和CoCl2 (產率為80%)催化下觀測到，而FeCl2主要催化環丙烷反應(產率為77%)，Rh2(OAc)4產生Si-H插入(產率為94%)。最後，紅外光譜和可變時間歸一化分析(VTNA)表明，羰基二聚反應在催化劑作用下為二級反應。

由於這種卡賓烴的生成機制不依賴於N2氣體的析出，因此觀測到相對於重氮烷烴(∆HD大於200 kJ·mol-1)，這些卡賓烴前體的熱穩定性顯著提高(化合物2的∆HD = 0 kJ·mol-1，化合物6的∆HD = 6 kJ·mol-1) (圖4E)。為了利用這種優越的安全性，進行了大規模批量反應，其數量對於重氮烷烴(如CH2N2)來說是非常不安全的。在這些案例中，環丙烷在1000倍大的規模上成功了，而沒有發生任何事件。