抑制有絲分裂的化合物的製作方法

2023-05-02 01:44:11 4

專利名稱：：抑制有絲分裂的化合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及治療癌症的化合物和方法。具體來說，本發明提供抑制極光(Aurora)激酶的化合物、包含所述化合物的醫藥組合物和使用所述化合物治療癌症的方法。背景技水據美國癌症學會(AmericanCancerSociety)估計，2004年有140萬美國人被新確診患有癌症並且有約56萬受害者死於該病。儘管醫學進步已提高了癌症存活率，但持續存在對新穎和更有效治療的需要。癌症特徵為不受控制的細胞繁殖。有絲分裂是細胞周期的一個階段，期間發生一系列確保染色體分離進入兩個子細胞的保真性的複雜事件。目前的數種癌症療法(包括紫杉烷(taxane)和長春花屬生物鹼(vincaalkaloid))用以抑制有絲分裂機制。有絲分裂進程主要是通過蛋白水解和通過有絲分裂激酶所介導的磷酸化作用來調控。極光激酶家族成員(例如極光A、極光B、極光C)經由調節中心體分離、紡錘體動力學、紡錘體組裝檢査點、染色體排列和細胞質分裂來調控有絲分裂進程(杜戴爾特(Dutertre)等人，致癌基因(O"cogene)，21:6175(2002);貝爾尼克(Berdnik)等人，當代生物學(Cwr.S!'o/.),12:640(2002))。在數種腫瘤類型(包括那些結腸癌和乳癌)中極光激酶的過度表達和/或擴增與腫瘤形成相關(沃納(Wamer)等人，分子腫瘤療法(MoZ.C朋c"7Ti")，2:589(2003);比斯科夫(Bischoff)等人，歐洲分子生物學組織(￡似石0)，17:3062(1998);森(Sen)等人，癌症研究(C朋c^"/e",94:1320(2002))。此外，抑制腫瘤細胞中的極光激酶致使有絲分裂停滯和細胞凋亡，暗示這些激酶是癌症療法的重要靶點(迪茨費德(Ditchfidd),細胞生物學雜誌(乂Ce〃肌o/.)，161:267(2003);哈林頓(Harrington)等人，自然醫學(A^mw1(2004))。假設有絲分裂在幾乎所有惡性疾病的進程中起主要作用，則預期極光激酶抑制劑在整個人類腫瘤的廣泛範圍中具有應用性。因此對新穎極光激酶抑制劑存在需要。
發明內容克萊本(Claiborne)等人的國際專利公開案WO05/111039揭示具有極光激酶抑制活性的嘧啶並苯並氮雜卓化合物。本發明者目前已發現具有出乎意料優越的針對極光激酶A的效能的嘧啶並苯並氮雜卓化合物。所主張的化合物適用於活體外和活體內抑制極光激酶A活性，並且特別適用於治療各種細胞增殖性疾病。因此，在一方面，本發明提供式(/)所表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中Ra選自由Cw脂族基、d—3氟脂族基、-R1、-T-R1、-R2和-T-R2組成的群組；T為任選經氟取代的d-3亞烷基鏈；Ri為任選取代的芳基、雜芳基或雜環基；R2選自由滷基、-C三C-r3、-CH=CH-r3、'N(r4)2和-or5組成的群組；W為氫或任選取代的脂族基、芳基、雜芳基或雜環基；各R4獨立地為氫或任選取代的脂族基、芳基、雜芳基或雜環基；或者同一氮原子上的兩個R"連同氮原子一起形成除氮原子以外具有0-2個選自N、0和S的環雜原子的任選取代的5至6元雜芳基或4至8元雜環基環；RS為氫或任選取代的脂族基、芳基、雜芳基或雜環基；並且Rb選自由氟、氯、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3和-OCH2CF3組成的群組。在一些實施例中，W為任選經一個或兩個獨立地選自由滷基、Cw脂族基和Cw氟脂族基組成的群組的取代基取代的5或6元芳基、雜芳基或雜環基環。在某些實施例中，R1為任選經一個或兩個獨立地選自由滷基、d-3脂族基和Cw氟脂族基組成的群組的取代基取代的苯基、呋喃基、吡咯浣基或噻吩基環。在一些實施例中，W為氫、d-3脂族基、d.3氟脂族基或-CH2-OCH3。在一些實施例中，RS為氫、d-3脂族基或d-3氟脂族基。在某些實施例中，Ra為滷基、Cw脂族基、Cw氟脂族基、-OH、-O(Cw脂族基)、-0(d-3氟脂族基)、-CeC-R3、-CH=CH-R3，或任選取代的吡咯垸基、噻吩基、呋喃基或苯環，其中113為氫、Cw脂族基、d-3氟脂族基或-CH2-OCH3。在某些特定實施例中，Ra選自由下列各基團組成的群組氯、氟、Ci.3脂族基、d-3氟脂族基、-OCH3、-OCF3、-C三C-H、-C^C-CH3、-CeC-CH2OCH3、-CH=CH2、-CH=CHCH3、7V-甲基吡咯垸基、噻吩基、甲基噻吩基、呋喃基、甲基呋喃基、苯基、氟苯基和甲苯基。表1展示式(/)化合物的特定實例。表l.極光激酶抑制劑formulaseeoriginaldocumentpage7formulaseeoriginaldocumentpage8formulaseeoriginaldocumentpage9上表l中的化合物也可通過以下化學名稱識別:tableseeoriginaldocumentpage9144-({7-(2-氟-6-甲氧苯基)-9-[(1￡)-丙-1-烯-1-基]-5//-嘧啶並[5,4-《[2]苯並氮雜卓-2-基}氨基)-2-甲氧基苯甲酸154-({9-氯-7-[2-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-5//-嘧啶並[5，4-《[2]苯並氮雜卓-2-基}氨基)-2-甲氧基苯甲酸164-{[7-(2-氟-6-甲氧苯基)-9-(2-呋喃基)-5//-嘧啶並[5,4-《[2]苯並氮雜卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸174-{[9-氯-7-(2-氟-6-羥基苯基)-5H-嘧啶並[5,4-rf][2]苯並氮雜卓-2-基]氨基卜2-甲氧基苯甲酸184-{[7-(2-氟-6-甲氧苯基)-9-苯基-5//-嘧啶並[5，4-《[2]苯並氮雜卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸在一實施例中，式(/)化合物為4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧苯基)-5//-嘧啶並[5,4-《[2]苯並氮雜卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸或其醫藥學上可接受的鹽。在一特定實施例中'，式②化合物為4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧苯基)-5//-嘧啶並[5,4-《[2]苯並氮雜卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸鈉。除非另外說明，否則本文所述的結構打算包括僅在一個或多個富同位素原子的存在上存在差異的化合物。例如，具有本發明結構，但以氘或氚替代氫原子或以富^C或"C碳替代碳原子的化合物在本發明的範圍內。本文中所使用的術語"脂族"或"脂族基"意指完全飽和或含有一個或多個不飽和單位，但並非芳族的經取代或未經取代的直鏈、支鏈或環狀Cw2烴。例如，合適的脂族基包括經取代或未經取代的直鏈、支鏈或環狀烷基、烯基、炔基和其雜合物，諸如(環烷基)垸基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。單獨或作為較大部分的一部分使用的術語"環脂基"是指具有3至約14個成員的飽和或部分不飽和環狀脂族環系統，其中所述脂族環系統為任選取代的。在一些實施例中，環脂基為具有3-8或3-6個環碳原子的單環烴。非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基和環辛二烯基。在一些實施例中，環脂基為具有6-12、6-10或6-8個環碳原子的橋式或稠合雙環烴，其中雙環系統中的任何個別環具有3-8個成員。在一些實施例中，環脂族環上兩個相鄰取代基連同介於其間的環原子一起形成具有0-3個選自由O、N和S組成的群組的環雜原子的任選取代的稠合5至6元芳環或3至8元非芳環。因此，術語"環脂基"包括稠合至一個或多個芳環、雜芳環或雜環基環的脂族環。非限制性實例包括茚滿基、5，6，7,8-四氫喹喔啉基、十氫萘基或四氫萘基，其中連接基團或連接點在脂族環上。術語"環脂基"可與術語"碳環"、"碳環基(carbocyclyl)"、"碳環基(carbocyclo)"或"碳環狀"互換使用。10單獨或作為較大部分(例如"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧基烷基")的一部分使用的術語"芳基"和"芳"是指包含各自為任選取代的一個至三個環的C6至C14芳族烴。優選地，芳基為C^。芳基。芳基包括(但不限於)苯基、萘基和蒽基。在一些實施例中，芳環上兩個相鄰取代基連同介於其間的環原子一起形成具有0-3個選自由O、N和S組成的群組的環雜原子的任選取代的稠合5至6元芳環或4至8元非芳環。因此，本文所使用的術語"芳基"包括芳環稠合至一個或多個雜芳環、環脂環或雜環基環的基團，其中連接基團或連接點在芳環上。所述稠合環系統的非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、二苯並呋喃基、噴唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、昨唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、荷基、茚滿基、菲啶基、四氫萘基、吲哚啉基、吩噁嗪基、苯並二噁烷基和苯並間二氧雜戊烯基。芳基可為單環、雙環、三環或多環，優選為單環、雙環或三環，更優選為單環或雙環。術語"芳基"可與術語"芳基基團"、"芳基部分"和"芳環"互換使用。"芳垸基"或"芳基垸基"包含共價連接至垸基的芳基，其任一者獨立地為任選取代的。優選地，芳烷基為Cw。芳基(Q-6)烷基、C6,芳基(Cm)院基或C6—u)芳基(d.3)烷基，包括(但不限於)節基、苯乙基和萘基甲基。單獨或作為較大部分(例如"雜芳烷基"或"雜芳垸氧基")的一部分使用的術語"雜芳基"和"雜芳"是指具有5至14個環原子，優選地5、6、9或10個環原子；具有在環陣列中共用的6、10或14個ii電子；並且除碳原子以外具有一個至四個雜原子的基團。術語"雜原子"是指氮、氧或硫並且包括任何氧化形式的氮或硫和任何季銨化形式的鹼性氮。雜芳基包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咬基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。在一些實施例中，雜芳基上兩個相鄰取代基連同介於其間的環原子一起形成具有0-3個選自由O、N和S組成的群組的環雜原子的任選取代的稠合5至6元芳環或4至8元非芳環。因此，本文所使用的術語"雜芳基"和"雜芳"也包括雜芳環稠合至一個或多個芳環、環脂環或雜環基環的基團，其中連接基團或連接點在雜芳環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、二苯並呋喃基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基和吡啶並[2,3-b]-l,4-噁嗪-3(4H)-酮。雜芳基可為單環、雙環、三環或多環，優選為單環、雙環或三環，更優選為單環或雙環。術語"雜芳基"可與術語"雜芳環"、"雜芳基"或"雜芳族"互換使用，所述術語中的任一者均包括任選取代的環。術語"雜芳烷基"是指經雜芳基取代的烷基，其中烷基和雜芳基部分獨立地經任選取代。本文所使用的術語"雜環"、"雜環基"、"雜環基團"和"雜環狀環"可互換使用且指穩定的3至7元單環或指稠合7至10元或橋式6至10元雙環雜環部分，其可為飽和的或部分不飽和的並且除碳原子以外具有一個或多個(優選一個至四個)如上所定義的雜原子。當結合雜環的環原子使用時，術語"氮"包括經取代的氮。例如，在具有l-3個選自氧、硫或氮的雜原子的雜環基環中，所述氮可為N(如在3,4-二氫-2if-吡咯基中)、NH(如在吡咯垸基中)或+NR(如在iV-經取代的吡咯垸基中)。雜環狀環可在任何可產生穩定結構的雜原子或碳原子處連接其側基，並且環原子中的任一者均可任選受到取代。所述飽和或部分不飽和雜環基團的實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯垸基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊環基、二氮雜卓基、氧氮雜卓基、硫氮雜卓基、嗎啉基和奎寧環基。在一些實施例中，雜環狀環上兩個相鄰取代基連同介於其間的環原子一起形成具有0-3個選自由0、N和S組成的群組的環雜原子的任選取代的稠合5至6元芳環或3至8元非芳環。因此，術語"雜環"、"雜環基"、"雜環基環"、"雜環狀基"、"雜環狀部分"和"雜環狀基團"在本文中可互換使用，並且包括雜環基環稠合至一個或多個芳環、雜芳環或環脂環的基團，諸如吲哚啉基、3//-剛哚基、苯並二氫吡喃基、菲啶基或四氫喹啉基，其中連接基團或連接點在雜環基環上。雜環基可為單環、雙環、三環或多環，優選為單環、雙環或三環，更優選為單環或雙環。術語"雜環基烷基"是指經雜環基取代的垸基，其中垸基和雜環基部分獨立地經任選取代。本文所使用的術語"部分不飽和"是指在環原子之間包括至少一個雙鍵或三鍵的環部分。術語"部分不飽和"欲涵蓋具有多個不飽和位點的環，但不欲包括如本文所定義的芳基或雜芳基部分。術語"滷代脂族基"、"滷代烷基"、"滷代烯基"和"滷代垸氧基"是指視情況而定經一個或多個滷素原子取代的脂族基、浣基、烯基或烷氧基。本文所使用的術語"滷素"或"滷基"意指F、Cl、Br或I。術語"氟脂族基"是指滷素為氟的滷代脂族基。術語"亞垸基"是指二價烷基。"亞烷基鏈"為聚亞甲基，即-(CH2)。-，其中n為正整數，優選為從1到6，從1到4、從1到3、從1到2或從2到3。經取代的亞烷基鏈為其中一個或多個亞甲基氫原子被取代基替代的聚亞甲基。合適的取代基包括以下關於12經取代的脂族基描述的那些取代基。亞烷基鏈也可在一個或多個位置處經脂族基或經取代的脂族基取代。本文中所使用的術語"經取代"意指所表示部分中的氫基被指定取代基替代，其限制條件為取代產生穩定或化學上可行的化合物。本文中所使用的短語"一個或多個取代基"是指等於一個至根據可用鍵結位點可能的取代基最大數量的取代基數量，其限制條件為滿足以上穩定性和化學可行性條件。除非另有說明，否則任選取代的基團可在基團的每個可取代位置處具有取代基，並且取代基可相同或不同。芳基(包括芳垸基、芳烷氧基、芳氧基烷基和其類似基團的芳基部分)或雜芳基(包括雜芳烷基和雜芳垸氧基和其類似基團的雜芳基部分)可含有一個或多個取代基。芳基或雜芳基的不飽和碳原子上的合適取代基實例包括-滷基、-N02、-CN、-R*、-C(R*)=C(R*)2、-C三C-R承、-OR*、-SR°、-S(O)R。、-S02R°、-S03R°、-S02N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(0)R*、-NR+C(0)N(R+)2、-NR+C02R°、-0-C02R*、-OC(0)N(R+)2、-0-C(0)R*、-C02R*、-C(0)-C(0)R*、-C(0)R*、-C(0)N(R+)2、-C(0)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(0)R*、-C(=NR+)-N(R+)2、-C(=NR+)-OR*、-N(R+)-N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-N(R+)2、-NR+S02R。、-NR+S02N(R+)2、-P(0)(R*)2、-P(0)(OR*)2、-0-P(0)-OR"B-P(0)(NR+)-N(R+)2;或者兩個相鄰取代基連同介於其間的原子一起形成具有0-3個選自由N、O和S組成的群組的環原子的5-6元不飽和或部分不飽和環。芳基(包括芳垸基、芳烷氧基、芳氧基烷基和其類似基團的芳基部分)或雜芳基(包括雜芳烷基和雜芳烷氧基和其類似基團的雜芳基部分)可含有一個或多個取代基。芳基或雜芳基的不飽和碳原子上的合適取代基實例包括-滷基、-N02、-CN、-R*、-C(R*)=C(R*)2、-C三C-R傘、-OR*、-SR°、-S(O)R0、-S02R°、-S03R°、-S02N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(0)R*、-NR+C(0)N(R+)2、-NR+C02R°、-0-C02R*、-OC(0)N(R+)2、-0-C(0)R*、-C02R*、-C(0)-C(0)R*、-C(0)R*、-C(0)N(R+)2、-C(0)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(0)R*、-C(=NR+)-N(R+)2、-C(=NR+)-OR*、-N(R+)-N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-N(R+)2、-NR+S02R°、-NR+S02N(R+)2、-P(0)(R*)2、-P(0)(OR*)2、-0-P(0)-OR*和-P(0)(NR+)-N(R+)2;或者兩個相鄰取代基連同介於其間的原子一起形成具有0-3個選自由N、O和S組成的群組的環原子的5-6元不飽和或部分不飽和環。各R+獨立地為氫或任選取代的脂族基、芳基、雜芳基或雜環基，或者同一氮原子上的兩個R+連同氮原子一起形成除氮原子以外具有0-2個選自N、0和S的環雜原子的5-8元芳環或非芳環。各R"蟲立地為氫或任選取代的脂族基、芳基、雜芳基或雜環基。各RO為任選取代的脂族基或芳基。脂族基或非芳族雜環可經一個或多個取代基取代。脂族基或非芳族雜環的飽和碳上的合適取代基實例包括(但不限於)以上關於芳基或雜芳基的不飽和碳列出的那些取代基以及以下取代基=0、=S、=C(R*)2、=N-N(R*)2、-N-OR*、=N-NHC(0)R*、=N-NHC02R°、二N-NHS02R。或-N-R、其中各11*和R。如上所定義。非芳族雜環的氮原子上的合適取代基包括-R*、-N(R*)2、-C(0)R*、-C02R*、-C(0)-C(0)R*、-C(0)CH2C(0)R*、-S02R*、-S02N(R*)2、-C(=S)N(R*)2、-C(=NH)-N(R*)2和-NI^S02R氣其中各11*如上所定義。式(/)化合物為極光激酶的抑制劑。可活體外或活體內分析化合物結合和/或抑制極光激酶的能力。活體外分析包括測定對極光激酶使底物蛋白或肽磷酸化的能力的抑制。替代的活體外分析是定量化合物與極光激酶結合的能力。抑制劑結合可通過在結合前放射性標記抑制劑，分離抑制劑/極光激酶複合物並測定放射性標記結合量來測量。或者，抑制劑結合可通過進行一項競爭實驗來測定，其中以與已知放射性配體結合的極光激酶培育新抑制劑。也可分析本發明化合物影響由極光激酶活性介導的細胞或生理功能的能力。這些活性各自的分析描述於實例中和/或在此項技術中是已知的。因此，在另一方面，本發明提供抑制細胞中極光激酶活性的方法，其包含使需要抑制極光激酶的細胞與式(/)極光激酶抑制劑或其醫藥學上可接受的鹽接觸。優選地，根據本發明此方面的方法引起對所接觸細胞的細胞增殖的抑制。短語"抑制細胞增殖"用以表示與未與極光激酶抑制劑接觸的細胞相比，極光激酶抑制劑抑制所接觸細胞中細胞數量或細胞生長的能力。細胞增殖的評定可通過使用細胞計數器計數細胞或通過細胞生存力分析(例如BrdU、MTT、XTT或WST分析)來進行。當細胞處於實體生長時(例如實體腫瘤或器官)，所述細胞增殖評定可通過(例如)以測徑規測量生長並比較所接觸細胞與未經接觸細胞的生長尺寸來進行。優選地，與未經接觸細胞的生長相比，與抑制劑接觸過的細胞的生長被延遲至少約50%。在各種實施例中，與未經接觸的細胞相比，所接觸細胞的細胞增殖被抑制至少約75%，至少約90%或至少約95%。在一些實施例中，短語"抑制細胞增殖"包括與未經接觸的細胞相比，所接觸細胞的數量降低。因此，抑制所接觸細胞中細胞增殖的極光激酶抑制劑可誘導所接觸細胞經歷生長延遲，經歷生長停滯，經歷漸進性細胞死亡(即細胞凋亡)或經歷壞死性細胞死亡。本發明者已發現，與結構類似的化合物相比時，以環C中羧酸取代基鄰位上的甲氧基取代基和環B中的非氫取代基Rb為特徵的式(J)化合物在基於細胞的分析中展現令人驚訝的效能。14例如，表2展示化合物l與克萊本等人的國際專利公開案WO05/111039中所揭示的化合物i、ii和iii的比較。用三種細胞分析測試化合物1和(1)pT288極光A自身磷酸化分析；(2)HCT116細胞中的BrdU細胞增殖分析；和(3)SW480細胞中的BrdU細胞增殖分析。這些分析的方案在此項技術中是已知的並且描述於實例6中。化合物i和ii在全部三個分析中展現極類似的效能，暗示在環C中羧酸取代基的鄰位上添加甲氧基取代基對細胞效能幾乎無、甚至完全無影響。反之，與化合物ii相比，化合物iii在全部三個分析中展現顯著增強的效能，暗示環B上的額外取代基提高了效能。鑑於這些數據，化合物l比化合物i和ii有效並不出乎意料。然而，令人驚訝的是，與化合物iii相比，化合物1也展現2倍到4倍的明顯效能增強。如這些數據所示，羧酸取代基鄰位上的甲氧基取代基與環B中非氫取代基Rb的組合提供出乎意料的效能增強。表2:極光激酶抑制劑的細胞效能tableseeoriginaldocumentpage15HO0HIMiii0扁0.130.94如在小鼠HCT116人類結腸癌異種移植模型中所表明，在活體內化合物l也比化合物iii有效(參見實例7)。預期式(I)化合物活體內效能的提高產生關於脫靶副作用而言治療指數的提高。因此，在另一方面，本發明提供包含式(/)化合物或其醫藥學上可接受的鹽和醫藥學上可接受的載劑的醫藥組合物。如果在這些組合物中使用本發明化合物的醫藥學上可接受的鹽，那麼鹽優選衍生自無機或有機酸或鹼。關於合適鹽的論述，參見(例如)伯格(Berge)等人，藥物科學雜誌(/.屍/z畫.Sc/.)66:1-19(1977)和雷明登氏藥學的理論與實踐(/em/"^o",7TjeS"'e"ce屍raWce0/屍Aaraac;y)，f20嚴，編者A.格納羅(A.Gennaro)，利平科特威廉斯威爾金斯出版公司(LippincottWilliams&Wilkins)，2000。合適的酸加成鹽的非限制性實例包括以下乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、梓檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二垸基硫酸鹽、乙垸磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙垸磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基-丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。合適的鹼加成鹽包括(但不限於)銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽和鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣鹽和鎂鹽)、有機鹼的鹽(諸如二環己胺、iV-甲基-D-葡糖胺、叔丁胺、乙二胺、乙醇胺和膽鹼)和胺基酸的鹽(諸如精氨酸、賴氨酸)等。在一實施例中，可將式(l)化合物調配為對應的鈉鹽。另外，含鹼性氮的基團可用以下試劑季銨化諸如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物等低碳垸基滷化物，諸如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯等硫酸二烷酯，諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物等長鏈滷化物，諸如苄基溴化物和苯乙基溴化物等芳烷基滷化物，和其他類似物。由此獲得水或油可溶性或可分散性產物。本文中所使用的術語"醫藥學上可接受的載劑"是指與接受的個體(優選哺乳動物，更優選人類)相容並且適用於在不終止活性劑活性下將活性劑傳遞到靶位點的材料。與載劑相關的毒性或副作用(若存在)優選與所預期的活性劑用途的合理風險/效益比相匹配。術語"載劑"、"佐劑"或"媒劑"在本文中可互換使用，並且視所需要的特定劑型而定，包括任何和所有溶劑、稀釋劑和其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑和其類似物。雷明登氏藥學的理論與實踐(/emVigfoM:7Tze5We"ce<a"dPracriceo/屍/iamwc;y)，第20嚴，編者A.格納羅(A.Gennaro),利平科特'威廉斯'威爾金斯出版公司(LippincottWilliams&Wilkins)，2000中揭示用於調配醫藥學上可接受的組合物的各種載劑和用於其製備的已知技術。除非(諸如)因產生任何不當生物效應或以有害方式與醫藥學上可接受的組合物的任何其他組分相互作用而與本發明的化合物不相容，否則任何常規載劑介質的使用均涵蓋在本發明的範圍內。可用作醫藥學上可接受的載劑的材料的一些實例包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝劑物質(諸如磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鎂和氫氧化鋁、甘氨酸、山梨酸或山梨酸鉀)、飽和植物脂肪酸、水、無熱原水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉和鋅鹽)的部分甘油酯混合物、矽膠、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、羊毛脂、糖(諸如乳糖、葡萄糖、蔗糖)、澱粉(諸如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉)、纖維素和其衍生物(諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素)、粉末狀黃芪膠；麥芽、明膠、滑石、賦形劑(諸如可可脂和栓劑蠟)、油(諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油)、乙二醇(諸如丙二醇和聚乙二醇)、酯(諸如油酸乙酯和月桂酸乙酯)、瓊脂、海藻酸、等滲生理鹽水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、醇(諸如乙醇、異丙醇、十六醇和甘油)、環糊精、潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂)、石油烴(諸如礦物油和礦脂)。根據調配者的判斷，組合物中也可存在著色劑、脫模劑、塗覆劑、甜味劑、調味劑和芳香劑、防腐劑以及抗氧化劑。本發明的醫藥組合物可通過此項技術中所熟知的方法來製造，諸如常規的造粒、混合、溶解、囊封、凍幹或乳化法。可產生各種形式的組合物，包括顆粒、沉澱或微粒、粉末(包括冷凍乾燥、旋轉乾燥或噴霧乾燥粉末、非晶粉末)、片劑、膠囊、糖漿、栓劑、注射液、乳液、酏劑、懸浮液或溶液。視所需要的特定劑型而定，調配物可任選地含有溶劑、稀釋劑和其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、pH值調節劑、等滲劑、17增稠劑或乳化劑、穩定劑和防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑和其類似物。根據一優選實施例，本發明的組合物經調配以向哺乳動物(優選人類)投藥。本發明的醫藥組合物可經口、腸道外、通過吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻內、經頰、經陰道或經由植入式儲存器投與。本文中所使用的術語"腸道外"包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內和顱內注射或輸液技術。所述組合物優選經口、靜脈內或皮下投與。可將本發明的調配物設計為短效、快速釋放或長效的。此外，化合物可以局部而非全身方式投與，諸如在腫瘤部位投與(例如通過注射)。用於經口投藥的液體劑型包括(但不限於)醫藥學上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除活性化合物以外，所述液體劑型也可含有此項技術中常用的惰性稀釋劑，例如，水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、環糊精、二甲基甲醯胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，和其混合物。除惰性稀釋劑以外，口服組合物也可包括佐劑，諸如溼潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調味劑和芳香劑。可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液可使用合適的分散劑或溼潤劑和懸浮劑，根據已知技術調配。無菌可注射製劑也可為無毒腸道外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如於1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒劑和溶劑中，可採用水、林格氏溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。此外，常規採用無菌、不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可採用包括合成甘油單酯或甘油二酯在內的任何溫和的不揮發性油。此外，在注射劑的製備中也使用諸如油酸等脂肪酸。可注射調配物可(例如)通過經由細菌阻留過濾器過濾，或通過將殺菌劑併入在使用前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中的無菌固體組合物形式中而得以殺菌。經調配以供腸道外投與的組合物可通過快速注射或通過定時推注而注射或者可通過連續輸液來投與。為延長本發明化合物的效應，經常需要減緩從皮下或肌肉內注射吸收化合物。這可通過使用水溶性不良的結晶或非晶材料的液體懸浮液完成。化合物的吸收速率則視其溶解速率而定，溶解速率又可視晶體大小和結晶形式而定。或者，腸道外投與的化合物的延遲吸收是通過將化合物溶解或懸浮於油媒劑中完成。可注射儲槽形式是通過在可生物降解聚合物(諸如聚乳酸-聚乙醇酸)中形成化合物的微膠囊基質而製成。視化合物與聚合物的比率和所採用的特定聚合物的性質而定，可控制化合物釋放速率。其他可生物降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也通過將化合物包裹於與身體組織相容的脂質體或微乳液中而製備儲槽式可注射調配物。用於直腸或陰道投藥的組合物優選為可通過將本發明的化合物與合適的無刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合而製備的栓劑，所述賦形劑或載劑在周圍溫度下為固體，但在體溫下為液體且因此融化於直腸或陰道腔中並釋放活性化合物。用於經口投藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在所述固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性、醫藥學上可接受的賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣混合，和/或與以下各物混合a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸；b)粘合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)保溼劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如季銨化合物g)溼潤劑，諸如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸附劑，諸如高嶺土和膨潤土；和i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，和其混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型也可包含緩衝劑，諸如磷酸鹽或碳酸鹽。類似類型的固體組合物也可用作使用如乳糖以及高分子量聚乙二醇和其類似物等賦形劑的軟質填充明膠膠囊和硬質填充明膠膠囊中的填料。可用包衣和外殼(諸如腸衣和醫藥調配技術中眾所熟知的其他包衣)製備固體劑型片劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑和顆粒劑。其可任選地含有遮光劑並且也可具有使得其僅或優選在腸道的某部分(任選地)以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用的包埋組合物的實例包括聚合物質和蠟。類似類型的固體組合物也可用作使用如乳糖以及高分子量聚乙二醇和其類似物等賦形劑的軟質填充明膠膠囊和硬質填充明膠膠囊中的填料。活性化合物也可為具有一種或多種如上文所述的賦形劑的微膠囊形式。可用包衣和外殼(諸如腸衣、釋放控制型包衣和醫藥調配技術中眾所熟知的其他包衣)製備固體劑型片劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑和顆粒劑。在所述固體劑型中，可將活性化合物與至少一種諸如蔗糖、乳糖或澱粉等惰性稀釋劑摻和。所述劑型也可包含(如為正常操作)除惰性稀釋劑外的額外物質，例如壓片潤滑劑和其他壓片助劑，諸如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型也可包含緩衝劑。其可任選地含有遮光劑並且也可具有使得其僅或優選在腸道的某部分(任選地)以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用的包埋組合物的實例包括聚合物質和蠟。用於局部或透皮投與本發明化合物的劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉末、溶液、噴霧、吸入劑或貼片。在無菌條件下將活性組分與醫藥學上可接受的載劑和(根據需要)任何所需防腐劑或緩衝劑摻和。眼用調配物、滴耳劑和滴眼劑也涵蓋於本發明的範圍內。此外，本發明涵蓋使用透皮貼片，其具有使化合物受控傳遞至身體的附加優勢。所述劑型可通過將化合物溶解或分配在適當的介質中而製成。吸收增強劑也可用以增加化合物穿過皮膚的通量。所述速率可通過提供速率控制膜或通過將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。本發明的醫藥組合物特別適用於與極光激酶介導的病症相關的治療應用。本文中所使用的術語"極光激酶介導的病症"包括由極光激酶表達或活性的增加所引起或以極光激酶表達或活性的增加為特徵，或需要極光激酶活性的任何病症、疾病或病況。術語"極光激酶介導的病症"也包括抑制極光激酶活性為有益的任何病症、疾病或病況。極光激酶介導的病症包括增生性病症。增生性病症的非限制性實例包括慢性發炎性增生性病症，例如牛皮癬和類風溼性關節炎；增生性眼病，例如糖尿病性視網膜病變；良性增生性病症，例如血管瘤；和癌症。優選地，所述組合物經調配以向患有極光激酶介導的病症或處於患極光激酶介導的病症的危險中或在經歷極光激酶介導的病症復發的患者投與。本文中使用的術語"患者"意指動物，優選為哺乳動物，更優選為人類。本發明優選的醫藥組合物為經調配以供口服、靜脈內或皮下投與的那些醫藥組合物。然而，含有治療有效量的本發明化合物的任何上述劑型也在常規實驗的範圍內，並因此也在本發明的範圍內。在一些實施例中，本發明的醫藥組合物可另外包含另一種治療劑。優選地，所述其他治療劑為通常向患有所治療疾病或病況的患者投與的治療劑。"治療有效量"意指足以引起可檢測的極光激酶活性減低或極光激酶介導的病症嚴重性減低的量。所需極光激酶抑制劑的量將視抑制劑對既定細胞類型的有效性和治療所述病症所需的時間長度而定。也應了解任何特定患者的特定劑量和治療方案將視多種因素而定，包括所採用特定化合物的活性，患者年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食、投藥時間、排洩速率、藥物組合、治療醫師的判斷和所治療特定疾病的嚴重程度。存在於本發明組合物中的額外治療劑的量一般將不超過通常在包含這種治療劑作為唯一活性劑的組合物中所投與的量。優選地，所述額外治療劑的量將是在通常存在於包含這種藥劑作為唯一治療活性劑的組合物中的量的約50%至約100%的範圍內。為便於投與和使劑量均勻，可將本發明的組合物調配為單位劑型。本文中所使用的表述"單位劑型"是指適合於待治療患者的藥劑的物理離散單位。然而，應理解本發明的化合物和組合物的日用總量將由主治醫師在合理醫學判斷的範圍內確定。腸道外投與的單位劑型可在安瓿中或在多劑量容器中。在另一方面，本發明提供治療患有極光激酶介導的病症或處於患極光激酶介導的病20症的危險中或正在經歷極光激酶介導的病症復發的患者的方法。所述方法包含向患者投與本發明化合物或醫藥組合物的步驟。本發明的化合物和醫藥組合物可用以(例如)在患有上述增生性病症的患者體內達成有益的治療或預防效果。本發明的化合物和醫藥組合物特別適用於治療癌症。本文中所使用的術語"癌症"是指以不受控制或不可調控的細胞增殖、減低的細胞分化、不適當的侵入周圍組織的能力和/或在異位部位建立新生長的能力為特徵的細胞病症。術語"癌症"包括(但不限於)實體腫瘤和血源性腫瘤(bloodbornetumor)。術語"癌症"涵蓋皮膚、組織、器官、骨骼、軟骨、血液和血管疾病。術語"癌症"另外涵蓋原發性和轉移性癌症。可通過本發明方法治療的實體腫瘤的非限制性實例包括胰腺癌；膀胱癌；結腸直腸癌；乳癌，包括轉移性乳癌；前列腺癌，包括雄激素依賴型和非雄激素依賴型前列腺癌；腎癌，包括(例如)轉移性腎細胞癌；肝細胞癌；肺癌，包括(例如)非小細胞肺癌(NSCLC)、細支氣管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括(例如)進行性上皮癌或原發性腹膜癌；子宮頸癌；胃癌；食道癌；頭頸部癌，包括(例如)頭頸部鱗狀細胞癌；黑素瘤；神經內分泌癌，包括轉移性神經內分泌腫瘤；大腦腫瘤，包括(例如)神經膠質瘤、間變性少突神經膠質瘤、成人多形性膠質母細胞瘤和成人間變性星形細胞瘤；骨癌；和軟組織肉瘤。在一些其他實施例中，癌症為惡性血液病。惡性血液病的非限制性實例包括急性骨髓白血病(AML);慢性骨髓性白血病(CML)，包括CML加速期和CML急變期(CML-BP);急性淋巴母細胞性白血病(ALL);慢性淋巴細胞性白血病(CLL);霍奇金氏病(Hodgkin'sdisease)(HD);非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，包括濾泡性淋巴瘤和套細胞淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；多發性骨髓瘤(MM);瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom'smacroglobulinemia);骨髓發育不良綜合症(MDS),包括難治性貧血(RA)、難治性貧血伴環形鐵粒幼細胞增多(ringedsiderblast)(RARS)、難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB)和轉化中的RAEB(RAEB-T);和脊髓增生性綜合症。在一些實施例中，本發明的化合物和組合物是用以治療極光激酶活性增強的癌症。在一些實施例中，本發明的化合物或組合物是用以治療患有癌症或處於患癌症的危險中或在經歷癌症復發的患者，所述癌症選自由結腸直腸癌、卵巢癌、乳癌、胃癌、前列腺癌和胰腺癌組成的群組。在某些實施例中，癌症選自由乳癌、結腸直腸癌和胰腺癌組成的群組。在一些實施例中，本發明的極光激酶抑制劑與另一種治療劑聯合投與。所述其他治療劑也可抑制極光激酶或可通過不同機制運作。在一些實施例中，所述其他治療劑為通常向患有所治療疾病或病況的患者投與的治療劑。本發明的極光激酶抑制劑可與其他治療劑以單一劑型或分離劑型投與。當以分離劑型投與時，其他治療劑可在投與本發明的極光激酶抑制劑之前、同時或之後投與。在一些實施例中，本發明的極光激酶抑制劑與選自由細胞毒性劑、放射性療法和免疫療法組成的群組的治療劑聯合投與。適用於與本發明的極光激酶抑制劑組合使用的細胞毒性劑的非限制性實例包括抗代謝物，例如卡培他濱(capecitibine)、吉西他濱(gemcitabine)、5-氟尿嘧啶或5-氟尿嘧啶/亞葉酸、氟達拉濱(fludarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、巰嘌呤(mercaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噴司他丁(pentostatin)和甲氨蝶呤；拓撲異構酶抑制劑，包括(例如)依託泊苷(etoposide)、替尼泊甙(teniposide)、喜樹鹼(camptothecin)、拓撲替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、多柔比星(doxorubicin)和道諾黴素(daunombicin);長春花屬生物鹼，包括(例如)長春新鹼(vincristine)和長春鹼(vinblastin);紫杉垸，包括(例如)太平洋紫杉醇(paclitaxel)和多烯紫杉醇(docetaxel);鉑試劑，包括(例如)順鉑、卡鉑和奧賽力鉑(oxaliplatin);抗生素，包括(例如)放線菌素D(actinomycinD)、博來黴素(bleomycin)、絲裂黴素C、P可黴素(adriamycin)、道諾黴素、伊達比星(idanibicin)、多柔比星和聚乙二醇化脂質體多柔比星；垸化劑，諸如美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、塞替派(thiotepa)、異環磷醯胺(ifosfamide)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、達卡巴嗪(decarbazine)和環磷醯胺；沙利度胺(thalidomide)和相關類似物，包括(例如)CC-5013和CC-4047;蛋白質酪氨酸激酶抑制劑，包括(例如)甲磺酸伊馬替尼(imatinibmesylate)和吉非替尼(gefitinib);抗體，包括(例如)曲妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、西妥昔單抗(cetuximab)禾t]貝伐單抗(bevacizumab);米託蒽酉昆(mitoxantrone);地塞米松(dexamethasone);強的松(prednisone);和替莫唑胺(temozolomide)。為了更完整地理解本發明，列出以下製備和測試實例。這些實例說明如何製造或測試特定化合物並且不認為其以任何方式限制本發明的範圍。具體實施例方式實例定義22AcOH乙酸ATP三磷酸腺苷BrdU5-溴-2'-脫氧尿苷BSA牛血清白蛋白DCM二氯甲烷DMSO二甲亞碸DTT二硫蘇糖醇EDTA乙二胺四乙酸EtOH乙醇HPbCD羥丙基e環糊精MeOH甲醇MTT甲基噻唑四唑総WST(4-[3-(4-碘苯基)-2-(4-硝基苯基)-2H-5-四唑]-l,3-苯二磺酸鈉鹽)PKAcAMP依賴性蛋白激酶THF四氫呋喃h小時min分鐘m/z質量電荷比MS質譜HRMS高分辨質譜熔點在MEL-TEMPII毛細管測熔點裝置上測定並且未進行校正。1HNMR譜記錄於BrukerAvance400質譜儀上。在WatersZQ2000(3.5kV毛細管電壓，30V錐孔電壓)質譜儀上獲得質譜。通過AtlanticMicrolab進行元素分析。實例1:製備4-([9-氯-7-(2-氟-6-甲氧苯基)-5H-嘧啶並[5，4-d][2]苯並氮雜卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(1)可如克萊本等人的美國專利公開案2005-256102中所述製備8-氯-4-[(二甲氨基)亞甲基卜l-(2-氟-6-甲氧苯基)-3，4-二氫-5H-2-苯並氮雜卓-5-酮(W)。以類似於杉木(Sugiki)等人的國際專利公開案WO01/042199所述的方式製備4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸'HCl(v)。將甲醇(50.0mL)添加至裝備有攪拌棒和回流冷凝器的100mL圓底燒瓶中的iv(2.39g，6.42mmo1)、v(1.77g，7.21mmol)和碳酸鉀'1.5[H20](2,65g，16.0mmol)。在回流下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫，以水(450mL)稀釋並以1NHC1酸化至pH值為l。添加乙醚(200mL)並攪拌混合物15分鐘。通過過濾收集所得沉澱並通過快速矽膠色譜法(NH40H:MeOH:DCM，0.5:5:94.5至2:20:78)純化以產生呈棕色固體的銨鹽。將固體懸浮於水(100mL)中並且在快速攪拌下添加1NHCl至pH值為1。攪拌混合物約30分鐘，且接著添加乙醚(50mL)和乙酸乙酯(5mL)並在室溫下攪拌混合物約1小時。產物收集於燒結漏鬥(精細)上，用水(50mL)和乙醚(50mL)洗滌，並且在4(TC下於真空中乾燥過夜，得到1.65g(507。產率)的4-([9-氯-7-(2-氟-6-甲氧苯基)-5H-嘧啶並[5，4-(1][2]苯並氮雜卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(1)。NMR(DMSO-d6)S12.08(s，1H),10,23(s,1H)，8.72(s,1H)，8.29(d,1H)，7.95(brs，1H)，7.80(dd,1H),7.70(d,1H)，7.4-7.35(m,2H)，7.21(brs，1H)，6.9(brs,2H),4.9(brs,1H)，3.9(brs,1H),3.85(s,3H),3.3(brs,3H);MSm々519(M++H,100%)。化合物2-18通過類似於那些關於化合物1或在克萊本等人的WO05/111039中描述的方法製備。實例2:製備4-([9-氯-7-(2-氟-6-甲氧苯基)-5H-嘧啶並[5，4-d][2]苯並氮雜卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸鈉多晶型1向4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧苯基)-5H-嘧啶並[5,4-d][2]苯並氮雜卓-2-基]氨基卜2-甲氧基苯甲酸(98.0g，190mmol)於乙醇(2.0L)中的攪拌懸浮液中添加水(199mL)中1.044M氫氧化鈉。攪拌所得均勻溶液l小時，期間形成粘稠沉澱。通過過濾收集產物並以乙醇(0.5L)和乙醚(1.0L)洗滌。所得固體在60-7(TC下於真空中乾燥4天，得到88.6g(86.8%)呈淺棕色固體的4-U9-氯-7-(2-氟-6-甲氧苯基)-5H-嘧啶並[5，4-d][2]苯並氮雜卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸鈉，mp為225。C(分解)。^NMR(DMS0-d6)S9.86(s，1H),8.60(s，1H),8.29(d,1H)，7.79(dd,1H),7.60(brs，1H)，7.40(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.25-7.15(m，2H)，6.9(brs，2H)，4.9(brs，1H)，3,8(brs，1H)，3.70(s,3H),3.35(brs,3H);MSm々519(M+-Na+H,100%);CHN分析計算值C27H19ClFN4NaO40.33EtOH1.3H20:C，57.33;H,4.10;N,9.67。實驗值C,57.14;H,3.99;N,9.65。實例3:製備4-U9-氯-7-(2-氟-6-甲氧苯基)-5H-嘧啶並[5，4-d][2]苯並氮雜卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸鈉多晶型2將4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧苯基)-5H-嘧啶並[5,4-d][2]苯並氮雜卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸鈉多晶型1(100mg)懸浮於水(0.2mL)和乙醇(2mL)中並將混合物在70'C加熱下攪拌6小時。使混合物冷卻到室溫，且將淺黃色固體收集於燒結漏鬥上並在7(TC下於真空中乾燥3天，得到70mg多晶型2,mp為265。C。^NMR(DMSO-d6)S:9.86(s，1H)，8.60(s，1H)，8.29(d,1H),7.79(dd，1H),7.60(brs,1H)，7.40(dd,1H)，7.29(d，1H),7.25-7,15(m,2H)，6.9(brs，2H),4.9(brs，1H),3.8(brs,1H)，3.70(s,3H)，3.35(brs，3H)。MSm/z519(M+.Na+H，100%)。實例4:蛋白激酶的表達和純化極光A酶的表達和純化使用標準桿狀病毒載體和昆蟲細胞表達系統(Bac-to-Bac,英傑公司(Invitrogen))來表達具有氨基端六聚組氨酸標籤的重組小鼠極光A(His-極光A)。如製造商所述使用Ni-NTA瓊脂糖(凱傑公司(Qiagen))從昆蟲細胞純化可溶性重組小鼠極光A並且在S75尺寸排阻色譜柱(安發瑪西亞生物技術公司(AmershamPharmaciaBiotech))上進一步純化。極光B酶的表達和純化使用標準桿狀病毒載體和昆蟲細胞表達系統(Bac-to-Bac③,英傑公司)來表達具有氨基端六聚組氨酸標籤的重組小鼠極光B(His-極光B)。如製造商所述使用Ni-NTA瓊脂糖(凱傑公司)從昆蟲細胞純化可溶性重組小鼠極光B。實例5:蛋白激酶分析極光ADELFIA⑧激酶分析小鼠極光A酶促反應總計25uL並且含有25mMTris-HCl(pH值為8.5)、2.5mMMgCl2、0.05%Surfact-AMPS-20、5mM氟化鈉、5mMDTT、1mMATP、3UM肽底物(生物素-e-Ala-QTRRKSTGGKAPR-NH2)和0.5nM重組小鼠極光A酶。將具有和不具有測試化合物的酶促反應混合物在室溫下培育10分鐘，隨後以100UL終止緩衝液(1%BSA、0.05%Surfact-AMPS-20禾卩100mMEDTA)終止。將總共100yL酶反應混合物轉移到中性鏈親和素(Neutravidin)塗覆的％孔板(皮爾斯公司(Pierce))的孔中並且在室溫下培育30分鐘。孔用洗滌緩衝液(25mMTris，150mM氯化鈉和0.1%吐溫20(Tween20))洗滌並且以100yL含有1%BSA、0.05%Surfact-AMPS-20、抗磷酸化-PKA兔多克隆抗體(1:2000，紐英倫生物技術公司(NewEnglandBiolabs))和銪標記的抗兔IgG(l:2000,珀金埃爾默公司(PerkinElmer))的抗體反應混合物培育1小時。洗滌孔並接著使用100uL增強溶液(EnhancementSolution)(珀金埃爾默公司)釋放所結合的銪。使用WallacEnViskm(珀金埃爾默公司)進行銪的定量。極光BDELFIA⑧激酶分析小鼠極光B酶促反應總計25wL,含有25mMTris-HCl(pH值為8.5)、2.5mMMgCl2、0.025%Surfact-AMPS-20(皮爾斯公司)、1%甘油、1mMDTT、lmMATP、3iiM肽底物(生物素-e-Ala-QTRRKSTGGKAPR-NH2)和20nM重組小鼠極光B酶。將具有或不具有測試化合物的酶促反應混合物在室溫下培育3小時，隨後以IOOUL終止緩衝液(1呢BSA、0.05%Surfact-AMPS-20和100mMEDTA)終止。將總共100wL酶反應混合物轉移到中性鏈親和素塗覆的96孔板(皮爾斯公司)的孔中並且在室溫下培育30分鐘。孔用洗滌緩衝液(25mMTris,150mM氯化鈉和0.1%吐溫20)洗滌並且以100uL含有1%BSA、0.05%Surfact-AMPS-20、抗磷酸化-PKA兔多克隆抗體(1:2000，紐英倫生物技術公司)和銪標記的抗兔IgG(l:2000，珀金埃爾默公司)的抗體反應混合物培育1小時。洗滌孔並接著使用100txL增強溶液(珀金埃爾默公司)釋放所結合的銪。使用WallacTMEnVision(珀金埃爾默公司)進行銪的定量。實例6:細胞分析pT288極光A自身磷酸化分析使人類腫瘤細胞(HCT-116，從ATCC獲得)在96孔盤上，在補充有10%小牛血清和200nML-穀氨醯胺的麥克考依(McCoy)氏5A培養基中生長。培育後，以75uL新鮮培養基替代生長培養基並且將25WL測試化合物於二甲亞碸(DMSO)中的兩倍稀釋液添加至細胞中達到5至0.010wM範圍內的最終濃度。各稀釋的測試化合物在盤上重複添加4行，並向兩列的各孔中添加DMSO(20nM)作為未經處理的對照物。在溼潤的細胞培養室中，在37'C下以測試化合物或DMSO處理細胞60分鐘。接著將細胞以磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)中4%多聚甲醛固定IO分鐘，以PBS中0.5%曲拉通X-100(TritonX-100)滲透10分鐘並且於PBS中洗滌兩次。將細胞以磷酸化-極光2/AIK(T288)兔抗體(1:60)和抗磷酸化-Ser/Thr-Pro、MPM2小鼠抗體(1:750)，隨後以與阿雷克斯488(Alexa488)接合的山羊抗兔IgG(l:180)和與阿雷克斯594(Alexa594)接合的雞抗小鼠IgG(l:180;分子探針公司(MolecularProbes))染色。接著將細胞以與阿雷克斯488(Alexa488)接合的雞抗山羊IgG(l:180,分子探針公司)和赫斯特(Hoechst)(l:50，000)染色。使用Discovery-l高容量成像系統觀測細胞。以200倍放大來捕捉每孔九或十六個位點的圖像。通過使用麥特莫夫(Metamorph)軟體測量MPM2免疫陽性(有絲分裂)細胞內的pT288(極光A自身磷酸化)螢光強度來測定對極光A的抑制。通過計算經測試化合物處理的樣本中相對於經DMSO處理的對照物中pT288螢光強度的減低來產生濃度反應曲線，並由那些曲線確定生長抑制(IC50)值。在此分析中化合物1-28均展現小於或等於0.03"M的IC5Q值。在此分析中化合物1-8展現小於或等於0.01uM的IC5o值。BrdU細胞增殖分析利用細胞增殖酶聯免疫吸附分析法(ELISA)，根據製造商的建議使用5-溴-2'-脫氧尿苷(BrdU)比色法測定試劑盒測量各細胞系的細胞增殖。所述分析通過定量併入複製脫氧核糖核酸(DNA)中的BrdU來測量細胞增殖。簡單的說，將各孔在溼潤的細胞培養室中在37'C下以10liLBrdU標記試劑培育2小時。抽出標記介質後，通過向各孔中添加200yL乙醇將細胞固定且變性並在室溫下培育30分鐘。抽出乙醇並且向細胞中添加100uL與過氧化物酶接合的抗BrdU抗體(抗BrdU-POD;抗體稀釋緩衝液中1:100)。在室溫下以抗體培育細胞90分鐘。接著以每孔250UL洗滌緩衝液洗滌細胞3次並向各孔中添加IOOliL四甲基聯苯胺。在分光光度分析之前將細胞在室溫下培育15至30分鐘。使用司派曲瑪普朗斯384(SpectraMaxPlus384)平板讀取器(加利福尼亞州森尼韋爾的分子裝置公司(MolecularDevices,SunnyValeCA))來測量370nm時各孔的吸光率。通過計算以測試化合物處理的樣本中相對於經DMSO處理的對照物中光學密度的減低來產生濃度反應曲線。在此分析中，HCT116細胞中化合物1-18均展現小於或等於0.1uM的LDso值。在此分析中，在SW480細胞中化合物1-3、S、7-14、17和18均展現小於或等於1.0UM的LD5Q。未測試化合物4和6。實例7:活體內分析活體內腫瘤功效模型使用23號針，將麥克考依氏5A培養基中的HCT-116(1X10"細胞無菌注射於雌性CD-1裸小鼠(8周大，查士睿華公司(ChariesRiver))右背側的皮下空隙中。使用標準程序(0.5X(長度X寬度")計算腫瘤體積。當腫瘤達到約200mr^體積時，對小鼠口服給予10%HPbCD+1%NaHC03媒劑中各種劑量的化合物1或化合物m。經由22號口服灌胃針投與各劑量(0.1mL)。對照動物接受單獨的媒劑。對動物每日給藥一次歷時21天，並且各組有10隻動物。每周測量兩次腫瘤尺寸和體重。在此研究中所有劑量的化合物1和iii耐受性良好。各劑量的化合物1產生比化合物iii長的腫瘤生長延遲[TGD=(經處理動物達到1000mn^平均腫瘤體積的時間)-(對照動物達到1000mn^平均腫瘤體積的時間)]和比化合物iii高的腫瘤生長抑制[TGI-(對照動物的平均腫瘤體積-經處理動物的平均腫瘤體積)X100/(對照動物的平均腫瘤體積)]。儘管已為清晰和理解目的以一定程度詳細描述前述的本發明，但認為這些特定實施例是說明性的而非限制性的。所屬領域的技術人員閱讀本揭示案後將了解，在不偏離由隨附權利要求書而非特定實施例所界定的本發明的真實範圍下可進行形式和細節的各種改變。本文中所引用的專利和科學文獻建立了所屬領域的技術人員可用的知識。除非另有說明，否則本文中所使用的所有技術和科技術語具有本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同含義。本文中所引用的已授予的專利、申請案和文獻以如同其各自被特別和個別說明以引用的方式併入般的相同程度以引用的方式併入本文中。在矛盾的情況下，本揭示案，包括定義將為優先。權利要求1.一種式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中Ra選自由C1-3脂族基、C1-3氟脂族基、-R1、-T-R1、-R2和-T-R2組成的群組；T為任選經氟取代的C1-3亞烷基鏈；R1為任選取代的芳基、雜芳基或雜環基；R2選自由滷基、-C≡C-R3、-CH＝CH-R3、-N(R4)2和-OR5組成的群組；R3為氫或任選取代的脂族基、芳基、雜芳基或雜環基；各R4獨立地為氫或任選取代的脂族基、芳基、雜芳基或雜環基；或者同一氮原子上的兩個R4連同所述氮原子一起形成除所述氮原子以外具有0-2個選自N、O和S的環雜原子的任選取代的5至6元雜芳基或4至8元雜環基環；R5為氫或任選取代的脂族基、芳基、雜芳基或雜環基；並且Rb選自由氟、氯、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3和-OCH2CF3組成的群組。2.根據權利要求1所述的化合物，其中Ri為任選經一個或兩個獨立地選自由滷基、Cw脂族基和d.3氟脂族基組成的群組的取代基取代的5或6元芳基、雜芳基或雜環基環。3.根據權利要求l所述的化合物，其中Ra為滷基、Cw脂族基、d.3氟脂族基、-OH、-。(d—3脂族基)、-0(C"3氟脂族基)或-C^C-R3、-CH=CH-R3，其中R3為氫、C!-3脂族基、Cw氟脂族基或-CH2-OCH3;或者Ra為任選經一個或兩個獨立地選自由滷基、3脂族基和d.3氟脂族基組成的群組的取代基取代的苯基、呋喃基、吡咯烷基或噻吩基環。4.根據權利要求3所述的化合物，其中Ra選自由下列各基團組成的群組氯、氟、Cw脂族基、C-3氟脂族基、-OCH3、-OCF3、-C三C-H、-C=C-CH3、-C=C-CH2OCH3、-CH=CH2、-CH=CHCH3、W-甲基吡咯烷基、噻吩基、甲基噻吩基、呋喃基、甲基呋喃基、苯基、氟苯基和甲苯基。5.—種化合物，其為4-U9-乙炔基-7-(2-氟-6-甲氧苯基)-5H-嘧啶並[5，4-《[2]苯並氮雜卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸或其醫藥學上可接受的鹽。6.—種化合物，其為4-{[7-(2-氟-6-甲氧苯基)-9-(1-甲基-1//-吡咯-2-基)-5//-嘧啶並[5,4-《[2]苯並氮雜卓-2-基腐基}-2-甲氧基苯甲酸或其醫藥學上可接受的鹽。7.—種化合物，其為4-U9-氯-7-(2-氟-6-甲氧苯基)-5H-嘧啶並[5，4-d][2]苯並氮雜卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸或其醫藥學上可接受的鹽。8.—種化合物，其為4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧苯基)-511-嘧啶並[5,4-(1][2]苯並氮雜卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸鈉。9.一種醫藥組合物，其包含根據權利要求1至8中任一權利要求所述的化合物。10.—種抑制細胞中極光(Aurora)激酶活性的方法，其包含使需要抑制極光激酶的細胞與根據權利要求1至8中任一權利要求所述的化合物接觸。11.根據權利要求IO所述的方法，其中所述極光激酶為極光激酶A。12.—種治療有需要的患者中極光激酶介導的病症的方法，其包含向所述患者投與治療有效量的根據權利要求1至8中任一權利要求所述的化合物。13.根據權利要求12所述的方法，其中所述極光激酶介導的病症為癌症。14.根據權利要求13所述的方法，其中所述癌症選自由結腸直腸癌、卵巢癌、乳癌、胃癌、前列腺癌和胰腺癌組成的群組。15.根據權利要求14所述的方法，其中所述癌症選自由乳癌、結腸直腸癌和胰腺癌組成的群組。全文摘要本發明涉及式(I)的化合物和治療癌症的方法。具體來說，本發明提供極光激酶A的有效抑制劑、包含所述化合物的醫藥組合物和使用所述化合物治療癌症的方法。文檔編號C07D487/04GK101547924SQ200780042383公開日2009年9月30日申請日期2007年11月14日優先權日2006年11月16日發明者克里斯多福·F·克萊本,託德·B·塞爾斯,史蒂芬·G·斯特勞德申請人:米倫紐姆醫藥公司