穩定的即用型水包油丙泊酚微乳液的製作方法

2023-05-02 07:21:36

專利名稱：：穩定的即用型水包油丙泊酚微乳液的製作方法
技術領域：
：本發明描述了一種胃腸外給藥的可注射的即用型麻醉藥物組合物，它是含有丙泊酚作為活性藥物的水包油微乳液，其分散的疏水粒子的尺寸更小並且更穩定，使它是一種外觀透明的微乳液。
背景技術：
：活性藥物丙泊酚，本發明的活性藥物，其指定的化學名稱為2，6-二-(l-曱基乙基)-苯酚。其製備方法已有記載，例如，在專利US2，831，898和US4,447,657中，而且它對哺乳動物的麻醉和鎮靜/催眠活性在專利US4，056，635中首次糹皮記載。含有1%至2%濃度(w/v)丙泊酚的可注射麻醉脂肪乳劑，目前在市場上的品牌名稱是DRIPIVAN⑧。在巴西，也有品牌名稱為PR0P0VA,的這種藥。丙泊酚具有短期作用，足以誘導和維持全身麻醉；當局部外科技術時起到鎮靜作用；對接受重症監護的通氣患者起到鎮靜作用；以及重症監護病房中進行的手術和診斷程序起到清醒鎮靜作用。它通常是單一或重複的靜脈注射劑以衝擊量或持續輸注給藥，能快速地從血液中被清除和代謝。出於這個原因，深度麻醉容易控制並且患者停藥後的恢復通常很快。丙泊酚有個特性，一旦給藥就迅速開始起作用，很大程度上是由於它的脂溶性相當大，正是這一特性使其能快速穿越血腦障礙。為了確保誘導麻醉的速度足夠快，直接向血液進行丙泊酚給藥令人很感興趣。然而，由於體液基本上是由水組成的，丙泊酚在水中的低溶解度阻礙了其適於胃腸外給藥的製劑的發展。5增強某種藥物親水性的常規技術，是得到這種藥物衍生的離子化鹽，以便使其更易溶於水，因而使得其在體內能釋放活性游離鹼。不過，鹽的電離取決於其pKa值，有時，生理pH值和所得鹽的pKa值的關係可能不符合對其有效分布和吸收必須的足以使藥物電離程度。儘管使用上述方法進行了大量的研究，丙泊酚卻不適用該方法。在這種情況下，要使通過血流提供足夠的藥物傳輸，含有丙泊酚的藥物組合物對增加最終產品的水溶性特性起關鍵作用。研製靜脈給藥更充分製劑的最常見技術是將丙泊酚加入到水包油乳劑形式的藥物組合物中，其中藥物溶解在分散相中，分散相通常是由脂肪酸、植物油和/或甘油三酯組成。現有技術的丙泊酚水包油乳劑由植物油，優選豆油，在其中加入磷脂，如雞蛋卵磷脂，作為tensoactive劑。例如，丙泊酚是以一種Intralipid@乳液提供的，脂肪乳劑常常通過靜脈注射給藥作為高營養(hypercaloric)胃腸夕卜營養。然而，構成Intralipid⑧乳液的不飽和脂肪酸非常容易被過氧化，產生過氧化氫，這也許是這種脂質乳液造成毒性和致癌的風險的原因，e邁u/^2'o/swsed//2preter/n/"/a""",戶edaj^r/cs夕2，《J(7夕夕"]。此外，微生物能在這種乳液中生長，從而導致發生術後感染事件prc^ra邁/7e/"w57/gf力eej-;7/2'ci^/7ef力c^"./^9577//屍eCJ夕(7乂，7夕夕《./5i7arCA"戶ro;o/"o/fopera/7re//7屍ec^/0/2s"爿/7/屍力ar邁acof力er^Z^人/夕夕7]。因此，水包油乳劑依靠加入防腐劑以防止組分中脂質的氧化。必需使用防腐劑以防止微生物的生長，或使用極其無菌的技術以避免該6製劑中的微生物汙染和生長。現有技術的幾份資料顯示了對防止或消除這個問題的嘗試。專利EP814787和US5，714，520記載了一種含有足夠量乙二胺四乙酸二鈉以防止微生物生長的組合物。然而，在製劑中加入乙二胺四乙酸二鈉以防止微生物生長是不被USP(美國藥典)標準承認的，戶/ar鵬co^erW7"7;andW099/39696)]。專利申請W039696/99公開了使用亞硫酸鹽，優選偏亞硫酸氬鈉，以無毒劑量使用以延遲或抑制微生物汙染物的生長。然而，這種物質可能會引起過敏反應。著重要強調的是，丙泊酚是選擇作為一種臥床患者長期使用的鎮靜藥物。因此，目前在這些水包油乳劑中的大量油和長期接觸可能會導致與血液中脂質過量相關的問題，造成血脂升高。這種脂類過多可能會超過患者從血液中消除脂肪的能力，導致所謂的脂肪超載症候群￥//2erwhe^eWo/J《(7W，,從而導致甘油三酯血清水平突然升高，增加血液的膽紅素水平，"脂肪肝"，發熱，肝脾腫大，凝血功能障礙和不同器官的其他功能障礙[&6eraAoyer/oaf/^72^ro亂au一5yw〃力era_/z/a〃o/7o/*Mecoagw2o/^^/".J/z/C7/刀戶a/力o7i^r^;.'2夕J一227.Ji^幻。》匕夕卜，某些疾病患者對脂肪的耐受可能會降低，從而導致次生代謝的改變。另一個問題涉及所用靜脈乳劑在分散相中粒子的粒徑過大(103至l(Tnm)。非常密集的粒子使得相之間的不穩定性更大，並使製劑很混濁。這個事實阻礙了視覺控制乳液的無菌性，而且可能導致栓塞。乳液粒徑所帶來的風險可以通過改進成微乳來克服。已知利用表面活性劑製備該微乳製劑能增加足夠的藥物溶解度，並能降低界面張力。專利US5，637，625涉及一種含有被無脂肪和無甘油三酯的磷脂層包裹的丙泊酚孩史粒的製劑。這種微粒的尺寸在100nm和200nm之間。7所述製劑的水相是由葡萄糖/pH值調整到7.0的磷酸鹽緩沖液組成的。雖然根據專利報導，該製劑不含有微生物生長所需的作為微生物養分的油，但在該製劑中含有利於微生物生長的糖或其他碳水化合物。專利US6,071，974公開了在能與水混溶溶劑2，5-二曱基異山梨酯中加入丙泊酚。根據發明者所述，它構成了比目前市售製劑相對有效的製劑。專利US6，623，765和GB2359747公開了一種含丙泊酚的可注射微乳液和，此外，由長鏈聚合物組成的表面活性劑，特別是泊洛沙姆，用於形成膠束。專利US6，743,436公開了一種可注射組合物，它是使用泊洛沙姆作為表面活性劑的丙泊酚水包油微乳液。這項專利是以泊洛沙姆作為一種適當的表面活性劑，所形成微乳液的粒徑為IOO服或以下。此外，它還提到所使用的助表面活性劑選自SOLUTOLHS15(Macrogol15Hydroxystearate)、蛋卵磷脂、LABRAS0L(聚氧辛酸甘油酯)、聚氧乙烯10油醚、吐溫、乙醇和聚乙二醇組成的組。根據該專利，泊洛沙姆407(0.1至5%)是優選的表面活性劑，但在它的實施例中也提到了泊洛沙姆188。然而，注射用含泊洛沙姆的組合物顯示出了大量或長期給藥的限制。這些製劑涉及脂質過載症候群，這會對病人造成損害，特別是造成高甘油三酯血症和高膽固醇血症，從而導致動脈粥樣硬化[/0/7力5^0/7Card/orasc屍力ar邁aco/../oA/2Sfo"7efa/"屍o/oza邁erW7_2./2￡/i/cef/"Aerosc/eroWs//邁/ceappearstof/wefo//p/ds/7d邁scroppages".#e￡/s/fors//7/7a邁邁.J2(^,.20〃J,./0/7力sfo/7/Card/o,c屍力ar邁腳A2,。8另一種丙泊酚微乳液是由等所述的表面活性劑混合物組成。。鑑於現有技術所發現的缺陷涉及注射用丙泊酚組合物中所用的賦形劑，有必要發展即用型微乳液，使顆粒更小和穩定性更高，並使丙泊酚固有的或涉及超載症候群的副作用最小化
發明內容在上下文中，本發明描述了一種可注射的麻醉藥物組合物，含有丙泊酚作為活性藥物，其形式是一種非常穩定的隨時可以使用的水包油型微乳液，其分散的疏水粒子尺寸很小。令人驚訝的是，與現有技術已有的丙泊酚組合物相比，本發明的丙泊酚微乳液能更有效誘導和維持催眠和麻醉。有人注意到，本發明的即用型微乳液即使只有一半的濃度(0.5%w/v)，所生產麻醉和催眠作用相當於含有1%(w/v)丙泊酚的傳統製劑。使用更低劑量丙泊酚，就能達到理想的麻醉和催眠作用，這使丙泊酚固有的副作用和潛在不良反應的風險降到最低。因此，本發明微乳液的特徵在於最終的組合物中含有濃度範圍從0.1%到5%(w/v)的丙泊酚。優選地，丙泊酚是在0.1至2%(w/v)的範圍，更優選地，最終的組合物中含有濃度範圍從0.5%到l%(w/v)的丙泊酚。本發明即用型微乳液的一個重要方面，在於事實其分散粒子尺寸大大減小，包含1至100nm，更具體地，為1至50nm，而且保持穩定性至少12個月。由於這個特點，本發明微乳液具有可與水溶液相媲美的透明外觀和粘度。本發明微乳液的另一個特徵在於含有一種單一表面活性劑，選自聚乙二醇硬脂酸酯，優選非離子型。其通用分子式為C17H35COO.(OCH2CH2)nH或C17H35COO.(OCH2CH2)n.COOC17H35的聚乙二醇硬脂酸酯，它的範圍佔最終組合物的1至50%(w/v)，優選佔最終組合物的5至20%(w/v)。優選地，本發明微乳液使用SOLUTOLHS15(Macrogol15Hydroxystearate)作為表面活性劑，但這不是對本發明範圍的限制。本發明可使用的其他適當的表面活性劑，包括聚氧乙烯(4)單硬脂酸酯，聚氧乙烯(6)單硬脂酸酯，聚氧乙烯(8)單硬脂酸酯，聚氧乙烯(12)單硬脂酸酯，聚氧乙烯(20)單硬脂酸酯，聚氧乙烯(30)硬脂酸酯，聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯，聚氧乙烯(50)單硬脂酸酯，聚氧乙烯(100)單硬脂酸酯，聚氧乙烯(150)硬脂酸酯，聚氧乙烯(4)二硬脂酸酯，聚氧乙烯(8)二硬脂酸酯，聚氧乙烯(12)二硬脂酸酯，聚氧乙烯(32)二硬脂酸酯，聚氧乙烯(150)二硬脂酸酯所組成的組。可選地，本發明微乳液可能含有靜脈輸液環境藥學上可接受的pH值調節劑和滲透壓調節劑。為達到這些目的的優選藥劑，分別是但不限於，氫氧化鈉和甘油。本發明微乳液可通過0.22jLim孔徑的濾膜消毒殺菌。本發明藥物組合物的給藥途徑優選靜脈途徑。然而，製劑也能適用於肌肉注射，皮下，皮內和脊柱給藥。本發明的一個方面是，通過本文所述組分和方法獲得的藥物組合物提供了一種熱力學穩定、具有單一勻質相併且外觀透明的產品。本發明的另一個方面是，這裡所述的微乳液是高度穩定並且可以隨時使用的，即使在為期12個月的穩定性試驗後，其粒徑保持在低於50nm,這點不同於已知現有技術中最接近的微乳液。製備。優選地，本發明微乳液可以根據下列步驟製備(a)在第一容器中加入量為從1到50%(w/v)的一種非離子型表面活性劑聚乙二醇硬脂酸酯，並保持該體系不斷攪拌，優選加熱至約5(TC，直至表面活性劑融合；(b)加入最終組合物總用水量的5-10%和從0.1到5%(w/v)的丙泊酚至第一容器的混合物中，並保持不斷攪拌該體系；(c)在帶有攪拌系統的第二容器中提供最終組合物總用水量的50-85%;(d)將第一容器的混合物加入第二容器中，不斷攪拌，直至均勻化；(e)補足水至達到最終組合物的體積，不斷攪拌，直至均勻化；(f)使用0.22nm濾膜對最終組合物殺菌。可選地，在步驟(d)完成時添加藥學上可接受的滲透壓調節劑到混合物中。ii然而，可在步驟(e)添加藥學上可接受的pH值調節劑，以使最終pH值在5.0到8.5之間。上述本發明藥物組合物除了獲得了理化性質的改善，並確定產生了驚人地提高了麻醉和催眠作用，本發明微乳液還有其他優勢優於已知的現有技術組合物，如U)事實是，本發明組合物不存在脂質或卵磷脂所衍生的成分，消除了這些成分形成的有毒副產品的降解/氧化的風險；(ii)本發明組合物不存在衍生自油和糖的成分，它們是有利於微生物的生長的因素，因此，對產品和患者的潛在汙染極少；(iii)長時間給藥時，本發明組合物能消除脂質過載症候群的損害；(iv)因為本發明組合物具有另一種性質的表面活性劑，也能消除在含有泊洛沙姆製劑長期給藥引起的脂質過載症候群的損害；(v)因為本發明組合物中的粒子的尺寸大大縮小，這消除了相關的栓塞的風險；(vi)因為本發明組合物只需要一半的劑量，就可以達到丙泊酚所需的麻醉和催眠效果，所以該組合物能最小化目前由於使用高劑量丙泊酚而潛在的副作用和不良反應；(vii)本發明微乳液具有高度穩定性，並隨時可以使用，可以長時間儲存而不會發生理化性質的改變，並且病人易於攜帶和給藥。因此，本發明藥物組合物使得更安全且更可靠地短期或長期丙泊酚靜脈給藥成為可能。下面的實施例的目的是以非限制性的方式表明實施本發明的最優方式，以及它與現有技術的製劑相比的優點。實施例1.1%和0.5%含丙泊酚微乳液的製備。一個本發明的完成配方可以描述為微乳液1和微乳液2製劑，其優選的丙泊酚和賦形劑的比率在表1中描述如下表l:丙泊酚微乳液。組分微乳液1微乳液2%w/v%w/v丙泊酚10.5Macrogol15輕基硬脂酸酯(S0LUT0LHS15)1010甘油(甘油BCAFCTA)2.52.5氫氧化鈉PA加至pH5.0到8.5加至pH5.0到8.5注射用水加至100加至100根據本發明，微乳液1和微乳液2製備如下將70%的總注射用水加入具有攪拌系統的不鏽鋼反應器。此外，將macrogol15羥基硬脂酸酯(S0LUT0LHS15)加入一個不鏽鋼容器內，並加熱到50。C，不斷攪拌，得到完全融化的產物。接下來，總注射用水的6%和丙泊酚被加入到融化的表面活性劑中，不斷攪拌。不鏽鋼容器的內容物被加入到裝著70%的總注射用水的反應器中，加入甘油，不斷攪拌，直到完全均一化。pH值調整到5.0至8.5範圍內，使用的是原先用注射用水製備的1N的氫氧化鈉溶液。加入注射用水至組合物的最終體積，再檢查最後的pH值。最終組合物在AP-15257-25預過濾器中用0.22pm孔徑的GVWP293-25消毒膜過濾。該方法結束時，該產品是包封在適當的消毒瓶中的。由此產生的製劑是沒有雜質粒子的一種透明微乳液。實施例2.本發明丙泊酚微乳液的穩定性。按照實施例1新製備的微乳液1和微乳液2進行了測試，以評價它們的特性。評價顆粒大小是本發明最重要的問題，因為這個參數的穩定性是現有技術所描述的丙泊酚微乳液存在的一個缺陷。13在正常溫度條件下進行12個月穩定性試驗(見表2)期間，並在40'C下進行180天加速穩定性試驗(表3)期間監測粒徑。顯示在表2和表3中的結果表明，在監測時間內粒徑沒有任何重大改變。甚至較早的樣品表現出明顯小於本發明設立的作為優選限度的最大限度50nm的粒徑。表2.按照長期穩定性試驗的通常條件，貯存時間對丙泊酚微乳液粒徑的效果。tableseeoriginaldocumentpage14表3.按照加速穩定性試驗的通常條件，ji&存時間對丙泊酚微乳液粒徑的效果。tableseeoriginaldocumentpage14實施例3.現有技術的丙泊酴微乳劑和本發明微乳劑的穩定性的比較分析。配方描述於參考專利US6，743，436中(實施例1，5和6)，選其是為了比較以說明本發明的藥物組合物達到的理化性質的改善，作為與這種新的組合物最接近的現有技術。當按照參考文獻專利的教導再次製備出組合物時，觀察到該組合物一般濁度不符合微乳液的參數，並且分析表明粒徑大大高於限度100nm(見表4)。表4.加速穩定性試驗中對粒徑的測定(40C±2'C)。tableseeoriginaldocumentpage15*泊洛沙姆為表面活性劑，聯合為共同表面活性劑的SolutolHS15;**泊洛沙姆聯合SolutolHS15以外的其他共同表面活性劑。與這些結果相比，本發明組合物，如在本發明的實施例2中所觀察，是完全透明的，其顆粒大小，即使在12個月後的穩定性監測中仍保持穩定，粒徑大大低於50nm。這清楚地表明了本發明藥物組合物達到的理化性質的改善。實施例4.本發明微乳液(微乳液l)的無菌檢測。按照本發明實施例1製備的微乳液被置於三種不同的培養基中通過培養進行無菌檢測，在每種培養基中在特定的適於微生物生長的溫度條件下，觀察是否能發展成集落形成單位(c.f.u)和在培養的14天內發生的培養基濁度。所用培養基如下表表5:用於本發明微乳液l無菌檢測的培養基。tableseeoriginaldocumentpage15在培養期後，在任何一種培養基中都沒有觀察到細菌生長的跡象，確定了在無菌的角度該製劑的安全性。實施例5:觀察1%微乳液，0.5%微乳液和1%商品乳液的藥理學參數比較。為了比較本發明濃度為1%和0.5%配方的藥理參數與1%商用乳液(Propovan)的藥物參數，進行了體內實驗。催眠和麻醉活性採用靜脈滴注6隻重260至350克大鼠的方式研究。動物吸入乙醚進行麻醉，隨後腹臥位放置。切開頸前區並解剖頸內靜脈。將充滿肝素的導管穿過皮下細胞組織插到頸後區，將其固定在皮膚上。該方法只能在動物從醚麻醉中完全恢復(土60min)時進行。在1小時中，丙泊酚製劑被灌入了一個容積為40^L/min的輸液泵(B.Braun)。催眠和麻醉潛伏期是分別通過分析開始藥物輸液和姿勢反射喪失和對疼痛刺激的反應缺失(後足平面區域皮膚上的壓力)的時間間隔確定的。所得結果顯示在表6中，如下表6:觀察商品1%異丙醇乳液(w/v)的(Propovan)、微乳液1和微乳液2藥理學參數的比較。參數結果(n=6;p<0.05)Propovanl°/o微乳1微乳2催眠潛伏期Onin)2.0±0.21.6±0.13.5±0.4催眠劑量(mg/kg)5.8±0.84.8±0.45.1±0.7麻醉潛伏期(min)6.5±0.63.4±0.38.2±0.7麻醉劑量(mg/kg)18.6±1.910.4±0.811.5±0.9麻醉恢復(min)5.8±0.326.6±9.15.0±0.6催眠恢復(min)24.8±1.842.9±9.620.6±1.1上述表6中的比較結果顯示，本發明微乳液1與相同的丙泊酚濃度(l%w/v)的商品丙泊酚組合物(Propovan)相比，在參數上催眠16和麻醉的潛伏期更短，達到催眠和麻醉效果的劑量更低和從催眠和麻醉恢復所需的時間更長。表6也表明，所得含有1%(w/v)丙泊酚的乳液Propovan⑧，其藥理學參數等價於本發明微乳液2能達到的效果，微乳液2中只含有商品乳液丙泊酚濃度的一半(0.5%w/v)。這些研究結果清楚地表明，根據本發明製備的丙泊酚微乳液，產生了意想不到和未報導過的方式，與商購的或現有技術的丙泊酚製劑相比，具有更強的催眠和麻醉作用。權利要求1.水包油型丙泊酚微乳液，其特徵在於是穩定的、隨時可以使用的，其中油相是由大小範圍從1到100nm粒子形式的丙泊酚，和使用選自通用分子式為C17H35COO.(OCH2CH2)nH或C17H35COO.(OCH2CH2)n.COOC17H35的聚乙二醇硬脂酸酯組成組的一種表面活性劑所構成，並且所述的微乳液比以前描述的丙泊酚乳液和微乳液製劑具有更強的麻醉和催眠作用。2.根據權利要求l的微乳液，其特徵在於最終的組合物中含有濃度範圍從O.1%到5%(w/v)的丙泊酚。3.根據權利要求2的微乳液，其特徵在於最終的組合物中含有濃度範圍從O.1%到2%(w/v)的丙泊酚。4.根據權利要求3的微乳液，其特徵在於最終的組合物中含有濃度範圍從O.5%到1%(w/v)的丙泊酚。5.根據權利要求l的微乳液，其特徵在於粒徑範圍從l到50nm。6.根據權利要求l的微乳液，其特徵在於表面活性劑是macrogol15羥基硬脂酸酯。7.根據權利要求6的微乳液，其特徵在於最終的組合物中所存在的macrogol15羥基硬脂酸酯的濃度範圍從l到50%(w/v)。8.根據權利要求7的微乳液，其特徵在於最終的組合物中所存在的macrogol15羥基硬脂酸酯的濃度範圍從5到20%(w/v)。9.根據權利要求l的微乳液，其特徵在於可選地含有同滲濃度劑。10.根據權利要求9的微乳液，其特徵在於同滲濃度劑是甘油。11.根據權利要求l的微乳液，其特徵在於可選地含有pH值調節劑。12.根據權利要求11的微乳液，其特徵在於pH值調節劑是氫氧化鈉。13.根據權利要求l的微乳液，其特徵在於pH值範圍在從5.0到8.5之間。14.根據權利要求l的微乳液，其特徵在於通過靜脈給藥。15.根據權利要求l的微乳液的用途，其特徵在於誘導和維持哺乳動物的催眠、全身麻醉和/或鎮靜。16.根據權利要求15的微乳液的用途，其特徵在於用於醫學和/或獸醫學。17.水包油型丙泊酚微乳液的製備方法，其特徵在於包括下述步驟(a)在第一容器中加入量為從1到50%(w/v)的非離子型聚乙二醇硬脂酸酯表面活性劑，並保持該體系不斷攪拌，優選於501C加熱，直至表面活性劑融合；(b)加入最終組合物總用水量的5-10%和從0.1到5%(w/v)的丙泊酚至第一容器的混合物中，並保持不斷攪拌該體系；(c)在帶有攪拌系統的第二容器中加入最終組合物總用水量的50-85%;(d)將第一容器的混合物加入第二容器中，不斷攪拌，直至均勻化；(e)補足水至達到最終組合物的體積，不斷攪拌，直至均勻化；(f)使用O.22nm濾膜對最終組合物殺菌。18.根據權利要求17的方法，其特徵在於可選地在步驟(d)中加入藥學上可接受的同滲濃度劑。19.根據權利要求18的方法，其特徵在於該同滲濃度劑是甘油。20.據權利要求17的方法，其特徵在於可選地在步驟(e)中加入一種藥學上可接受的pH值調節劑，以提供最終pH值在5.Q到8.5之間。21.根據權利要求20的方法，其特徵在於該pH值調節劑是氫氧化鈉。22.根據權利要求17的方法，其特徵在於最終的組合物中丙泊酚濃度的範圍從O.1到2%(w/v)。23.根據權利要求22的方法，其特徵在於最終的組合物中丙泊酚濃度的範圍從O.5到1%(w/v)。24.根據權利要求17的方法，其特徵在於最終的組合物中表面活性劑濃度的範圍從5到20%(w/v)。25.根據權利要求17的方法，其特徵在於所製成微乳液的粒徑範圍從l到100nm。26.根據權利要求25的方法，其特徵在於所製成微乳液的粒徑範圍從l到50nm。全文摘要本發明描述了一種新的含有丙泊酚的胃腸外給藥的麻醉藥物組合物，在水包油型微乳液中的製劑中，油相是由形式為大小在1至100nm之間粒子的丙泊酚組成，所使用的單一表面活性劑選自通用分子式為C17H35COO.(OCH2CH2)nH或C17H35COO.(OCH2CH2)n.COOC17H35的聚乙二醇硬脂酸酯組成的組。本發明的麻醉藥物組合物的誘導催眠和麻醉作用更強，且具有隨時可以使用的特性和高度穩定的粒徑，具有改善的理化性質，並且避免了現有技術的丙泊酚製劑所遇到的不良效果的潛在風險。文檔編號A61K31/03GK101553215SQ200780042718公開日2009年10月7日申請日期2007年10月23日優先權日2006年10月27日發明者M·裡西,O·帕切科,R·莫雷拉申請人:克裡斯泰利亞化學藥物產品有限公司