苯甲醯胺類化合物或其藥學上可接受的鹽及其應用的製作方法

2023-05-02 01:46:46

苯甲醯胺類化合物或其藥學上可接受的鹽及其應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開式Ⅰ所示的苯甲醯胺類化合物或其藥學上可接受的鹽及其應用，屬於藥物化學【技術領域】。所述苯甲醯胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，在體外能夠顯著阻斷病毒核蛋白進入宿主細胞核，表現出顯著抑制流感病毒的活性。
【專利說明】苯甲醜胺類化合物或其藥學上可接受的鹽及其應用

【技術領域】
[0001] 本發明涉及化學醫藥【技術領域】，特別是涉及苯甲醜胺類化合物或其藥學上可接受 的鹽及其應用。

【背景技術】
[0002] 流行性感冒簡稱流感，是由流感病毒引起的一種常見的急性呼吸道傳染病，也是 一種傳染性強、傳播速度快的疾病，W冬春季多見。典型的臨床特點是急起高熱、顯著乏力， 全身肌肉酸痛，而鼻塞、流涕和噴喔等上呼吸道症狀相對較輕。本病具有自限性，但在嬰幼 兒、老年人和存在也肺基礎疾病的患者容易並發肺炎等嚴重併發症而導致死亡。據世界衛 生組織公布的數據顯示，流感會導致總人口 5%?15%的人感染，，300萬一 500萬患者因 此發生肺炎、也肌炎、呼吸衰竭等併發症，25萬一50萬患者因而死亡；我國每年有超過10% 的人感染流感。
[0003] 禽流感，全稱為鳥禽類流行性感冒，是由病毒引起的動物性傳染病，通常只感染鳥 類，少數情況下會感染豬。禽流感病毒高度針對特定物種，但在罕有情況下會跨越物種障礙 感染人。自從1997年在香港發現人類也會感染禽流感之後，此病症引起全世界衛生組織的 高度關注。其後，該病一直在亞洲地區零星爆發。2003年12月開始，禽流感在東亞多國， 尤其是在越南、韓國、泰國等地嚴重爆發，並造成越南多名病人喪生。現在包括東歐多個國 家都有禽流感的案例發生。2012年3月，臺灣首度發生冊N2高致病性禽流感，引起重視。 2012年9月，廣東省農業廳通報，湛江發生高致病性禽流感。高致病性禽流感的發病率和死 亡率都非常高，人感染高致病性禽流感死亡率約是60%，而家禽感染的死亡率幾乎是100%。 2013年3月，上海和安徽兩地又發現H7N9禽流感病例，到目前為止已造成100多人感染，其 中已有36人死亡。
[0004] 目前，注射流感疫苗仍然是預防流感的最主要方式。然而，由於流感病毒具有廣泛 的宿主和多個分段的基因組，在其感染和複製的過程中容易發生基因突變或基因重組而產 生變種，因此，我們很難獲得對流感具有穩定而且持久的免疫能力。目前使用的流感疫苗對 流感的預防效率僅達60%-70%，對老年人或伴發基礎疾病者保護力僅為40%。臨床上，還是 W藥物治療流感為主，尤其是在流感爆發期間，藥物治療顯得尤為重要。
[0005] 目前已經開發出的抗流感藥物主要有兩類，一類是W離子通道M2蛋白為藥物祀 點，包括金剛焼胺和金剛己胺兩種。該類藥物通過改變宿主細胞的表面電荷，調節宿主細胞 的PH值，抑制病毒M2通道的打開，阻止了病毒釋放核酸，從而抑制病毒的繁殖。但該種藥 物具有明顯的中樞神經系統等副作用，且只對甲型流感有效。同時，使用該類藥物治療流感 約有H分之一的患者出現了耐藥現象，並且存在金剛焼胺和金剛己胺兩種藥物交叉耐藥的 情況。因此，在臨床上，該類藥物的使用受到了限制。另一類是W病毒表面的糖蛋白神經氨 酸酶為藥物祀點，主要包括扎那米韋（Zanamivir)和奧司他韋（Oseltamivir)等。該類藥物 能夠競爭性的與流感病毒神經氨酸酶的活性位點結合，進而幹擾病毒從被感染的宿主細胞 中釋放，從而減少流感病毒的複製。神經氨酸酶抑制劑類藥物是目前最為有效的治療流感 的藥物之一，然而，該類藥物同樣面臨著中樞神經系統等毒副作用的困擾，並且，該類藥物 的耐藥株也被分離出來了。面對具有高突變率的流感病毒，和現有藥物的毒副作用的困擾， 因此，開發新的抗流感祀點及新型抗流感藥物變得極為迫切。
[0006] 流感病毒是一種RNA病毒，其遺傳物質RNA主要依賴核蛋白運輸到宿主細胞核 內進行複製和重組。因此，只要能抑制病毒核蛋白進入細胞核內，就能有效的抑制流感病 毒的複製。2010 年 Ricard Y Kao (化1:腳6 Biotechnology, 2010, 28, 600)和 Qiing-Yao Su(PNAS, 2011, 108, 15366)分別報導了 W核蛋白為碑1點的小分子抑制劑Nucleozin及其類 似物能夠有效的抑制流感病毒的複製。2012年，程輝敏博±也在此基礎上通過骨架遷移及 電子等排策略研究發現了 1，2,3-H氮哇-4 (5)苯甲醜胺類化合物同樣具有很好的抗流感 病毒效應（JMC, 2012, 55, 2144)。


【發明內容】

[0007] 基於此，本發明的目的在於克服現有技術的缺陷，提供一種苯甲醜胺類化合物或 其藥學上可接受的鹽。
[0008] 為實現上述目的，本發明採取W下技術方案：
[0009] 式I所示的苯甲醜胺類化合物或其藥學上可接受的鹽：
[0010]

【權利要求】
1. 式I所示的苯甲醯胺類化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中，Ar2選自0-3個R2取代的苯基； R2選自滷素，C1-C4烷基，C1-C5烷氧基，氰基，硝基，羥基，氨基，三氟甲基，甲氧基羰 甲基，乙醯氧基，乙醯胺基，甲基取代氨基，二甲基取代氨基； R1選自：〇_3個R3取代的苯基，0-3個R3取代的萘，0-3個R3取代的連苯基，0-3個R3取 代的氮雜芳香環，苯並呋喃環，環戊烷，環己烷，吲哚，吡嗪； R3選自滷素，C1-C4烷基，C1-C5烷氧基，氰基，硝基，羥基，氨基，三氟甲基，甲氧基羰 甲基，乙醯氧基，乙醯胺基，甲基取代氨基，二甲基取代氨基，1-甲基哌嗪基。
2. 根據權利要求1所述的苯甲醯胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，選 自式π所示化合物：
其中火、1?5、1?6各自任選自：氫，齒素，（：1-04烷基，（：1-05烷氧基，氰基，硝基，羥基，氨 基，三氟甲基，甲氧基羰甲基，乙醯氧基，乙醯胺基，甲基取代氨基，二甲基取代氨基。 R7、R8、R9各自任選自：氫，齒素，C1-C4烷基，C1-C5烷氧基，氰基，硝基，羥基，氨基，三氟 甲基，甲氧基羰甲基，乙醯氧基，乙醯胺基，甲基取代氨基，二甲基取代氨基，1-甲基哌嗪基。
3. 根據權利要求2所述的苯甲醯胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，選 自式III所示化合物：
其中而、1?8、1?9各自任選自：氫，齒素，（：1-04烷基，（：1-05烷氧基，氰基，硝基，羥基，氨 基，三氟甲基，甲氧基羰甲基，乙醯氧基，乙醯胺基，甲基取代氨基，二甲基取代氨基，1-甲基 哌嗪基； R4選自：甲氧基，滷素； R5選自：硝基。
4. 根據權利要求3所述的苯甲醯胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，選 自式IV所示化合物：
其中而、1?8、1?9各自任選自：氫，齒素，（：1-04烷基，（：1-05烷氧基，氰基，硝基，羥基，氨 基，三氟甲基，甲氧基羰甲基，乙醯氧基，乙醯胺基，甲基取代氨基，二甲基取代氨基，1-甲基 哌嗪基； R4選自：甲氧基，滷素； R5選自：硝基。
5. 根據權利要求4所述的苯甲醯胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，選 自式V所示化合物：
其中=R7選自：C1-C4烷基，C1-C5烷氧基，滷素； R9選自：氫，滷素，氨基； R4選自：甲氧基，滷素； R5選自：硝基。
6. 根據權利要求1所述的苯甲醯胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所 述R1選自0-2個R3取代的吡啶，R3選自滷素，氨基。
7. 根據權利要求1所述的苯甲醯胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所 述R1選自：苯並呋喃環，環己烷，環戊烷，Π引哚，吡嗪。
8. 根據權利要求1所述的苯甲醯胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，選 自以下化合物： (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-甲基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（3-甲基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（4-甲基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（4-乙基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（4-異丙基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-氨基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（3-氨基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（4-氨基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-羥基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（3-羥基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（4-羥基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-溴苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（3-溴苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（4-溴苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-硝基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（3-硝基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（4-硝基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（4-氰基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（4-甲氧基羰氧基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-甲氧基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（3-甲氧基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（4-甲氧基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（4-乙氧基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（4-異丙氧基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（4-(戊基-3-氧代）苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2, 6-二甲基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-乙醯氧基-6-甲基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-氨基-6-甲基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-硝基-6-甲基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-溴-6-甲基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-甲氧基-6-氨基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-溴-6-甲氧基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2, 6-二氯苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-甲基-4-羥基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-甲基-4-氨基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-甲基-4-硝基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-甲基-4-溴苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2, 4-二硝基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-氨基-4-硝基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-溴-4-硝基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-氨基-4-溴苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-氯-4-氟苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-氟-4-氯苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-氟-4-溴苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-甲氧基-4-氨基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-硝基-4-三氟甲基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2, 4-二溴苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-氨基-4-氯苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-氨基-4-溴苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-羥基-4-氨基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-乙醯氧基-4-乙醯氨基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-氯-4-氨基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2, 4-二氯苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（3-硝基-4-甲氨基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（3-硝基-4-甲基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（3-氯-4-溴苯基）甲酮 (4- (2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-氨基-5-硝基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-氨基-5-甲基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-氨基-5-氯苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-氨基-3, 4-二甲基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-氨基-4, 5-二氟苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-氨基-4, 5-二甲氧基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2, 3, 4-三氟苯基）甲酮 (4- (2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（1H-吲哚-5-取代）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（3-氨基萘-2-取代）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（4-(4-甲基哌嗪-1-取代）苯基）甲酮 (4-(2-甲氧基-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）環己基甲酮 (4-(2-甲氧基-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）環戊基甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-氯-5-溴吡啶-3-取代）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（3-氨基吡啶-4-取代）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（4-氨基吡啶-3-取代）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2' -羥基-[1，Γ-聯苯]-4-取代）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（3' -羥基-[1，Γ-聯苯]-4-取代）甲酮 (4- (2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（5-苯基呋喃-2-取代）甲酮 (4-(2-甲氧基-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-溴-6-甲基苯基）甲酮 (4-(2-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-溴-6-甲基苯基）甲酮 (4-(4-甲氧基苯基）哌嗪-1-取代）（2-溴-6-甲基苯基）甲酮 (4-(2, 4-二氯苯基）哌嗪-1-取代）（2-溴-6-甲基苯基）甲酮 (4-(3, 5-二氯吡啶-2-取代）哌嗪-1-取代）（2-溴-6-甲基苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（2-氯苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（3-氯苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（4-氯苯基）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（吡啶-3-取代）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（吡啶-4-取代）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（吡啶-2-取代）甲酮 (4-(2-氯-4-硝基苯基）哌嗪-1-取代）（吡嗪-2-取代）甲酮。
9. 權利要求1-8任一項所述的苯甲醯胺類化合物或其藥學上可接受的鹽在製備預防 和治療流感藥物中的應用。
10. -種預防和治療流感的藥物組合物，其特徵在於，其活性成分包括有權利要求1-8 任一項所述的苯甲醯胺類化合物或其藥學上可接受的鹽。
【文檔編號】A61K31/497GK104447625SQ201310422397
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年9月16日 優先權日:2013年9月16日
【發明者】張豔梅, 丁克, 程輝敏, 廖進喜, 塗正超, 萬軍庭 申請人:中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院