肼基乙酸乙酯鹽酸鹽的製備方法
2023-05-02 05:54:26 3
專利名稱：肼基乙酸乙酯鹽酸鹽的製備方法
技術領域：
本發明屬於精細有機化工中間體的工業化製備技術，特別是一種胼基乙酸乙酯鹽 酸鹽的製備方法。
背景技術：
胼基乙酸乙酯鹽酸鹽是一種重要的精細有機化工中間體，主要作為藥物合成的重 要中間體，有著廣泛的應用範圍。英國專利GB-952400公開了一種製備胼基乙酸乙酯鹽酸鹽的製備方法。該方法將 氫氧化鈉水溶液、氯乙酸和99%水合胼混合，然後加入鹽酸酸化，在加入氯化氫乙醇溶液回 流酯化得到胼基乙酸乙酯鹽酸鹽。該方法採用了 99%的水合胼和苯，使得原料成本高，且生 產危險係數較高。另外該方法反應條件的控制過於寬泛，對產品的收率有較大的影響。
發明內容
本發明的目的在於提供一種胼基乙酸乙酯鹽酸鹽的製備方法，適應於工業化生產 路徑，反應時間短、收率高、成本低、產品質量好，減少影響生產安全和環境汙染的因素。實現本發明目的的技術解決方案為一種胼基乙酸乙酯鹽酸鹽的製備方法，其特 徵在於包括以下步驟第一步，將氫氧化鈉水溶液、水合胼，加入到反應釜中，攪拌成均相，開啟製冷系統 使反應釜冷卻，然後向反應釜內滴加氯乙酸水溶液，滴加完畢後攪拌反應；第二步，將第一步得到的混合溶液減壓蒸餾，除去混合溶液中的水，降溫後加入鹽 酸，攪拌反應後，將反應液減壓蒸餾，除去混合液中的水分；第三步，向乙醇中通入高純度氯化氫氣體，製備氯化氫乙醇溶液；第四步，將第三步得到的氯化氫乙醇溶液加入第二步所得到的產物中，加熱回流 反應；第五步，將第四步所得到的反應液熱過濾後冷卻濾液，再次過濾可得產品粗品，將 粗品在工業乙醇中重結晶，即可得到白色片狀的胼基乙酸乙酯鹽酸鹽純品。本發明與現有技術相比，其顯著優點採用了低濃度的水合胼和合理的反應溫 度條件控制，降低了生產的危險係數，提高了總體反應收率，適用於工業化生產，反應時 間短、收率高、成本低、產品質量好，最終產品收率為40%，純度> 98.5% (HPLC)，熔點 147-148 °C。
具體實施例方式本發明的一種胼基乙酸乙酯鹽酸鹽的製備方法，包括以下步驟第一步，將氫氧化鈉水溶液、水合胼，加入到反應釜中，攪拌成均相，開啟製冷系 統使反應釜冷卻，然後向反應釜內滴加氯乙酸水溶液，滴加完畢後攪拌反應；上述氫氧化 鈉溶液為20-30%水溶液、水合胼為40% -80%水合胼，滴加的氯乙酸水溶液為3-5mol/L ；製冷系統使反應釜內溫度降到0--10°C ；滴加完氯乙酸水溶液後進行攪拌反應的溫度為 0--10°C，攪拌時間為10-12小時。第二步，將第一步得到的混合溶液減壓蒸餾，除去混合溶液中的水，降溫後加入鹽 酸，攪拌反應後，將反應液減壓蒸餾，除去混合液中的水分；上述所加入的鹽酸為5%的工 業濃鹽酸；第一次除去混合液中的水後溫度降至0°C，攪拌反應的溫度為0°C，攪拌反應的 時間為1-2小時。第三步，向乙醇中通入高純度氯化氫氣體，製備氯化氫乙醇溶液；上述氯化氫乙醇 溶液的含量為80-100g/L。第四步，將第三步得到的氯化氫乙醇溶液加入第二步所得到的產物中，加熱回流 反應；上述加熱回流反應的溫度為80-100°C，反應時間為5-10小時。第五步，將第四步所得到的反應液熱過濾後冷卻濾液至0°C，再次過濾可得產品粗 品，將粗品在工業乙醇中重結晶，即可得到白色片狀的胼基乙酸乙酯鹽酸鹽純品。上述重結 晶所用的乙醇為95-98%的工業乙醇。下面結合實施例對本發明做進一步詳細的描述實施例1向1000L反應釜中加入40%水合胼125公斤，20%氫氧化鈉水溶液400公斤，將反 應釜降溫至0°C。攪拌下滴加5mol/L的氯乙酸水溶液200L。然後再0°C條件下，攪拌反應 10小時。將所得反應液進行減壓蒸餾，蒸餾出去500L水後，降低釜內溫度至0°C。然後滴加 35%鹽酸180L，0°C條件下攪拌1. 5小時。然後減壓蒸餾除去反應釜中的水分。將濃度為80g/L的氯化氫乙醇溶液300L加入上面所得中間體中，加熱回流反應10 小時。反應完畢趁熱過濾出去固體雜質。將前面過濾所得濾液降溫至25°C，過濾得淺黃色固體為產品的粗品。然後用含量 為98%的工業乙醇進行重結晶，得到白色片狀產品58. 7公斤，收率38%，純度98.5%，熔點 147-148 °C。實施例2向1000L反應釜中加入80%水合胼62. 5公斤，20%氫氧化鈉水溶液400公斤，將 反應釜降溫至_5°C。攪拌下滴加4mol/L的氯乙酸水溶液250L。然後再0°C條件下，攪拌反 應8小時。將所得反應液進行減壓蒸餾，蒸餾出去500L水後，降低釜內溫度至0°C。然後滴加 35%鹽酸180L，0°C條件下攪拌1. 5小時。然後減壓蒸餾除去反應釜中的水分。將濃度為90g/L的氯化氫乙醇溶液250L加入上面所得中間體中，加熱回流反應8 小時。反應完畢趁熱過濾出去固體雜質。將前面過濾所得濾液降溫至25°C，過濾得淺黃色固體為產品的粗品。然後用含量 為98%的工業乙醇進行重結晶，得到白色片狀產品60. 3公斤，收率39%，純度98.5%，熔點 147-148 °C。實施例3向1000L反應釜中加入80%水合胼62. 5公斤，30%氫氧化鈉水溶液270公斤，將 反應釜降溫至-10°c。攪拌下滴加3mol/L的氯乙酸水溶液330L。然後再0°C條件下，攪拌
4反應8小時。將所得反應液進行減壓蒸餾，蒸餾出去500L水後，降低釜內溫度至0°C。然後滴加 35%鹽酸180L，0°C條件下攪拌1. 5小時。然後減壓蒸餾除去反應釜中的水分。將濃度為100g/L的氯化氫乙醇溶液200L加入上面所得中間體中，加熱回流反應 6小時。反應完畢趁熱過濾出去固體雜質。將前面過濾所得濾液降溫至25°C，過濾得淺黃色固體為產品的粗品。然後用含量 為98%的工業乙醇進行重結晶，得到白色片狀產品63. 4公斤，收率41%，純度98.5%，熔點 147-148 °C。
權利要求
一種肼基乙酸乙酯鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟第一步，將氫氧化鈉水溶液、水合肼，加入到反應釜中，攪拌成均相，開啟製冷系統使反應釜冷卻，然後向反應釜內滴加氯乙酸水溶液，滴加完畢後攪拌反應；第二步，將第一步得到的混合溶液減壓蒸餾，除去混合溶液中的水，降溫後加入鹽酸，攪拌反應後，將反應液減壓蒸餾，除去混合液中的水分；第三步，向乙醇中通入高純度氯化氫氣體，製備氯化氫乙醇溶液；第四步，將第三步得到的氯化氫乙醇溶液加入第二步所得到的產物中，加熱回流反應；第五步，將第四步所得到的反應液熱過濾後冷卻濾液，再次過濾可得產品粗品，將粗品在工業乙醇中重結晶，即可得到白色片狀的肼基乙酸乙酯鹽酸鹽純品。
2.根據權利要求1所述的胼基乙酸乙酯鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於，第一步中 的氫氧化鈉溶液為20-30%水溶液、水合胼為40% -80%水合胼，滴加的氯乙酸水溶液為 3-5mol/L ；製冷系統使反應釜內溫度降到0--10°C;滴加完氯乙酸水溶液後進行攪拌反應的 溫度為0—10°C，攪拌時間為10-12小時。
3.根據權利要求1所述的胼基乙酸乙酯鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於，第二步中所 加入的鹽酸為5%的工業濃鹽酸；第一次除去混合液中的水後溫度降至0°C，攪拌反應的溫 度為0°C，攪拌反應的時間為1-2小時。
4.根據權利要求1所述的胼基乙酸乙酯鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於，第三步中氯 化氫乙醇溶液的含量為80-100g/L。
5.根據權利要求1所述的胼基乙酸乙酯鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於，第四步中，力口 熱回流反應的溫度為80-100°C，反應時間為5-10小時。
6.根據權利要求1所述的胼基乙酸乙酯鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於，第五步中將 濾液冷卻至0°c，重結晶所用的乙醇為95-98%的工業乙醇。
全文摘要
本發明公開了一種肼基乙酸乙酯鹽酸鹽的製備方法，包括以下步驟第一步，將氫氧化鈉水溶液、水合肼，加入到反應釜中，攪拌成均相，冷卻後向反應釜內滴加氯乙酸水溶液，之後攪拌反應；第二步，將得到的混合溶液減壓蒸餾，除去混合溶液中的水，降溫後加入鹽酸，攪拌反應後，除去混合液中的水分；第三步，製備氯化氫乙醇溶液；第四步，將第三步得到的氯化氫乙醇溶液加入第二步所得到的產物中，加熱回流反應；第五步，將第四步所得到的反應液熱過濾後冷卻濾液，再次過濾可得產品粗品，將粗品在工業乙醇中重結晶，即可得到肼基乙酸乙酯鹽酸鹽純品。本發明的方法適應於工業化生產路徑，反應時間短、收率高、成本低、產品質量好。
文檔編號C07C243/14GK101823982SQ200910232170
公開日2010年9月8日 申請日期2009年12月2日 優先權日2009年12月2日
發明者蔣世明, 蔡保理, 趙學飛 申請人:江蘇大康實業有限公司