作為11-β羥類固醇脫氫酶抑制劑的N-2金剛烷基-2-苯氧基-乙醯胺衍生物的製作方法

2023-05-01 22:26:41 1

專利名稱：作為11-β羥類固醇脫氫酶抑制劑的N-2金剛烷基-2-苯氧基-乙醯胺衍生物的製作方法
專利說明作為11-β羥類固醇脫氫酶抑制劑的N-2金剛烷基-2-苯氧基-乙醯胺衍生物 代謝症候群是一種不僅在西方國家而且在亞洲和發展中國家患病率增加的疾病。其特徵為肥胖，尤其是向心性肥胖或內臟性肥胖，2型糖尿病，高脂血症，高血壓，動脈硬化、冠心病及最終為慢性腎衰竭(C.T.Montague et al.(2000)，Diabetes，49，883-888)。
已知糖皮質激素和11β-HSD1在脂肪基質細胞到成熟脂肪細胞的分化中是重要因子。在肥胖患者的內臟基質細胞中，11β-HSD1 mRNA的水平與皮下組織相比是增加的。進一步地，在轉基因小鼠中脂肪組織內11β-HSD1的過表達與在所述脂肪組織、內臟性肥胖、胰島素敏感、2型糖尿病、高脂血症和飲食過量中增加的皮質酮水平有關(H.Masuzaki et al(2001)，Science，294，2166-2170)。因此，11β-HSD1很可能涉及內臟性肥胖和代謝症候群的發展。
11β-HSD1的抑制作用導致脂肪基質細胞分化減少及其增殖增加。此外，糖皮質激素缺乏(腎上腺切除術)增強了胰島素和瘦蛋白的活性以加速食慾減退和體重減輕，且此效應通過給予糖皮質激素而被逆轉(P.M.Stewart et al(2002)，Trends Endocrin.Metabol，13，94-96)。這些數據表明由11β-HSD1增強的脫氫皮質酮再活化作用可以加重肥胖，且在肥胖患者的脂肪組織中抑制此酶是有益的。肥胖也與心血管風險相關。在男性和女性中，皮質醇的排洩率和HDL膽固醇之間都有明顯的關聯，表明糖皮質激素調節心血管風險的關鍵成分。類似地，在老年人中，主動脈僵硬也與內臟性肥胖有關。
11β-HSD1活性降低的影響被β-HSD1敲除的小鼠所證實，上述小鼠增加了內源性活性糖皮質激素的血漿水平，但是儘管如此，仍可防止由應激和肥胖誘發的胰島素耐受。另外，這些敲除小鼠存在抗動脈粥樣硬化質粒類脂，且有益於降低年齡相關性認知缺損。
糖皮質激素和青光眼 當外源性給予時和在某些增加產物的條件下，如在庫興氏症候群中，糖皮質激素通過增加眼內壓而增強青光眼的風險。皮質類固醇激素誘發的眼內壓升高是由於糖皮質激素誘發小梁網及其細胞內基質中的變化而增強抵抗眼房水外流引起的。Zhou等(Int J Mol Med(1998)1，339-346)還報導了在器官培養的牛前段的小梁網中，皮質類固醇增加纖連蛋白以及膠原I型和IV型的量。11β-HSD1在角膜上皮基底細胞和無色素上皮細胞中被表達。糖皮質激素受體mRNA僅在小梁網中檢測出，而在無色素上皮細胞中存在糖皮質激素-、鹽皮質激素受體和11β-HSD1的mRNA。給予患者生胃酮導致眼內壓明顯降低(S.Rauz etal.(2001)，Invest.Ophtalmol.Vis.Science，42，2037-2042)，表明HSD-1抑制劑在治療青光眼中的作用。
因此，通過本發明將解決以下問題，鑑別有效的11β-HSD抑制劑，其對11β-HSD1有高選擇性，以及其在治療與皮質醇過度形成相關的疾病中的用途，即希望降低活性糖皮質激素水平的疾病，如代謝症候群、2型糖尿病、糖耐量受損(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、血脂障礙、高血壓、肥胖症、糖尿病、肥胖相關性心血管疾病、動脈硬化、動脈粥樣硬化、肌病、骨質疏鬆症、神經變性肌病和精神疾病、應激相關性疾病及青光眼。如下文所示，發現2-金剛烷基乙醯胺式(I)作為藥物是有用的，尤其是在製造用於治療與皮質醇過度形成相關的疾病的藥劑中。
Salim S.S.等(J.Chem.Eng.Data(1984)，29，229-231)提供了一些新型N-(3-甲基-2-quinoxaloyl)氨基醇類的合成，且特別公開了3-甲基-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-喹噁啉氨甲醯。研究顯示所說喹噁啉的1，4-二氧化物有抗菌活性，其母體喹噁啉作為抗菌劑是無活性的。
Masamune H.等(PCT國際專利申請WO 01/23399)公開了N-2-金剛烷基-2-苯氧基乙醯胺類作為製備核苷的中間體，如腺苷受體、抗糖尿病劑、酶抑制劑，以及用於治療局部缺血。特別地，見方案IV、p41和實施例70、73、B32和B35。
然而，以上引用的文獻中沒有一篇公開了本發明的N-2-金剛烷基-乙醯胺衍生物的治療應用。
Linders J.等(PCT國際專利申請WO 2004/056745)公開了金剛烷基乙醯胺類作為11-β羥類固醇脫氫酶抑制劑的用途。與所述公開內容中公開的化合物比較，本發明化合物的不同在於其包含另外的雜原子，在下式(I)中用-Z-表示。此另外的雜原子的存在，與特定骨架構型(下文中以粗體表示)一起，明顯改善了金剛烷基乙醯胺類作為11-β羥類固醇脫氫酶抑制劑的整體活性(

圖1)。
圖1提供了在PCT國際專利申請WO 2004/056745中公開的雙環金剛烷基乙醯胺與本申請的雙環醚和本申請的單醚的細胞3T3-L1活性(pIC50值-見下文中的實施例C)的比較。
在PCT國際專利申請WO 2004/089470、WO 2004/089415和WO2004/089416中公開了取代的醯胺類單獨或與糖皮質激素受體激動劑或抗高血壓劑組合用於調節11β-HSD1活性的的藥學用途。在所述專利公開中，僅公開了一種在本發明範圍內的化合物，即N-金剛烷-2-基-2-鄰甲苯氧基-乙醯胺，且因此，在本申請中放棄了第一項和進一步的醫學用途權利要求。本發明範圍內另外的，但是先前未曾描述的用作藥物的化合物是 Cas號CA索引名稱 [721907-95-5]乙醯胺，N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-[3-(三氟甲基)-苯氧基]-(9CI) [701966-64-5]乙醯胺，2-[4-(1-甲基丙基)苯氧基]-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [693829-07-1]丁醯胺，2-苯氧基-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [693264-73-2]乙醯胺，2-(2-溴-4-乙基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [690979-00-1]乙醯胺，N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-(2，3，5-三甲基苯甲氧基)-(9CI) [667874-33-1]乙醯胺，2-(2，3-二甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [638150-96-6]乙醯胺，2-(2，4-二溴-6-甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [638150-94-4]乙醯胺，2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [638150-88-6]乙醯胺，2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [638150-85-3]乙醯胺，2-(2-氯苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [638150-82-0]乙醯胺，2-[4-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [638150-79-5]乙醯胺，2-[(4-氯苯基)硫代]-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [593240-71-2]乙醯胺，2-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [593240-69-8]乙醯胺，2-(4-乙基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [496921-25-6]乙醯胺，2-(2，5-二甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [461446-43-5]乙醯胺，2-(3，4-二甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [438477-86-2]乙醯胺，2-(2，4-二甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [433948-36-8]乙醯胺，2-(4-溴-2-甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [433947-37-6]乙醯胺，2-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [432539-68-9]乙醯胺，2-[4-(1-甲基乙基)苯氧基]-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [430462-84-3]乙醯胺，2-(4-溴-2-氯苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [429631-57-2]乙醯胺，2-(4-氯-3-甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [429626-19-7]乙醯胺，2-(4-甲氧基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [426250-14-8]丙醯胺，2-(2，4-二氯苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [424814-81-3]乙醯胺，2-(2-溴4-甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [424814-50-6]乙醯胺，2-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [424814-18-6]乙醯胺，2-(4-溴-3-甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [405076-76-8]乙醯胺，2-(2，4-二氯苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [405076-63-3]乙醯胺，2-苯氧基-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [339060-39-8]乙醯胺，2-(4-溴苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [332399-46-9]乙醯胺，2-(4-甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [305341-04-2]乙醯胺，2-(3-溴苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [298701-43-6]乙醯胺，2-(4-氯苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) [351418-76-3]乙醯胺，2-(3-甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 因此，在第一方面中本發明涉及化合物式(I)
其N-氧化物形式、可藥用加成鹽和立體化學異構形式，其中 n是1、2、3或4； Z表示O、S、NR6、SO或SO2； R1表示氫、氰基、羥基或C1-4烷基，其任選被滷素取代； R2表示氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基-； R3表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-，或者R3與R2結合一起形成選自下列基團的二價基-O-CH2-(a)、-NR7-CH2-(b)、-(CR8R9)m-(c)和-CR10＝(d)，其中m表示1或2，且R7、R8、R9和R10各獨立地選自氫或C1-4烷基； R4表示氫、滷素、羥基、氰基、氨基、NR11R12、C1-4烷氧基羰基、羥基羰基、C1-4烷氧基-，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個選自羥基和滷素的取代基取代，或者R4表示C1-4烷基，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個選自羥基和滷素的取代基取代； R5表示氫、滷素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基、羥基羰基-、Het1、-NR13R14、-O-(C＝O)-NR21R22、-O-(C＝O)-C1-4烷基、羰基-NR23R24或C1-4烷基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基、滷素、羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR15R16，或者R5表示C1-4烷氧基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基、滷素、羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR17R18，或者R5表示-O-(C＝O)-C1-4烷基，其被一個或多個下列取代基取代氨基、羥基、Het3或滷素； R6表示氫或C1-6烷基； R11和R12各獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-或C1-4烷基羰基-； R13和R14各獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-6烷基-SO2-、單-或二(C1-4烷基)氨基-SO2-、Ar1-SO2、單-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-，其中所述C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-各獨立地且任選被選自下列基團的一個、兩個或三個取代基取代滷素、C1-4烷氧基羰基、NR19R20和Het2； R15和R16各獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-或C1-4烷基羰基-； R17和R18各獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-或C1-4烷基羰基-； R19和R20各獨立地表示氫、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基-或C1-4烷基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代滷素或羥基； R21和R22各獨立地表示氫、Ar2或C1-4烷基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代滷素或羥基； R23和R24各獨立地表示氫、C1-4烷基羰基、Het4或C1-4烷基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代滷素或羥基； Het1表示吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基或下式基團
其中Ri表示氫或C1-4烷基且o是1或2； Het2表示嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯烷基； Het3表示嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯烷基； Het4表示哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯烷基； Ar1表示任選被C1-4烷基取代的苯基；且 Ar2表示任選被C1-4烷基取代的苯基，然而，用作藥物，條件是所述化合物式(I)不是N-金剛烷基-2-基-2-鄰甲苯氧基-乙醯胺。
在另一方面中，本發明提供了上述化合物在製造藥劑中的用途，所述藥劑用於治療與皮質醇過度形成相關的疾病如例如，肥胖症、糖尿病、肥胖相關性心血管疾病、痴呆、認知、骨質疏鬆症和青光眼。
本發明還有一個目的是提供化合物式(I)、其N-氧化物形式、可藥用加成鹽和立體化學異構形式，其中R1、R2、R3、R4、R13、R14、R15、R16、R17、R18、Z和n如上文所確定，且其中R5表示滷素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰基、NR13R14或C1-4烷基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR15R16，或R5表示C1-4烷氧基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR17R18，特別地R5表示滷素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰基、NR13R14或C1-4烷基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR15R16。
如在前述定義和下文中使用的，滷素通常是氟、氯、溴和碘；C1-4烷基定義為含有1-4個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基如，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基乙基等；C1-6烷基定義為含有1-6個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，如定義的C(1-4)烷基基團和苯基、己基、2-甲基丁基等；C1-4烷氧基定義為含有1-4個碳原子的直線或分支的飽和烴基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基等。
如上文提及的可藥用加成鹽意欲包含化合物式(I)能形成的治療活性的無毒的酸加成鹽形式。後者能通過用此適宜的酸處理鹼形式方便地獲得。適宜的酸包含，例如，無機酸如氫滷酸例如氫氯酸或氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或有機酸如，例如，乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己氨磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、雙羥萘酸等。
如上文提及的可藥用加成鹽意欲包含化合物式(I)能形成的治療活性的無毒的鹼加成鹽形式。這類鹼加成鹽形式的實例是，例如，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽，並且還有與可藥用胺類的鹽如，例如，銨，烷基胺，苄星青黴素，N-甲基-D-葡萄糖胺，hydrabamine，胺基酸例如精氨酸、賴氨酸。
相反地，所說的鹽形式能通過用適宜的鹼或酸處理轉化為游離酸或鹼形式。
如上文使用的，術語加成鹽還包含化合物式(I)以及其鹽能形成的溶劑化物。例如，這類溶劑化物是水合物、醇化物等。
如上文使用的，術語立體化學異構形式定義為化合物式(I)可以形成的可能的各種異構形式以及構型。除非另有提及或指出，化合物的化學命名表示所有可能的立體化學和構象異構形式的混合物，所述混合物包含基本分子結構的所有非對映體、對映體和/或構象異構體。化合物式(I)的所有立體化學異構形式，純的形式或彼此混合都打算包含在本發明的範圍之內。
化合物式(I)的N-氧化物形式意欲包含那些化合物式(I)，其中一個或幾個氮原子被氧化為所謂的N-氧化物。
一組特殊的化合物是那些化合物式(I)，其中符合一項或多項以下限制 (i)n是1、2、3或4； (ii)Z表示O、S、NR6、SO或SO2； (iii)R1表示氫、氰基、羥基或C1-4烷基，其任選被滷素取代； (iv)R2表示氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基-； (v)R3表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-，或者R3與R2結合一起形成選自下列基團的二價基-O-CH2-(a)、-NR7-CH2-(b)、-(CR8R9)m-(c)和-CR10＝(d)，其中m表示1或2，並且R7、R8、R9和R10各獨立地選自氫或C1-4烷基； (vi)R4表示氫、滷素、羥基、氰基、氨基、NR11R12、C1-4烷氧基-，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個選自羥基和滷素的取代基取代，或者R4表示C1-4烷基，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個選自羥基和滷素的取代基取代； (vii)R5表示氫、滷素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰基、NR13R14或C1-4烷基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR15R16；特別地，R5表示滷素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰基、NR13R14或C1-4烷基，其任選被選自以下基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR15R16； (viii)R6表示氫； (ix)R11和R12各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； (x)R13和R14各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； (xi)R15和R16各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-。
第一組化合物包含那些化合物式(I)，其中符合一項或多項以下限制 n是1、2、3或4； Z表示O、S、NR6、SO或SO2； R1表示氫、氰基、羥基或C1-4烷基，其任選被滷素取代； R2表示氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基-； R3表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者R3與R2結合一起形成選自下列基團的二價基-O-CH2-(a)、-NR7-CH2-(b)、-(CR8R9)m-(c)和-CR10＝(d)，其中m表示1或2，並且R7、R8、R9和R10各獨立地選自氫或C1-4烷基； R4表示氫、滷素、羥基、氰基、氨基、NR11R12、C1-4烷氧基-，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個選自羥基和滷素的取代基取代的，或者R4表示C1-4烷基，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個選自羥基和滷素的取代基取代； R5表示氫、滷素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基、羥基羰基、NR13R14或C1-4烷基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR15R16，或者R5表示C1-4烷氧基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR17R18；特別地，R5表示滷素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰基、NR13R14或C1-4烷基，其任選被選自以下取代基的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR15R16，或者R5表示C1-4烷氧基，其任選下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR17R18； R6表示氫或C1-4烷基； R11和R12各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； R13和R14各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； R15和R16各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； R17和R18各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-， 然而，對於作為藥物使用，條件是所述化合物不是N-金剛烷基-2-基-2-鄰甲苯氧基-乙醯胺。
第二組化合物包含那些化合物式(I)，其中符合一項或多項以下限制 (i)n是1、2、3或4； (ii)Z表示O、S、NR6、SO或SO2； (iii)R1表示氫、氰基、羥基，或者 (iv)C1-4烷基任選被滷素取代， (v)R2表示氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基-； (vi)R3表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者R3與R2結合一起形成選自下列基團的二價基-O-CH2-(a)、-NR7-CH2-(b)、-(CR8R9)m-(c)和-CR10＝(d)，其中m表示1或2，並且R7、R8、R9和R10各獨立地選自氫或C1-4烷基； (vii)R4表示氫、滷素、羥基、氰基、氨基、NR11R12、C1-4烷氧基羰基、羥基羰基、C1-4烷氧基-，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個選自羥基和滷素的取代基取代，或者R4表示C1-4烷基，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個選自羥基和滷素的取代基取代； (viii)R5表示滷素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰基-、Het1、-NR13R14、-O-(C＝O)-NR21R22、-O-(C＝O)-C1-4烷基、羰基-NR23R24或C1-4烷基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR15R16，或者R5表示C1-4烷氧基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR17R18，或R5表示-O-(C＝O)-C1-4烷基，其被一個或多個Het3或滷素取代基取代； (ix)R6表示氫或C1-4烷基； (x)R11和R12各獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基羰基-；特別是氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； (xi)R13和R14各獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-6烷基-SO2-、單-或二(C1-4烷基)氨基-SO2-、Ar1-SO2、單-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-，其中所述C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-各獨立地且任選被選自下列基團的一個、兩個或三個取代基取代滷素、C1-4烷氧基羰基、NR19R20和Het2； (xii)R15和R16各獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-；特別是氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； (xiii)R17和R18各獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基羰基-；特別是氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； (xiv)R19和R20各獨立地表示氫、C1-4烷基羰基或C1-4烷基，其任選被一個或多個選自滷素或羥基的取代基取代；特別地，任選被羥基取代； (xv)R21和R22各獨立地表示氫、Ar2或C1-4烷基，其任選被一個或多個選自滷素或羥基的取代基取代；特別地，任選被羥基取代； (xvi)R23和R24各獨立地表示氫、C1-4烷基羰基、Het4或C1-4烷基，其任選被羥基取代； (xvii)Het1表示吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基或下式基團
其中Ri表示氫或C1-4烷基且o是1或2；特別地Het1表示下式基團
其中Ri表示氫或C1-4烷基且o是1或2； (xviii)Het2表示嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯烷基；特別地，Het2表示嗎啉基； (xix)Het3表示嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯烷基；特別地，Het3表示嗎啉基； (xx)Het4表示哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯烷基；特別地，Het4表示哌啶基； (xxi)Ar1表示任選被C1-4烷基取代的苯基；並且 (xxii)Ar2表示任選被C1-4烷基取代的苯基。
第三組化合物包含那些化合物式(I)，其中符合一項或多項以下限制 (i)n是1、2、3或4； (ii)Z表示O、S、NR6、SO或SO2； (iii)R1表示氫、氰基、羥基，或者 (iv)C1-4烷基任選被滷素取代， (v)R2表示氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基-； (vi)R3表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-，或者R3與R2結合一起形成選自下列基團的二價基-O-CH2-(a)、-NR7-CH2-(b)、-(CR8R9)m-(c)和-CR10＝(d)，其中m表示1或2，並且R7、R8、R9和R10各獨立地選自氫或C1-4烷基； (vii)R4表示氫、滷素、羥基、氰基、氨基、NR11R12、C1-4烷氧基-，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個選自羥基和滷素的取代基取代，或者R4表示C1-4烷基，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個選自羥基和滷素的取代基取代； (viii)R5表示滷素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰基、NR13R14或C1-4烷基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR15R16，或者R5表示C1-4烷氧基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR17R18； (ix)R6表示氫或C1-4烷基； (x)R11和R12各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； (xi)R13和R14各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； (xii)R15和R16各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； (xiii)R17和R18各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-。
一組值得注意的化合物包含那些化合物式(I)，其中符合一項或多項以下限制 (i)n是1、2、3或4； (ii)Z表示O、S、NR6或SO2；特別是O或NR6； (iii)R1表示氫或C1-4烷基； (iv)R2表示氫或C1-4烷基； (v)R3表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-，或者R3與R2結合一起形成選自下列基團的二價基-O-CH2-(a)、-NR7-CH2-(b)、-(CR8R9)m-(c)和-CR10＝(d)，其中m表示1或2，並且R7、R8、R9和R10各獨立地選自氫或C1-4烷基； (vi)R4表示氫、滷素、羥基、氨基、-NR11R12、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰基-或C1-4烷基，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個滷素取代基取代； (vii)R5表示氫、滷素、氨基、苯基、羥基、羥基羰基、Het1、NR13R14、-O-(C＝O)-C1-4烷基、-羰基-NR23R24，或者R5表示C1-4烷氧基，其任選被選自NR17R18的一個或多個取代基取代，或R5表示-O-(＝O)-C1-4烷基，其被滷素或Het3取代； (viii)R11和R12各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； (ix)R13和R14各獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-6烷基-SO2-、單-或二(C1-4烷基)氨基-SO2-、Ar1-SO2、單-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-，其中所述C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-各獨立地且任選被選自下列基團的一個、兩個或三個取代基取代滷素、C1-4烷氧基羰基、NR19R20和Het2； (x)R17和R18各獨立地表示C1-4烷基； (xi)R19和R20各獨立地表示氫或C1-4烷基，其任選被羥基取代； (xii)R21和R22各獨立地表示氫或Ar2； (xiii)R23和R24各獨立地表示氫或Het4； (xiv)Het1表示下式基團
其中Ri表示氫或C1-4烷基且o是1或2； (xv)Het2表示嗎啉基； (xvi)Het3表示嗎啉基； (xvii)Het4表示哌啶基； (xviii)Ar1和Ar2各獨立地表示任選被C1-4烷基取代的苯基，然而，作為藥物使用，條件是所述化合物式(I)不是N-金剛烷基-2-基-2-鄰甲苯氧基-乙醯胺。
另一組值得注意的化合物包含那些化合物式(I)，其中符合一項或多項以下限制 (i)n是1、2、3或4； (ii)Z表示O、S或SO2；特別是O； (iii)R1表示氫或C1-4烷基； (iv)R2表示氫或C1-4烷基； (v)R3表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-，或者R3與R2結合一起形成選自下列基團的二價基-O-CH2-(a)、-NR7-CH2-(b)、-(CR8R9)m-(c)和-CR10＝(d)，其中m表示1或2，並且R7、R8、R9和R10各獨立地選自氫或C1-4烷基； (vi)R4表示氫、羥基、氨基、-NR11R12、C1-4烷氧基-或C1-4烷基，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個滷素取代基取代； (vii)R5表示氫或羥基；特別是羥基； (viii)R11和R12各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-。
另一組值得注意的化合物包含那些化合物式(I)，其中符合一項或多項以下限制 (i)n是1、2、3或4； (ii)R1表示一個氫； (iii)R3與R2結合一起形成選自下列基團的二價基-O-CH2-(a)、-NR7-CH2-(b)、-(CR8R9)m-(c)和-CR10＝(d)，其中m表示1或2，並且R7、R8、R9和R10各獨立地選自氫或C1-4烷基； (iv)R4表示氫、滷素、羥基、C1-4烷氧基-或C1-4烷基；特別地，R4表示甲基、乙基、甲氧基、氟、氯或溴； (v)R5表示滷素，氰基，氨基，苯基，羥基，C1-4烷氧基羰基-，羥基羰基，NR13R14或C1-4烷基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR15R16，或者R5表示C1-4烷氧基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR17R18，特別地R5表示滷素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰基、NR13R14或C1-4烷基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR15R16；甚至更具體而言，R5表示表示氫或羥基；特別是羥基； (vi)R13和R14各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； (vii)R15和R16各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； (viii)R17和R18各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-。
另一組值得注意的化合物包含那些化合物式(I)，其中符合一項或多項以下限制 (i)n是1或2； (ii)R1表示C1-4烷基，特別是甲基； (iii)R2表示C1-4烷基，特別是甲基； (iv)R3表示氫； (v)R4表示氫、滷素、-NR11R12、C1-4烷氧基-或C1-4烷基；特別地，R4表示甲基、乙基、甲氧基、氟、氯或溴； (vi)R5表示氫、滷素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰基、NR13R14或C1-4烷基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR15R16，或者R5表示C1-4烷氧基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR17R18；特別地，R5表示氫、滷素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰基、NR13R14或C1-4烷基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR15R16，或者R5表示C1-4烷氧基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR17R18；更具體而言，R5表示滷素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰基、NR13R14或C1-4烷基，其被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR15R16；甚至更具體而言，R5表示表示氫或羥基；特別是羥基或氨基； (vii)R11和R12各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-，特別地R11和R12表示甲基； (viii)R13和R14各獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-6烷基-SO2-、單-或二(C1-4烷基)氨基-SO2-、Ar1-SO2、單-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-，其中所述C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-各獨立地且任選被選自下列基團的一個、兩個或三個取代基取代滷素、C1-4烷氧基羰基、NR19R20和Het2；特別地，R13表示氫或C1-4烷基且R14表示C1-4烷基、C1-6烷基-SO2-或單-或二(C1-4烷基)氨基-SO2-；甚至更具體而言，R13表示氫或甲基且R14表示甲基、甲基-SO2-、乙基-SO2-或單-或二(甲基)氨基-SO2-； (ix)R17和R18各獨立地表示氫或C1-4烷基；特別地，R17和R18表示甲基； (x)R19和R20各獨立地表示氫或C1-4烷基，其任選被羥基取代；特別地，R19和R20各獨立地表示氫、甲基或羥乙基； (xi)R21和R22各獨立地表示氫或Ar2；特別地，R21和R22各獨立地表示氫或甲基苯基； (xii)R23和R24各獨立地表示氫或Het4；特別地，R23和R24各獨立地表示氫或哌啶基； (xiii)Het2表示嗎啉基； (xiv)Het3表示嗎啉基； (xv)Het4表示哌啶基； (xvi)Ar1表示任選被C1-4烷基取代的苯基；並且 (xvii)Ar2表示任選被C1-4烷基取代的苯基。
還有值得注意的是那些化合物式(I)，其中Z表示O，在下文中指的是化合物式(Ii)，
其N-氧化物形式、可藥用加成鹽及立體化學異構形式，其中 n是1、2、3或4； R1表示氫、氰基、羥基或C1-4烷基，其任選被滷素取代； R2表示氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基-； R3表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-，或者R3與R2結合一起形成選自下列基團的二價基-O-CH2-(a)、-NR7-CH2-(b)、-(CR8R9)m-(c)和-CR10＝(d)，其中m表示1或2，並且R7、R8、R9和R10各獨立地選自氫或C1-4烷基； R4表示氫、滷素、羥基、氰基、氨基、NR11R12、C1-4烷氧基羰基、羥基羰基、C1-4烷氧基-，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個選自羥基和滷素的取代基取代，或者R4表示C1-4烷基，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個選自羥基和滷素的取代基取代； R5表示氫、滷素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰基-、Het1、-NR13R14、-O-(C＝O)-NR21R22、-O-(C＝O)-C1-4烷基、羰基-NR23R24或C1-4烷基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR15R16，或者R5表示C1-4烷氧基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代滷素、羥基、羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR17R18，或R5表示-O-(C＝O)-C1-4烷基，其被一個或多個以下取代基取代氨基、羥基、Het3或滷素； R6表示氫或C1-4烷基； R11和R12各獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-或C1-4烷基羰基-； R13和R14各獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-6烷基-SO2-、單-或二(C1-4烷基)氨基-SO2-、Ar1-SO2、單-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-，其中所述C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-各獨立地且任選被選自下列基團的一個、兩個或三個取代基取代滷素、C1-4烷氧基羰基、NR19R20和Het2； R15和R16各獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基羰基-；特別是氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； R17和R18各獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基羰基-；特別是氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； R19和R20各獨立地表示氫、C1-4烷基羰基或C1-4烷基，其任選被一個或多個選自滷素或羥基的取代基取代；特別地，任選被羥基取代； R21和R22各獨立地表示氫、Ar2或C1-4烷基，其任選被一個或多個選自滷素或羥基的取代基取代；特別地，任選被羥基取代； R23和R24各獨立地表示氫、C1-4烷基羰基、Het4或C1-4烷基，其任選被羥基取代； Het1表示吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基或下式基團
其中Ri表示氫或C1-4烷基且o是1或2；特別地，Het1表示下式基團
其中Ri表示氫或C1-4烷基且o是1或2； Het2表示嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯烷基；特別地，Het2表示嗎啉基； Het3表示嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯烷基；特別地，Het3表示嗎啉基； Het4表示哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯烷基；特別地，Het4表示哌啶基； Ar1表示任選被C1-4烷基取代的苯基；並且 Ar2表示任選被C1-4烷基取代的苯基；然而條件是所述化合物式(Ii)不是 乙醯胺，N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]-(9CI) 乙醯胺，2-[4-(1-甲基丙基)苯氧基]-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 丁醯胺，2-苯氧基-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 乙醯胺，2-(2-溴-4-乙基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 乙醯胺，N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-(2，3，5-三甲基苯氧基)-(9CI) 乙醯胺，2-(2，3-二甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 乙醯胺，2-(2，4-二溴-6-甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 乙醯胺，2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 乙醯胺，2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 乙醯胺，2-(2-氯苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 乙醯胺，2-[4-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 乙醯胺，2-[(4-氯苯基)硫代]-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 乙醯胺，2-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 乙醯胺，2-(4-乙基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 乙醯胺，2-(2，5-二甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 乙醯胺，2-(3，4-二甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 乙醯胺，2-(2，4-二甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 乙醯胺，2-(4-溴-2-甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 乙醯胺，2-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 乙醯胺，2-[4-(1-甲基乙基)苯氧基]-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 乙醯胺，2-(4-溴-2-氯苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 乙醯胺，2-(4-氯-3-甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 乙醯胺，2-(4-甲氧基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 丙醯胺，2-(2，4-二氯苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 乙醯胺，2-(2-溴-4-甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 乙醯胺，2-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 乙醯胺，2-(4-溴-3-甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 乙醯胺，2-(2，4-二氯苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 乙醯胺，2-苯氧基-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 乙醯胺，2-(4-溴苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 乙醯胺，2-(4-甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 乙醯胺，2-(3-溴苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 乙醯胺，2-(4-氯苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) 乙醯胺，2-(3-甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) N-金剛烷-2-基-2-鄰甲苯氧基-乙醯胺； 或者當在所述化合物式(Ii)中R5表示氫時，那麼R1和R2表示C1-4烷基。
在那些特定化合物式(Ii)中，其中n是1、2、3或4； R1表示氫、氰基、羥基或C1-4烷基，其任選被滷素取代； R2表示氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基-； R3表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-，或者R3與R2結合一起形成選自下列基團的二價基-O-CH2-(a)、-NR7-CH2-(b)、-(CR8R9)m-(c)和-CR10＝(d)，其中m表示1或2，並且R7、R8、R9和R10各獨立地選自氫或C1-4烷基； R4表示氫、滷素、羥基、氰基、氨基、NR11R12、C1-4烷氧基-，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個選自羥基和滷素的取代基取代，或者R4表示C1-4烷基，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個選自羥基和滷素的取代基取代； R5表示氫、滷素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基、羥基羰基、NR13R14或C1-4烷基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR15R16，或者R5表示C1-4烷氧基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR17R18；特別地，R5表示滷素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰基、NR13R14或C1-4烷基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR15R16，或者R5表示C1-4烷氧基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR17R18； R6表示氫或C1-4烷基； R11和R12各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； R13和R14各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； R15和R16各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； R17和R18各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； 然而條件是在所述化合物式(Ii)中當R5表示氫時，那麼R1和R2表示C1-4烷基。
一組特別優選的化合物是那些化合物式(I)，其中符合一項或多項以下限制 (i)n是1、2或3；特別地，n是1； (ii)Z表示O、S、NR6、SO或SO2；特別地，Z表示O； (iii)R1表示氫或C1-4烷基；特別地，R1表示C1-4烷基；甚至更具體而言是甲基； (iv)R2表示氫或C1-4烷基；特別地，R2表示C1-4烷基；甚至更具體而言是甲基； (v)R3表示氫或C1-4烷基；特別地，R3表示C1-4烷基；甚至更具體而言是甲基；或者R3與R2結合一起形成選自下列基團的二價基-O-CH2-(a)、-NR7-CH2-(b)、-(CR8R9)m-(c)和-CR10＝(d)，其中m表示1或2，並且R7、R8、R9和R10各獨立地選自氫或C1-4烷基； (vi)R4表示氫、滷素、NR11R12、羥基羰基、C1-4烷氧基-或C1-4烷基，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個滷素取代基取代；特別地，R4表示Cl、F、Br、二甲氨基、甲基羰基氨基、甲氧基、甲基或三氟甲基； (vii)R5表示氫、氨基、羥基、Het1或NR13R14；特別地，R5表示氨基、羥基、甲基磺醯胺、乙基磺醯胺、二甲胺基磺醯胺、羥基羰基、3-甲基-2-氧-吡咯烷基或2-氧-噁唑烷基； (viii)R11表示氫或C1-4烷基；特別地，R11表示氫或甲基； (ix)R12表示C1-4烷基或C1-4烷基羰基； (x)R13表示氫或C1-4烷基；特別地，R13表示氫或甲基； (xi)R14表示C1-4烷基、C1-6烷基-SO2-或單-或二(C1-4烷基)烷基-SO2-； (xii)Het1表示吡咯烷基、噁唑基或下式基團
在更優選的實施方案中，化合物式(I)選自 2，3-二氫-N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-1，4-苯並二噁英-2-甲醯胺， N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(2-甲基苯氧基)-丙醯胺， N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)-丙醯胺， 2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-丙醯胺， N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-3-甲基-2-苯並呋喃甲醯胺， 3，4-二氫-N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2H-1-苯並吡喃-2-甲醯胺， 2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-丙醯胺， 6-氟-3，4-二氫-N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-，(2R)-2H-1-苯並吡喃-2-甲醯胺， N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-苯並呋喃甲醯胺， 2，3-二氫-N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-苯並呋喃-甲醯胺， N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-7-甲氧基-2-苯並呋喃-甲醯胺， N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-[(4-甲苯基)氨基]-丙醯胺， 3，4-二氫-6-羥基-N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯並吡喃-2-甲醯胺， 2-[(4-氯苯基)磺醯基]-N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-丙醯胺， 2-[(4-氯苯基)硫代]-N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-丙醯胺， 2，2-二氟-N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(3-甲基苯氧基)-乙醯胺， 2-(3，5-二甲基苯氧基)-2-甲基-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-丙醯胺， N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(3-甲基苯氧基)-丙醯胺， 3，4-二氫-N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-6-甲基-2H-1，4-苯並噁嗪-2-甲醯胺， N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基-丙醯胺， 2-(2-溴苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-丙醯胺， 2-(3，5-二甲氧基苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-丙醯胺， 2-[3-(二甲胺基)苯氧基]-N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-丙醯胺， 2-[3-(乙醯胺基)苯氧基]-N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-丙醯胺， N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯氧基]-丙醯胺， 2-[(4-氯苯基)亞磺醯基]-N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-丙醯胺， 2-(4-氯-苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-丙醯胺， N-[(1R，3S)-5-氨基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(2-氯-苯氧基)-2-甲基-丙醯胺， N-[(1R，3S)-5-氨基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(2-三氟甲基-苯氧基)-丙醯胺， N-[(1R，3S)-5-氨基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙醯胺， N-[(1R，3S)-5-氨基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙醯胺， N-[(1R，3S)-5-氨基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(2-氯-5-三氟甲基-苯氧基)-2-甲基-丙醯胺， N-[(1R，3S)-5-氨基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-鄰甲苯氧基-丙醯胺， N-[(1R，3S)-5-氨基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙醯胺， N-[(1R，3S)-5-氨基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙醯胺， (3R，5S)-4-[2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙醯胺基]三環並[3.3.1.13，7]癸烷-1-羧酸， 2-(4-氯-2-甲基-甲氧基)-N-[(1R，3S)-5-(二甲氨基)磺醯基胺基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-丙醯胺， 2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-N-[(1R，3S)-5-(3-甲基-2-氧-吡咯烷-1-基)三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]]-丙醯胺， N-[(1R，3S)-5-甲磺醯胺基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙醯胺， N-[(1R，3S)-5-(二甲氨基)磺醯胺基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙醯胺， N-[(1R，3S)-5-乙磺醯胺基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙醯胺， 2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-甲磺醯胺基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-丙醯胺， 2-(3-溴-苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-甲磺醯胺基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-丙醯胺， 2-(4-氯-苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-甲磺醯胺基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-丙醯胺， 2-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-N-[(1R，3S)-5-(2-氧-噁唑烷-3-基)三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-丙醯胺。
在更優選的實施方案中，化合物式(I)選自 2，3-二氫-N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-1，4-苯並二噁英-2-甲醯胺， N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(2-甲基苯氧基)-丙醯胺， N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)-丙醯胺， 2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-丙醯胺， N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-3-甲基-2-苯並呋喃-甲醯胺， 3，4-二氫-N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2H-1-苯並吡喃-2-甲醯胺， 2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-丙醯胺， 2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-甲磺醯胺基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-丙醯胺， 2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-(二甲氨基)磺醯胺基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-丙醯胺， 2-(4-氯-苯甲氧基)-N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-丙醯胺， N-[(1R，3S)-5-(二甲氨基)磺醯胺基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙醯胺， N-[(1R，3S)-5-甲磺醯胺基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙醯胺， N-[(1R，3S)-5-氨基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(2-氯-苯氧基)-2-甲基-丙醯胺， N-[(1R，3S)-5-氨基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(2-三氟甲基-苯氧基)-丙醯胺， N-[(1R，3S)-5-乙磺醯胺基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙醯胺， (3R，5S)-4-[2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙醯胺基]-三環並[3.3.1.13，7]癸-1-羧酸， N-[(1R，3S)-5-氨基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙醯胺， 2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-N-[(1R，3S)-5-(3-甲基-2-氧-吡咯烷-1-基)三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]]-丙醯胺， 2-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-N-[(1R，3S)-5-(2-氧-噁唑烷-3-基)-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]]-丙醯胺， 2-(3-溴-苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-甲磺醯胺基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-丙醯胺，或 2-(4-氯-苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-甲磺醯胺基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-丙醯胺。
在本發明的另一方面中，提供了前述任意一組作為藥物使用的化合物。尤其是在治療或預防與皮質醇過度形成相關的疾病中，如肥胖症、糖尿病、肥胖相關性心血管疾病、應激和青光眼。因此，本發明的另一方面提供了上述任意一組化合物在製造藥劑中的用途，所述藥劑用於治療與皮質醇過度形成相關的疾病，如肥胖症、糖尿病、肥胖相關性心血管疾病、應激和青光眼。
PCT國際專利申請WO 2004/089416提供了包含給予11β-HSD1抑制劑和抗高血壓劑的聯合治療在治療例如胰島素耐受、血脂障礙、肥胖症和高血壓中的益處，尤其在高血壓的治療中。因此，本發明的一個目的是提供與抗高血壓劑聯合治療中的上述任意一組化合物。所述抗高血壓劑如，例如阿普洛爾(alprenolol)、阿替洛爾(atenolol)、噻嗎洛爾(timolol)、吲哚洛爾(pindolol)、普萘洛爾(propranolol)、美託洛爾(metoprolol)、比索洛爾丁烯二酸鹽(bisoprololfumerate)、艾司洛爾(esmolol)、acebutelol、醋丁洛爾(acebutolol)、倍他洛爾(betaxolol)、塞利洛爾(celiprolol)、奈必洛爾(nebivolol)、特他洛爾(tertatolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、amusolalul、卡維他洛(carvedilol)、拉貝洛爾(labetalol)、S-阿替洛爾(S-atenolol)、OPC-1085、喹那普利(quinapril)、賴諾普利(lisinopril)、依那普利(enalapril)、卡託普利(captopril)、貝那普利(benazepril)、培哚普利(perindopril)、群多普利(trandolapril)、福辛普利(fosinopril)、雷米普利(ramipril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、咪達普利(imidapril)、莫昔普利(moexipril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)、佐芬普利(zofenopril)、S-5590、法西多曲(fasidotril)、Hoechst-Marion Roussel100240(EP00481522)、奧馬曲拉(omapatrilat)、gemopatrilat和GW-660511、硝苯地平(nifedipine)、非洛地平(felodipine)、尼卡地平(nicardipine)、伊拉地平(isradipine)、尼莫地平(nimodipine)、地爾硫卓(diltiazem)、氨氯地平(amlodipine)、尼群地平(nitrendipine)、維拉帕米(verapamil)、拉西地平(lacidipine)、樂卡地平(lercanidipine)、阿雷地平(aranidipine)、西尼地平(cilnidipine)、氯維地平(clevidipine)、阿折地平(azelnidipine)、巴尼地平(barnidipine)、依福地平(efonodipine)、iasidipine、iemildipine、iercanidipine、馬尼地平(manidipine)、尼伐地平(nilvadipine)、普拉地平(pranidipine)、呋尼地平(furnidipine)、多沙唑嗪(doxazosin)、烏拉地爾(urapidil)、哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin)、布那唑嗪(bunazosin)和OPC-28326、苄氟噻嗪(bendroflumetazide)、氯噻酮(chlorothalidone)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)和氯帕胺(clopamide)、布美他尼(bumetanide)、呋塞米(furosemide)、託拉塞米(torasemide)、阿米洛利(amiloride)、螺內酯(spironolactone)、ABT-546、ambrisetan、阿曲生坦(atrasentan)、SB-234551、CI-1034、S-0139、YM-598、波生坦(bosentan)、J-104133、阿利吉侖(aliskiren)、OPC-21268、託伐普坦(tolvaptan)、SR-121463、OPC-31260、奈西立肽(Nesiritide)、依貝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦西酯(candesartancilexetil)、氯沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、依普沙坦(eprosartan)、坎地沙坦(candesartan)、CL-329167、依普沙坦(eprosartan)、依奧沙坦(iosartan)、奧美沙坦(olmesartan)、pratosartan、TA-606、YM-358、非諾多泮(fenoldopam)、酮色林(ketanserin)、萘哌地爾(naftopidil)、N-0861、FK-352、KT2-962、依卡曲爾(ecadotril)、LP-805、MYD-37、nolomirole、omacor、treprostinil、貝前列素(beraprost)、依克前列素(ecraprost)、PST-2238、KR-30450、PMD-3117、吲達帕胺(Indapamides)、CGRP-unigene、鳥苷酸環化酶激動劑(guanylate cyclase stimulators)、肼屈嗪(hydralazines)、methyidopa、多卡巴胺(docarpamine)、莫索尼定(moxonidine)、CoAprovel和MondoBiotech-811。在本發明所述的方面中，提供了藥物組合物，其包含本發明的11β-HSD1抑制劑和抗高血壓劑的組合。
PCT國際申請WO 2004/089415提供了包含給予11β-HSD1抑制劑和糖皮質激素受體激動劑的聯合治療的益處，可減少在糖皮質激素受體激動劑治療期間發生的不希望有的副作用，並治療某些形式的癌症、含有炎性成分的疾病和功能紊亂。特別地，在減少糖皮質激素受體激動劑治療適應症庫興氏病、庫興氏症候群、過敏性-炎性疾病中的副作用，糖皮質激素受體激動劑治療呼吸系統疾病的副作用、糖皮質激素受體激動劑治療炎性腸病的副作用；糖皮質激素受體激動劑治療免疫系統、結締組織和關節疾病的副作用；糖皮質激素受體激動劑治療內分泌疾病的副作用；糖皮質激素受體激動劑治療血液疾病的副作用；糖皮質激素受體激動劑治療癌症、化療誘發的噁心的副作用，糖皮質激素受體激動劑治療肌肉和神經肌肉關節的疾病的副作用；糖皮質激素受體激動劑治療在手術過程中的副作用；移植；糖皮質激素受體激動劑治療腦膿腫、噁心/嘔吐、感染、高鈣血症、腎上腺增生、自身免疫性肝炎、脊髓疾病、囊狀動脈瘤的副作用。
可以有益於本發明的11β-HSD1化合物與糖皮質激素受體激動劑組合的適應症的實例是庫興氏病、庫興氏症候群、哮喘、特應性皮炎、纖維囊泡症、肺氣腫、支氣管炎、超敏反應、肺炎、嗜酸細胞性肺炎、肺纖維化、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、反應性關節炎、類風溼性關節炎、斯耶格倫氏症候群、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、亨諾-許蘭二氏症候群、韋格納氏肉芽腫病、顳動脈炎、全身性硬化症、血管炎、肉樣瘤病、皮肌炎-多發性肌炎、尋常性天皰瘡、甲狀腺功能亢進、醛固酮減少症、垂體功能減退、溶血性貧血、血小板減少症、陣發性夜間血紅蛋白尿、脊髓的新生物壓迫、腦腫瘤、急性成淋巴細胞性白血病、何杰金氏病、化療誘發的噁心、重症肌無力、遺傳性肌病、進行性假肥大性肌營養不良、創傷、手術後應激、手術應激、腎移植、肝移植、肺移植、胰島移植、血幹細胞移植、骨髓移植、心臟移植、腎上腺移植、氣管移植、腸移植、角膜移植、皮膚移植、角膜成形術、晶狀體植入、腦膿腫、噁心/嘔吐、感染、高鈣血症、腎上腺增生、自身免疫性肝炎、脊髓疾病和囊狀動脈瘤。因此，本發明的一個目的是提供上述任意一組與糖皮質激素受體激動劑聯合治療的化合物，以及包含本發明化合物與糖皮質激素受體激動劑的所述組合的藥物劑型。例如，糖皮質激素受體激動劑選自倍他米松(betametasone)、地塞米松(dexamethasone)、氫化可的松(hydrocortisone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、倍氯米松(beclomethasone)、布替可特(butixicort)、倍氯他索(clobetasol)、氟尼縮龍(flunisolide)、氟卡替松flucatisone(及類似物)、莫米松(momethasone)、曲安奈德(triamcinolonacetonide)、己曲安奈德(triamcinolonhexacetonide)、GW-685698、NXC-1015、NXC-1020、NXC-1021、NS-126、P-4112、P-4114、RU-24858和T-25系列。
本發明的N-2-金剛烷基-2-苯氧基-乙醯胺衍生物，在下文中指的是化合物式(I′)，通常經用醇式(III)在本領域內已知的條件下處理適宜的滷代烷(II)製備(方案1)。此反應通常經將滷化物和苯酚直接與Me2SO中的固體KOH混合進行，或與CH2Cl2中的HgO和HBF4混合。或者，如在下文中的實施例所述，在適宜的溶劑如二噁烷中，在氫化鈉存在下，直接在反應混合物中通過混合滷化物和苯酚獲得活性芳氧化物。可以根據起始原料或試劑改變反應溫度和反應時間，但是通常在60℃～120℃的溫度範圍內，通常為90℃，過夜進行反應。
方案1
其中，R1、R2、R3、R4、R5如上文中化合物式(I)所確定的，且其中X表示滷素原子，尤其是氯或溴。
上文中適宜的滷代烷式(II)通常經在偶合試劑存在下，存在或缺乏羥基苯並三唑(HOBt)，2-金剛烷基-胺(IV)與適宜的羧酸(V)縮合製備(方案2)。所述偶合試劑，如例如，N，N′-二環己基碳化二亞胺(DCC)、N，N′-羰二咪唑(CDI)、POCl3、TiCl4、氟氯化硫(SO2ClF)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDCI)。反應通常經室溫下攪拌反應混合物數個小時(2-8小時)進行。
方案2
其中，R1、R2和R5如上文中化合物式(I)所確定的，且X表示滷素原子，尤其是氯或溴。
類似地，本發明的N-2-金剛烷基-2-苯氧基-乙醯胺衍生物(I′)的製備，那些其中Z表示S、SO、SO2或NR6的化合物通過滷代烷(II)與對應的苯硫醇、苯甲醯胺或苯亞磺酸離子反應製備，使用領域內已知的方法，如例如分別在「Advanced Organic Chemistry」JerryMarch-John Wiley & Sons，Inc.-第三版-紐約-0.38部分-第360-361頁；0.42部分-第363頁以及0.45部分-第364-365頁中所述。
二環金剛烷基-醯胺衍生物式(I″)能通過幾種通常由有機化學領域內的技術人員使用的標準合成方法中的任意一種製備，並如在「Introduction to organic chemistry」Streitweiser and Heathcock-Macmillan Publishing Co.，Inc.-第二版-紐約-24.7部分(part A)p.753-756中所述。通常，醯胺類可通過適宜的羧酸(VI)與氨基-金剛烷基衍生物式(VII)之間的鹼催化的親核加成反應製備(方案3)，或通過親核取代反應製備，其中適宜的胺與對應的醯滷(方案4)、酐或酯反應，以得到需要的醯胺。
當將酸偶合為胺(如在上文方案2中)時，在羥基苯並三唑(HOBt)存在或不存在下，使用標準的偶合試劑，如N，N′-二環己基碳化二亞胺(DCC)、N，N′-羰基二咪唑(CDI)、POCl3、TiCl4、氟氯化硫(SO2ClF)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDCI)。通常，在鹼催化反應條件下，將羧酸式(VI)加入氨基-金剛烷基衍生物式(VII)導致形成胺鹽，該鹽處於其弱酸和弱鹼的平衡中。為促使平衡趨向形成醯胺式(I″)，在反應混合物中加入脫氫劑如碳化二亞胺，例如DCC和CDI。
方案3
其中R2、R3、R4和R5如化合物式(I)所確定的。
在另一實施方案中，通過與，例如，亞硫醯氯或草醯氯反應，將羧酸轉化為對應的滷化物。接著，使用領域內已知的反應方法，如Schotten-Baumann法，將所說的醯滷(VIII)加入氨基-金剛烷基衍生物式(VII)中以得到醯胺式(I″)。
方案4
羧酸式(VI)很容易得到，例如從Aldrich Chemicals購得，或當其無法購得時，可以容易地從可得到的前體使用有機化學領域內技術人員眾所周知的直接轉化法製備。
對於那些化合物式(I)，其中Z表示O且R3與R2結合表示由式(a)或(b)表示的二價基，對於所述的化合物，二環羧酸式(VI)通過芳香族的1，2-二羥基或1，2-氨基-羥基-苯並-衍生物式(IX)與丙酸2，3-二溴-乙基酯在煮沸的丙酮中偶合製備。接著，酸或鹼水解因此得到的酯類(X)獲得二環羧酸中間體式(VI)。
方案5
其中Ri表示羥基或氨基，且其中R2、R3和R4如化合物式(I)所確定。
與以上述內容類似地，本發明的那些其中R1和R2兩者都是甲基的化合物，下文中指的是化合物式(I″′)，可根據方案6製備。在第一步中，2-溴-2-甲基丙酸乙酯[CAS No 600-00-0]與對應的苯硫醇、苯甲醯胺或苯亞磺酸離子反應，使用領域內已知的方法，如例如分別在「Advanced Organic Chemistry」Jerry March-John Wiley & Sons，Inc.-第三版-紐約-0.38節-第360-361頁；0.42節-第363頁以及0.45節-第364-365頁中所述。接著，在羥基苯並三唑(HOBt)存在或不存在下，使用標準偶合試劑，如N，N′-二環己基碳化二亞胺(DCC)、N，N′-羰基二咪唑(CDI)、POCl3、TiCl4、氟氯化硫(SO2ClF)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDCI)，將因此獲得的中間體(XI)與適宜的氨基金剛烷基(VII)偶合得到化合物式(I″′)。
方案6
其中Z、R3、R4和R5如上文中化合物式(I)所確定。
如在下文實驗部分中較詳細地提供的，使用領域內已知的轉換反應如下文中用圖示表示的方案，通過轉化通式I″′的羥基得到多數R5的供選方案。如此處使用的 -R指的是C1-4烷基，其任選被一個或多個氨基、羥基、Het3或滷素取代基取代，其中Het3如上文化合物式(I)所確定； -R25、R26和R27各獨立地表示氫、滷素或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任選被選自下列基團的一個、兩個或三個取代基取代滷素、C1-4烷氧基羰基、NR19R20和Het2，其中R19、R20和Het2如上文化合物式(I)所確定； -R28和R29各獨立地表示氫或C1-4烷基； -R30表示氫或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任選被選自下列基團的一個、兩個或三個取代基取代滷素、C1-4烷氧基羰基、NR19R20和Het2，其中R19、R20和Het2如上文化合物式(I)所確定； -R31表示C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任選被選自下列基團的一個、兩個或三個取代基取代滷素、C1-4烷氧基羰基、NR19R20和Het2，其中R19、R20和Het2如上文化合物式(I)所確定；並且 -Z、R1、R2、R3、R4、R13、R14、n、o和Ri如上文化合物式(I)所確定。

使用上述合成方法中的任意一種，在下文的實驗部分中提供了化合物式(I)合成的另一些的實例。
如果必要或希望的話，可以以任何順序進一步進行任何一個或多個以下步驟 (i)除去任何剩餘的保護基團； (ii)將化合物式(I)或其保護形式轉化為另一化合物式(I)或其保護形式； (iii)將化合物式(I)或其保護形式轉化為化合物式(I)或其保護形式的N-氧化物、鹽、季胺或溶劑化物； (iv)將化合物式(I)或其保護形式的N-氧化物、鹽、季胺或溶劑化物轉化為化合物式(I)或其保護形式； (v)將化合物式(I)或其保護形式的N-氧化物、鹽、季胺或溶劑化物轉化為化合物式(I)或其保護形式的另一種N-氧化物、可藥用加成鹽、季胺或溶劑化物； (vi)若得到的化合物式(I)為(R)和(S)對映體的混合物，則拆解該混合物以得到想要得到的對映體； 應當理解，通過本領域內的技術人員，在上述方法中，中間體化合物的官能團必需被保護基團封阻。
想要保護的官能團包括羥基、氨基和羧酸。適宜的保護羥基的基團包括三烷基甲矽烷基(例如叔-丁基二甲基甲矽烷基、叔-丁基二苯基甲矽烷基或三甲基甲矽烷基)、苯甲基和四氫吡喃基。適宜的保護氨基的基團包括叔-丁氧基羰基或苯甲氧基羰基。適宜的保護羧酸的基團包括C(1-6)烷基或苯甲基酯。
官能團的保護和脫保護可以發生在反應步驟之前或之後。
保護基團的使用在′Protective Groups in Organic Synthesis′第二版，T W Greene & P G M Wutz，Wiley Interscience(1991)中進行了完全地描述。
另外，通過領域內已知的方法，使用CH3-I在適宜的溶劑中，如例如2-丙酮、四氫呋喃或二甲基甲醯胺，化合物式(I)中的N-原子可被甲基化。
依照領域內已知的、上文中一些實施例提及的官能團轉化法，化合物式(I)還能相互轉化。
按照領域內已知的將三價氮轉化為其N-氧化物的方法，化合物式(I)也可被轉化為對應的N-氧化物形式。所述N-氧化反應通常可以經起始原料式(I)與3-苯基-2-(苯磺醯基)啞嗪或與適宜的有機或無機過氧化物反應進行。適宜的無機過氧化物包含，例如，過氧化氫，鹼金屬或鹼土金屬過氧化物例如過氧化鈉、過氧化鉀；適宜的有機過氧化物可以包含過氧酸如，例如過氧苯甲酸或滷取代的過氧苯甲酸如，例如3-氯過氧苯甲酸，過氧鏈烷酸例如過氧乙酸，烷基過氧化氫例如叔丁基過氧化氫。適宜的溶劑是，例如水，低級鏈烯醇類例如乙醇等，烴類例如甲苯，酮類例如2-丁酮，滷代烴例如二氯甲烷以及這些溶劑的混合物。
化合物式(I)的純的立體化學異構形式可以通過應用領域內已知的方法獲得。非對映體可以通過物理方法分離，如選擇性結晶和色譜技術如逆流分布、液相色譜法等。
在本發明中一些化合物式(I)和一些中間體可以含有不對稱碳原子。所述化合物及所述中間體的純的立體化學異構形式可通過應用領域內已知的方法獲得。例如，非對映體可以通過物理方法分離，如選擇性結晶或色譜技術如逆流分布、液相色譜法等方法。對映體能從外消旋混合物獲得，通過用適宜的拆解試劑如，例如手性酸首先將所述外消旋混合物轉化為非對映體的鹽或化合物的混合物；然後物理分離所述非對映體鹽或化合物的混合物通過，例如選擇性結晶或色譜技術如液相色譜法等方法；並且最後將所述的分離的非對映體的鹽或化合物轉化為對應的對映體。純的立體化學異構形式還可以從適宜的中間體和起始原料的純的立體化學異構形式獲得，條件是介入反應立體特異性地發生。
分離化合物式(I)和中間體的對映體形式的另一種方法涉及液相色譜法，尤其是使用手性固定相的液相色譜法。
如在上文提及的反應方法中使用的，一些中間體和起始原料是已知的化合物，且可以購得或可以按照領域內已知的方法製備。
本發明的化合物是有用的，因為它們具有藥理學性質。因此，它們能作為藥物使用，尤其是治療與皮質醇過度形成相關的疾病，即希望活性糖皮質激素水平降低的疾病如代謝症候群、2型糖尿病、糖耐量受損(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、血脂障礙、高血壓、肥胖症、糖尿病、肥胖相關性心血管疾病、動脈硬化、動脈粥樣硬化、肌病、骨質疏鬆症、神經變性肌病和精神疾病、應激相關性疾病和青光眼。特別是治療疾病如例如，肥胖症、糖尿病、2型糖尿病、肥胖相關性心血管疾病、應激和青光眼。
如下文中實驗部分所述，在使用重組11β-HSD1酶的酶測定法中，通過使用HPLC純化和定量法測定脫氫皮質醇向皮質醇的轉化，在體外已證明了本化合物對11β-HSD1-還原酶活性(轉化脫氫皮質酮為皮質醇)的抑制效應。11β-HSD1-還原酶的抑制作用也在體外，在以細胞為主的測定法中證實，其包含用待測化合物接觸細胞、表達11β-HSD1及評估所述化合物在這些細胞介質中對皮質醇形成的效應。在本發明測定中優選使用的細胞選自小鼠成纖維細胞3T3-L1細胞、HepG2細胞、豬腎細胞，尤其是LCC-PK1細胞和大鼠肝細胞。
因此，本發明提供了在治療中使用的化合物式(I)及其可藥用N-氧化物、加成鹽、季胺和立體化學異構形式。特別是治療與皮質醇過度形成相關的疾病，即希望活性糖皮質激素水平降低的疾病，如代謝症候群、2型糖尿病、糖耐量受損(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、血脂障礙、高血壓、肥胖症、糖尿病、肥胖相關性心血管疾病、動脈硬化、動脈粥樣硬化、肌病、骨質疏鬆症、神經變性肌病和精神疾病、應激相關性疾病和青光眼。更具體而言是治療疾病如例如，肥胖症、糖尿病、2型糖尿病、肥胖相關性心血管疾病、應激和青光眼。甚至更具體而言是治療或預防與皮質醇過度形成相關的疾病如肥胖症、糖尿病、肥胖相關性心血管疾病和青光眼。
由根據本發明的化合物的用途來看，提供了治療患有與皮質醇過度形成相關的疾病的動物例如哺乳動物包括人類的方法，其包含給予有效量的根據本發明的化合物。所述方法包含全身或局部給予包括人類的溫血動物有效量的根據本發明的化合物。
因此，本發明的一個目的是提供一種根據本發明的作為藥物使用的化合物。尤其是根據本發明的化合物在製造藥劑中的用途，所述藥劑用於治療與皮質醇過度形成相關的疾病，如例如代謝症候群、2型糖尿病、糖耐量受損(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、血脂障礙、高血壓、肥胖症、糖尿病、肥胖相關性心血管疾病、動脈硬化、動脈粥樣硬化、肌病、骨質疏鬆症、神經變性肌病和精神疾病、應激相關性疾病和青光眼，尤其是肥胖症、糖尿病、肥胖相關性心血管疾病、應激和青光眼。
根據本發明的化合物，在此還指的是活性成分，要求達到治療效應的量當然將隨特定的化合物、給藥途徑、受者的年齡和症狀以及特定疾病或被治療的疾患而變化。適宜的日劑量為0.001mg/kg～500mg/kg體重，尤其是0.005mg/kg～100mg/kg體重。治療方法還包括給予活性成分每日服用1～4次的方案。
雖然活性成分可能單獨給予，但是優選將其作為藥物組合物存在。因此，本發明進一步提供了藥物組合物，其包含根據本發明的化合物，與可藥用載體和稀釋劑一起。載體或稀釋劑必須是「可接受的」，意思是可與其它成分配伍，並且其對受者是無害的。
本發明的藥物組合物可以通過藥學領域內眾所周知的任意方法製備，例如，使用如Gennaro等的Remington′s Pharmaceutical Sciences(第18版，Mack Publishing Company，1990，特別參見第8部分Pharmaceutical preparations and their Manufacture)中所述的那些方法。特定化合物的治療有效量，在鹼形式或加成鹽形式中，作為活性組分，與可藥用載體均勻混合，其可以根據希望給予的製劑形式採取廣泛的變化形式。希望這些藥物組合物在單一劑量形式中，優選地，適於全身給藥如口服、經皮或胃腸外給藥；或局部給藥如通過吸入劑、鼻噴霧劑、滴眼劑或通過乳膏、凝膠、洗髮劑等。例如，在口服劑量形式的組合物的製備中，可以使用任意一種通常的藥物介質，如，例如，水、乙二醇、油脂、醇類等，可用於製備口服液體製劑如混懸液、糖漿劑、酏劑和溶液劑；或固體載體如澱粉、糖、白陶土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等，可用於製備粉末劑、丸劑、膠囊劑和片劑。因為它們易於給藥，片劑和膠囊劑代表了最方便的口服劑量單位形式，很明顯其中使用固體藥物載體。對於胃腸外的組合物，載體通常包含無菌水，至少佔大部分，但是可以包括其它成分，例如助溶劑。例如，可注射的溶液可以在載體中製備，所述載體包含生理鹽水、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。可注射的混懸液也可以製備，其使用適宜的液體載體、懸浮劑等。在適於經皮給藥的組合物中，載體任選包含促滲透劑和/或適宜的潤溼劑，任選與少量天然的適宜的任意添加劑組合，其中添加劑對皮膚不產生任何明顯的有害效應。所述添加劑可以促進施用於皮膚和/或可以有助於製備希望得到的組合物。這些組合物可以以各種途徑給予，例如，作為透皮貼劑、作為滴劑或作為軟膏劑。作為局部應用的適宜的組合物，可以是所有通常用於局部給藥的組合物，例如乳膏、凝膠、敷料、洗髮劑、酊劑、糊劑、軟膏、油膏劑、粉末等。所述組合物的應用可以通過氣溶劑，例如用拋射劑如氮、二氧化碳、氟利昂，或者不用拋射劑如泵式噴霧劑、滴劑、洗劑，或者半固體如通過使用棉花球能增稠的組合物。特別地，將方便地使用半固體組合物如油膏劑、乳膏、凝膠、軟膏等。
製備上述藥物組合物非常有利於方便單位劑型給藥和劑量一致。如在此處說明書和權利要求書中使用的，單位劑型指的是物理分離的單位，適宜作單位劑量，各單位包含計算的產生希望的治療效應的預設量的活性成分與必需的藥物載體組合。這些單位劑型的實例是片劑(包括刻痕片或包衣片)、膠囊劑、丸劑、粉包、薄片、可注射的溶液或混懸液、茶匙劑、湯匙劑等，及其多種劑型組合。
為了提高化合物式(I)在藥物組合物中的溶解度和/或穩定性，宜使用α-、β-或γ-環糊精或其衍生物。共溶劑如醇類也可以提高化合物式(I)在藥物組合物中的溶解度和/或穩定性。水性組合物的製備中，標題化合物的加成鹽顯然更合適，由於其水溶性增加。
實驗部分 在下文所述的方法中，使用以下縮寫「DIPE」代表二異丙醚；「EtOAc」代表乙酸乙酯；「DMF」代表N，N-二甲基甲醯胺；「TEA」代表N，N-二乙基乙胺；「DMAP」代表N，N-二甲基-4-吡啶胺；「EDCI」代表1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺；「HOBt」代表羥基苯並三唑；「NMM」代表4-甲基嗎啉；「DIPCDI」代表N，N′-二異丙基-碳化二亞胺以及「DIPEA」代表N，N-二異丙基乙胺。
ExtrelutTM是Merck KgaA(Darmstadt，Germany)的一種產品，且是包含硅藻土的短柱。Supelco是預包裝的矽膠液相色譜柱。
對於一些化學試劑，使用化學式，例如CH2Cl2表示二氯甲烷，CH3OH表示甲醇，HCl表示鹽酸，H2SO4表示硫酸，及NaHCO3表示碳酸氫鈉。
A.中間體的製備 實施例A.1 製備中間體1
4-氯-2-甲酚[1570-64-5](0.0049mol)在二噁烷(15ml)中攪拌。加入氫化鈉(0.0049mol)，且將混合物攪拌30分鐘。加入2-溴-2-甲基丙酸、1，1-二甲基乙酯[23877-12-5](0.005mol)，且該反應混合物於60℃攪拌過夜。加入水(5ml)。混合物用二氯甲烷洗滌。分離各層。水層用HCl酸化，然後用二氯甲烷提取。將分離的有機層洗滌、經Extrelut過濾，並蒸發濾液。殘餘物在玻璃濾器上經矽膠(Supelco)純化(洗脫液CH2Cl2)。收集產物餾份並蒸發溶劑，得0.145g中間體1。
實施例A.2 製備中間體2
2-溴-2-甲基-丙酸[2052-01-9](0.01mol)、N′-(乙基碳亞氨基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺單鹽酸鹽[25952-53-8](0.011mol)和1-羥基-1H-苯並三唑(0.011mol)的混合物在二氯甲烷(50ml)中於室溫下攪拌30分鐘，然後，加入N，N-二乙基乙胺(0.03mol)，接著加入三環並[3.3.1.13，7]癸-2-胺鹽酸鹽[10523-68-9](0.013mol)。反應混合物於室溫下攪拌5小時，然後用15％枸櫞酸溶液、用5％NaHCO3溶液、用水及用鹽水洗滌。乾燥後，蒸發溶劑，得2.5g中間體2。
實施例A.3 a)製備中間體3、中間體4
將2，3-二溴丙酸乙酯(0.05mol)加入2-氨基苯酚(0.046mol)和碳酸鉀(0.135mol)的2-丙酮(250ml)混懸液中，然後攪拌反應混合物並回流歷經周末。將混合物過濾並蒸發濾液，得中間體3[22244-22-0]和中間體4[177202-60-7]的混合物。
b)製備中間體5
將碳酸鉀(0.03mol)和碘甲烷(0.03mol)加入混合物中間體3和中間體4(0.01mol)的2-丙酮溶液中。將反應混合物攪拌並回流過夜。濾出得到的沉澱物，用2-丙酮洗滌，並蒸發濾液。將獲得的殘餘物(3.2g)溶於2-丙醇(50ml)和DIPE(50ml)中。然後，用水和鹽水洗滌該溶液，並再次濃縮，得1.9g中間體5[54442-28-3]。
c)製備中間體6
將中間體5[54442-28-3](0.0086mol)的鹽酸和2-丙醇溶液攪拌並回流3小時。然後，將反應混合物冷卻並用冰水稀釋。加入氫氧化鉀至pH 8，並且用EtOAC和用二氯甲烷提取混合物。將水層用HCl酸化並用二氯甲烷提取。將提取物合併，用鹽水洗滌並濃縮，得中間體6[212578-38-6]。
實施例A.4 a)製備中間體7
將5-(苯基甲氧基)-三環並[3.3.1.13，7]癸酮[167856-60-2](1.5g)溶於乙醇(25ml)中。加入鹽酸羥胺(0.9g)，接著加入2N KOH(10ml)。將混合物攪拌過夜。通過蒸發除去揮發性物質，並且用二氯甲烷提取殘餘物。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並蒸發，得1.4g中間體7。
b)製備中間體8
將中間體7溶於7M NH3/MeOH(40ml)中，加入阮內鎳(RaneyNickel，0.5g)，且此混合物於14℃氫化。將此混合物過濾並蒸發，得1.3g中間體8，為其順式和反式異構體的1∶1混合物。
B.化合物的製備 實施例B.1 製備化合物1
將1-羥基-1H-苯並三唑(0.0007mol)加入中間體1(0.0006mol)的二氯甲烷(10ml)和DMF(5ml)溶液中，且將該混合物攪拌10分鐘。然後加入N′-(乙基碳亞氨基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺單鹽酸鹽[25952-53-8](0.0007mol)，並將混合物攪拌20分鐘。加入(1α，3α，4α，5β，7α)-4-氨基三環並[3.3.1.13，7]癸-1-醇[62058-03-1](0.0007mol)，反應混合物攪拌過夜並蒸發溶劑。將得到的殘餘物溶於二氯甲烷中，然後用15％枸櫞酸溶液和用Na2CO3溶液洗滌。通過Extrelut乾燥有機層，並蒸發溶劑，得0.170g化合物1。
實施例B.2 製備化合物2
將氫化鈉(60％)(0.0009mol)加入3，5-二甲基苯酚(0.00098mol)的二噁烷(5ml)攪拌溶液中。混合物在加入中間體2(0.0011mol)之前攪拌45分鐘。反應混合物於90℃攪拌4小時，然後於室溫下過夜。加入水(2ml)，且混合物用二氯甲烷提取。將有機層分離、乾燥、過濾並蒸發溶劑。殘餘物經矽膠柱層析法純化(Supelco)(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集產物餾份，並蒸發溶劑。殘餘物溶於二氯甲烷中，並且用氫氧化鉀溶液洗滌2次。將有機層分離、乾燥、過濾並蒸發溶劑，得0.175g化合物2。
實施例B.3 製備化合物3
將2-[(對氯苯基)磺醯基]-2-甲基丙酸[28361-38-8](0.00028mol)在二氯甲烷(5ml)和DMF(5ml)中的混合物攪拌，並加入1-羥基-1H-苯並三唑(0.00033mol)。然後，將此混合物攪拌10分鐘，並加入N′-(乙基碳亞氨基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺單鹽酸鹽[25952-53-8](0.00033mol)。將所得混合物攪拌10分鐘，並加入(1α，3α，4α，5β，7α)-4-氨基三環並[3.3.1.13，7]癸-1-醇[62058-03-1](0.00033mol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後蒸發溶劑。殘餘物經矽膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集產物餾份，並蒸發溶劑，得0.094g化合物3。
實施例B.4 a)製備化合物4
將2-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基丙酸[17413-74-0](0.0007mol)在二氯甲烷(5ml)、DMF(5ml)和DIPEA(0.5ml)中的混合物攪拌，並加入1-[雙(二甲氨基)亞甲基]-1H-三唑鎓六氟磷酸鹽(1-)，3-氧化物(HBTU)(0.0075mol)。攪拌15分鐘後，加入(1α，3α，4α，5β，7α)-4-氨基三環並[3.3.1.13，7]癸-1-醇[62058-03-1](0.00075mol)。將反應混合物於40℃攪拌過夜，並蒸發溶劑。殘餘物溶於二氯甲烷中，然後用15％枸櫞酸溶液和用碳酸鈉溶液洗滌上述溶液。將有機層分離、乾燥、過濾並蒸發溶劑。得到的殘餘物經矽膠柱層析法純化(Supelco)(洗脫液二氯甲烷)。收集產物餾份，並蒸發溶劑，得0.164g化合物4。
b)製備化合物5
化合物4(0.00043mol)在二氯甲烷(15ml)中的混合物於-50℃攪拌，並加入3-氯過氧苯甲酸(0.0005mol)。反應混合物於室溫下攪拌過夜，並用碳酸鈉溶液洗滌。有機層經Extrelut過濾、乾燥，並蒸發溶劑，得0.13g化合物5。
實施例B.5 製備化合物6
將N′-(乙基碳亞氨基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺單鹽酸鹽[25952-53-8](0.022mol)和1-羥基-1H-苯並三唑(0.022mol)加入中間體6[212578-38-6](0.002mol)的DMF(25ml)溶液中，並將所得混合物攪拌並加熱(40℃)。然後，加入4-氨基-(1α，3α，4α，5β，7α)三環並[3.3.1.13，7]癸-1-醇[62058-03-1](0.0024mol)在熱DMF中的溶液，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物傾倒於冰水中，並用EtOAc提取。得到的提取物用水和鹽水洗滌，然後乾燥並濃縮，得0.040g化合物6。
實施例B.6 製備化合物7
將1-羥基-1H-苯並三唑(0.001mol)加入3-甲基苯並呋喃羧酸[24673-56-1](0.0009mol)在二氯甲烷(5ml)和DMF(5ml)中的攪拌混合物中。將混合物攪拌10分鐘並加入N′-(乙基碳亞氨基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺單鹽酸鹽[25952-53-8](0.001mol)。所得混合物在加入(1α，3α，4α，5β，7α)-4-氨基三環並[3.3.1.13，7]癸-1-醇[62058-03-1](0.001mol)之前攪拌1小時。反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後加入(聚苯乙烯甲基)-三甲基銨碳酸氫鹽(1g；Novabiochem目錄編號01-64-0419)和異氰酸甲酯聚苯乙烯(1g；Novabiochem目錄編號01-64-0169)。將所得混合物振搖1小時並過濾。蒸發濾液，並將得到的殘餘物經快速柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 90/10)。收集產物餾份，並蒸發溶劑，得0.144g化合物7。
實施例B.7 製備化合物29
攪拌化合物(1)(0.00026mol)和乙腈(2ml)的混合物。逐滴加入H2SO4(0.05ml)，並將反應混合物攪拌過夜。將混合物傾倒於冰上。用Na2CO3溶液中和混合物。用CH2Cl2提取所得混合物。將有機層分離、乾燥、過濾，並蒸發溶劑。殘餘物經矽膠柱層析法純化(Supelco)(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集產物餾份，並蒸發溶劑，得0.057g化合物29。
實施例B.8 製備化合物30
攪拌化合物32(0.1g)、CH2Cl2(10ml)和TEA(2ml)的混合物。逐滴加入N，N-二甲氨基磺醯氯(0.15ml)。將反應混合物攪拌過夜。加入DMAP(催化量)，並於45℃將混合物攪拌過夜。將混合物冷卻，用15％枸櫞酸溶液洗滌。將有機層分離、乾燥、過濾，並蒸發溶劑。殘餘物經矽膠柱層析法純化(Supelco)(洗脫液CH2Cl2/CH3OH99/1)。收集產物餾份，並蒸發溶劑，得0.046g化合物30。
實施例B.9 a)製備化合物31
攪拌化合物(1)(0.005mol)和氯乙腈(5ml)的混合物。加入H2SO4(0.5ml)，並將混合物攪拌歷經周末。加入H2SO4(0.5ml)，並將混合物攪拌過夜。將混合物傾倒於冰上。用Na2CO3溶液中和混合物。所得混合物用CH2Cl2提取。將有機層分離、乾燥、過濾，並蒸發溶劑。將殘餘物從DIPE結晶。濾出沉澱物並乾燥，得1.9g(84％)化合物31。
b)製備化合物32
將化合物31(0.0042mol)、硫脲(0.006mol)、乙醇(20ml)和乙酸(4ml)的混合物攪拌並回流過夜。將混合物傾倒於水中。用Na2CO3溶液中和混合物。所得混合物用CH2Cl2提取。將有機層分離、乾燥、過濾，並蒸發溶劑。將殘餘物從DIPE結晶。濾出沉澱物並乾燥，得1g(63.6％)化合物32。
實施例B.10 製備化合物33
攪拌化合物32(0.00026mol)、CH2Cl2(10ml)和TEA(1ml)的混合物。逐滴加入甲基磺醯氯(0.0006mol)。將反應混合物攪拌過夜。加入DMAP(催化量)。混合物用水洗滌。將有機層分離、乾燥、過濾，並蒸發溶劑。殘餘物經高效液相色譜法純化。收集產物餾份，並蒸發溶劑，得0.027g化合物33。
實施例B.11 製備化合物34
10分鐘後，將(1α，3α，4α，5β，7α)-4-氨基三環並[3.3.1.13，7]癸-1-醇[62058-03-1](0.006mol)的DMF(20ml)溶液加入2-甲基-N-鄰甲苯基-丙氨酸[117755-95-0](0.006mol)、EDCI(0.009mol)、HOBt(0.009mol)、NMM(0.024mol)和CH2Cl2(80ml)的混合物中。將反應混合物在N2氣流下於20℃攪拌16小時。將混合物傾倒於含有硅藻土的色譜柱中。然後用CH3OH/CH2Cl25/95衝洗柱。濾液經SiO2快速色譜柱法純化(洗脫液CH3OH(2-3％)/CH2Cl2)，得0.89g(44％)化合物34。
實施例B.12 製備化合物35
將化合物34(0.009mol)溶於CH2Cl2(30ml)中。混合物於N2氣流下冷卻至-70℃。加入(N-乙基乙胺醯基)三氟-硫[38078-09-0](0.002mol)。反應混合物於-70℃攪拌2小時。混合物用飽和NaHCO3水溶液(30ml)洗滌並乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑。殘餘物通過矽膠過濾。沉澱物用乙醚處理，得0.200g化合物35。
實施例B.13 a)製備化合物36
化合物27(0.00146mol)和氫溴酸(48％)(15ml)的混合物加熱至80℃過夜。將反應混合物在減壓下蒸乾。重複進行反應，得化合物36(粗品)。
b)製備化合物37
化合物36(粗品)和乙醯胺(適量)的混合物加熱至130℃48小時。所得混合物用水稀釋，攪拌30分鐘，然後用CH2Cl2提取。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)，並在減壓下蒸發溶劑。殘餘物(仍是起始原料A)溶於CH3CN中。加入乙醯胺(適量)。將反應混合物在微波中於密封的管內在170℃加熱4小時。將混合物傾倒於水中。攪拌混合物30分鐘，然後用CH2Cl2提取。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)，並蒸發溶劑。殘餘物經柱色譜法純化(洗脫液己烷/EtOAc 50/50～0/100)。收集產物餾份，並蒸發溶劑，得0.07g化合物37。
實施例B.14 製備化合物38
攪拌化合物(1)(0.00026mol)和氰乙酸甲酯(2ml)的混合物。逐滴加入H2SO4(0.05ml)，並將反應混合物攪拌過夜。將混合物傾倒於冰上。用Na2CO3溶液中和混合物。用CH2Cl2提取混合物。將有機層分離、乾燥、過濾，並蒸發溶劑。殘餘物經矽膠柱色譜法純化(Supelco)(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集產物餾份，並蒸發溶劑，得0.066g化合物38。
實施例B.15 製備化合物39
在微波下於240℃將化合物32(0.00013mol)和二氫-2(3H)-呋喃酮(1.5ml)的混合物攪拌5000秒。冷卻混合物。蒸發溶劑。殘餘物經矽膠柱色譜法純化(Supelco)(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 100/0～0/100)。收集產物餾份，並蒸發溶劑。殘餘物經矽膠柱色譜法純化(Supelco)(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集產物餾份，並蒸發溶劑，得0.108g(45％)化合物39。
實施例B.16 a)製備化合物13
室溫下將HOBt(0.0165mol)加入2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙酸[23438-11-1](0.015mol)和DMF(100ml)的混合物中。將反應混合物攪拌至完全溶解。加入EDCI(0.0165mol)，並於室溫下將混合物攪拌30分鐘。加入(1α，3α，4α，5β，7α)-4-氨基三環並[3.3.1.13，7]癸-1-醇[62058-03-1](0.0165mol)，並於室溫下將混合物攪拌3小時。蒸發溶劑。殘餘物經柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 100/0～98/2)。收集產物餾份，並蒸發溶劑，得0.290g(54％)化合物13。
b)製備化合物40
將DMAP(0.200g)於5℃加入化合物13(0.00466mol)和溴乙酸(0.00513mol)在CH2Cl2(15ml)中的混合物中。逐滴加入DIPCDI(0.00606mol)的CH2Cl2(3ml)溶液。將反應混合物攪拌至其溫度達到室溫。於5℃加入另外的溴乙酸(0.00513mol)、DMAP(0.200g)和DIPCDI(0.00606mol)。將反應混合物攪拌2小時至其溫度達到室溫。將混合物過濾。沉澱物經高效液相色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 100/0～98.4/1.6)。收集產物餾份，並蒸發溶劑。殘餘物再次經高效液相色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 100/0～98.4/1.6)。收集產物餾份，並蒸發溶劑，得0.842g(37％)化合物40。
c)製備化合物41
將化合物40(0.00174mol)、嗎啉(0.00209mol)、碳酸鉀(0.00348mol)、乙腈(20ml)和碘化鉀(催化量)的混合物於50℃攪拌2小時。蒸發溶劑。殘餘物溶於CH2Cl2中，並用水洗滌。將有機層分離、乾燥(MgSO4)、過濾並蒸發溶劑。殘餘物從2-丙醇和DIPE中結晶。濾出沉澱物，用2-丙醇洗滌並乾燥，得0.290g(33％)化合物41。
實施例B.17 製備化合物42
攪拌化合物31(0.00022mol)、乙腈(10ml)和碳酸鈉(0.06g)的混合物。加入2-(甲氨基)乙醇[109-83-1](0.0003mol)。將反應混合物攪拌過夜。蒸發溶劑。殘餘物經矽膠柱色譜法純化(Supelco)(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集產物餾份，並蒸發溶劑，得0.031g化合物42。
實施例B.18 a)製備化合物43
將HOBt(0.012mol)於室溫下加入2-(3-氯苯氧基)-2-甲基-丙酸[17413-73-9](0.010mol)和CH2Cl2(70ml)的混合物中。攪拌混合物至HOBt完全溶解。加入EDCI(0.012mol)，並於室溫下攪拌混合物30分鐘。加入(1α，3α，4α，5β，7α)-4-氨基三環並[3.3.1.13，7]癸-1-醇[62058-03-1](0.012mol)，並將所得混合物於室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑。殘餘物溶於CH2Cl2中，並用15％枸櫞酸溶液、1M Na2CO3和水洗滌。將有機層分離、乾燥(MgSO4)、過濾，並蒸發溶劑。殘餘物經柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 100/0～98/2)。收集兩組產物餾份，並蒸發溶劑。殘餘物從DIPE結晶。濾出沉澱物並乾燥，得1.97g化合物43。
b)製備化合物44
向化合物43(0.00055mol)和3-氯-N，N-二甲基-1-丙胺鹽酸鹽[5407-04-5](0.000826mol)在DMF(8ml)和甲苯(2ml)中的混合物中分4份加入氫化鈉在礦物油中的分散液(60％)(0.0165mol)，歷經90分鐘。將反應混合物於70℃攪拌24小時。蒸發溶劑。加入水。用CH2Cl2提取混合物。將有機層分離、乾燥(MgSO4)、過濾，並蒸發溶劑。殘餘物經高效液相色譜法純化。收集產物餾份，並蒸發溶劑，得0.038g(15％)化合物44。
實施例B.19 製備化合物45
攪拌化合物32(0.00026mol)、CH2Cl2(3ml)和碳酸鈉(0.1g)的混合物。逐滴加入氯甲酸乙酯[541-41-3](0.001mol)。將反應混合物攪拌過周末。用水洗滌混合物。混合物經Extrelut過濾，並蒸發濾液。殘餘物經矽膠柱色譜法純化(Supelco)(洗脫液CH2Cl2/CH3OH98/2)。收集產物餾份，並蒸發溶劑，得0.1g化合物45。
實施例B.20 製備化合物46
於50℃將化合物32(0.1g)、多聚甲醛(0.1g)、鉑/活性炭(5％)(0.010g)、噻吩(0.1ml)、甲醇(40ml)和氫(1當量)的混合物攪拌過夜。將混合物過濾並蒸發濾液。殘餘物混懸於CH2Cl2中，並用水洗滌。混合物經Extrelut濾器過濾，並蒸發濾液。殘餘物經高效液相色譜法純化。收集產物餾份，並蒸發溶劑，得0.038g化合物46。
實施例B.21 製備化合物47
將化合物13(0.00058mol)、1-異氰醯基-4-甲基-苯[622-58-2](0.000758mol)、氯三甲基甲矽烷[75-77-4](0.000058mol)和1，2-二氯乙烷(5ml)的混合物於50℃攪拌過夜。蒸發溶劑。殘餘物經柱色譜法純化(Supelco)。收集產物餾份，並蒸發溶劑，得0.045g(16％)化合物47。
實施例B.22 製備化合物48/52
攪拌2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙酸[23438-11-1](0.004mol)、CH2Cl2(25ml)和DMF(7ml)的混合物。加入HOBt(0.004mol)，並將混合物攪拌至溶解。加入EDCI(0.004mol)，並將混合物攪拌30分鐘。逐滴加入中間體8(0.0027mol)的CH2Cl2(25ml)和DMF(7ml)溶液。將反應混合物攪拌過夜。蒸發溶劑。殘餘物溶於CH2Cl2中，並用Na2CO3溶液洗滌。將有機層分離、乾燥、過濾，並蒸發溶劑。殘餘物經矽膠柱色譜法純化(Biotage)(洗脫液CH2Cl2/己烷/EtOAc50/48/2)。收集兩組產物餾份，並蒸發其溶劑。殘餘物經高效液相色譜法純化。收集產物餾份，並蒸發溶劑，得0.4g化合物48和0.175g化合物52。
實施例B.23 製備化合物49
攪拌2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙酸[23438-11-1](0.004mol)、CH2Cl2(25ml)和DMF(7ml)的混合物。加入HOBt(0.004mol)，並將所得混合物攪拌至溶解。加入EDCI(0.004mol)，並將該混合物攪拌30分鐘。逐滴加入5-苯基-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-胺[733695-05-1](0.0035mol)的CH2Cl2(25ml)和DMF(7ml)溶液。將此反應混合物攪拌過夜。蒸發溶劑。殘餘物溶於CH2Cl2中，並用Na2CO3溶液洗滌。將有機層分離、乾燥、過濾，並蒸發溶劑。殘餘物經矽膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/EtOAc 98/2)。收集產物餾份，並蒸發溶劑。殘餘物從DIPE結晶。濾出沉澱物並乾燥，得化合物49。
實施例B.24 a)製備化合物50
將H2SO4(30ml)在冰上攪拌。逐滴加入化合物(1)(0.00265mol)的甲酸(30ml)溶液。將所得反應混合物攪拌5天。然後，於60℃將混合物攪拌3天。於60℃加入另外的H2SO4(10ml)。將混合物傾倒於冰上。所得混合物用CH2Cl2提取。將有機層分離，用水洗滌兩次，乾燥，過濾，並蒸發溶劑，得0.8g化合物50。
b)製備化合物51
攪拌化合物50(0.00024mol)、CH2Cl2(5ml)和DMF(2ml)的混合物。加入HOBt(0.00025mol)。加入EDCI(0.00025mol)，並將混合物攪拌1小時。加入1-哌啶胺(0.00025mol)，並將所得混合物攪拌過夜。將混合物傾倒於水中。用CH2Cl2提取混合物。將有機層分離、洗滌、乾燥、過濾，並蒸發溶劑。殘餘物經矽膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集產物餾份，並蒸發溶劑。殘餘物經高效液相色譜法純化。收集產物餾份，並蒸發溶劑，得0.051g化合物51。
表F-1列出了根據以上實施例之一製備的化合物。
表F-1






表F-2提供了本發明化合物使用CDCl3作為溶劑的1H NMR化學位移數據。
表F-2 另一種化合物鑑別法 LCMS-法 HPLC梯度通過柱熱設定為40℃的Waters Alliance HT 2790系統補給。來自柱中的流量被裂解至Waters 996光敏二極體陣列(photodiode array，PDA)檢測器和Waters-Micromass ZQ質譜儀中，其電噴射電離源以陽極和陰極電離模式操作。
反相HPLC在Xterra MS C 18柱(3.5mm，4.6×100mm)上進行，流速為1.6ml/min。使用三個流動相(流動相A95％25mM乙酸銨+5％乙腈；流動相B乙腈；流動相C甲醇)以滿足梯度條件，6.5分鐘內由100％A至50％B和50％C，1分鐘內至100％B，保持100％B1分鐘，並用100％A再平衡1.5分鐘。使用的注射體積為10uL。
表保留時間(retention time，RT以分鐘表示)和以MH+表示的分子量


C.藥理學的實施例 實施例C1檢測化合物對1型和2型11β-羥類固醇脫氫酶的效應的細胞內測定法 在分化的3T3-L1細胞和大鼠肝細胞中測定了對11β-HSD1活性的影響。
小鼠成纖維細胞3T3-L1細胞(ATCC-CL-173)以16500細胞/ml的密度接種於12孔板中，並於37℃在加溼的5％CO2氣氛下在DMED培養基(補充了10％熱的滅活胎牛血清，2mM穀氨醯胺和25mg慶大黴素)中生長7天。培養基一周更換2次。於37℃，在加溼的5％CO2氣氛下，在含有2μg/ml胰島素、55μg/ml IBMX和39.2μg/ml地塞米松的生長培養基中，成纖維細胞分化為脂肪細胞。
來自雄性大鼠的原代肝細胞以250000細胞/孔的密度接種於普通Falcon 12孔板中，並於37℃在加溼的5％CO2氣氛下，在含有5％Nu-血清、100U/ml青黴素、100μg/ml鏈黴素、0.25μg/ml兩性黴素B、50μg/ml硫酸慶大黴素、5μg/ml胰島素和392ng/ml地塞米松的DMEM-HAM′s F12培養基中，孵育16小時。與試驗化合物預溫育4小時後，將0.5μCi 3H-可的松或脫氫皮質酮加入3T3-L1培養中。1小時後，用15ml乙醚經Extrelut3-柱提取培養基，並如上所述經HPLC分析提取物。用0.5μCi3H-脫氫皮質酮孵育90分鐘後，測定JNJ-化合物對大鼠肝細胞HSD1活性的影響。通過HPLC分析皮質酮的形成。
在HepG2和LCC-PK1-細胞中研究對11β-HSD2活性的影響。
將HepG2-細胞(ATCC HB-8065)以100,000細胞/ml的密度接種於12孔板中，於37℃在加溼的5％CO2氣氛下，在補充了10％熱的滅活胎牛血清，2mM L-穀氨醯胺和碳酸氫鈉的MEM-Rega-3培養基中生長。培養基一周更換兩次。
將豬腎細胞(LCC-PK1、ATCC CRL-1392)以150,000細胞/ml的密度接種於12孔板中，於37℃在加溼的5％CO2氣氛下，在補充了Earls改良鹽溶液、100U/ml青黴素、100μg/ml鏈黴素和10％胎牛血清的培養基199(Medium 199)中生長。培養基一周更換兩次。實驗開始前24小時，用含有10％除去活性炭的胎牛血清更換培養基。用試驗化合物預溫育4小時後，將0.5μCi 3H-皮質醇或皮質酮加入培養物中。1小時後，用15ml乙醚經Extrelut3-柱提取培養基，並如上所述經HPLC分析提取物。
對於酶測定法，待測化合物取自原液，並在-10-5M～10-10M範圍的終濃度下檢測。因此，由得到的劑量反應曲線，計算pIC50值，並如下評分；1分＝pIC50值＜5，2分＝pIC50值為5～6，3分＝pIC50值＞6。因此得到的一些結果概括於下表中。(在此表中，NT表示未檢測)


D.組合物實施例 以下製劑舉例說明了根據本發明適於全身或局部給予動物和人類受試者的典型藥物組合物。
如在這些實施例中普遍使用的，″活性成分″(Active ingredient，A.I.)指的是化合物(I)或其可藥用加成鹽。
實施例D.1薄膜衣片 製備片劑核心 充分混合A.I.(100g)、乳糖(570g)和澱粉(200g)的混合物，此後，用十二烷基硫酸鈉(5g)和聚乙烯吡咯酮(10g)的約200ml水溶液潤溼。將溼粉混合物過篩、乾燥並再過篩。然後，加入微晶纖維素(100g)和氫化植物油(15g)。全部充分混合，並壓成片，得10,000片，每片包含10mg活性成分。
包衣 向甲基纖維素(10g)的變性乙醇(75ml)溶液中加入乙基纖維素(5g)的CH2Cl2(150ml)溶液。然後，加入CH2Cl2(75ml)和1，2，3-丙三醇(2.5ml)。將聚乙二醇(10g)熔化，並溶於二氯甲烷(75ml)中。將後者溶液加入前者中，然後加入硬脂酸鎂(2.5g)、聚乙烯吡咯烷酮(5g)和濃縮的色素混懸液(30ml)，全部均質化。用由此獲得的混合物在包衣裝置中將片劑核心包衣。
權利要求
1.一種化合物，具有下式
其N-氧化物形式、可藥用加成鹽和立體化學異構形式，其中
n是1、2、3或4；
Z表示O、S、NR6、SO或SO2；
R1表示氫、氰基、羥基或C1-4烷基，其任選被滷素取代；
R2表示氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基-；
R3表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-，或者R3與R2結合一起形成選自下列基團的二價基-O-CH2-(a)、-NR7-CH2-(b)、-(CR8R9)m-(c)和-CR10＝(d)，其中m表示1或2，且R7、R8、R9和R10各獨立地選自氫或C1-4烷基；
R4表示氫、滷素、羥基、氰基、氨基、NR11R12、C1-4烷氧基羰基、羥基羰基、C1-4烷氧基-，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個選自羥基和滷素的取代基取代，或者R4表示C1-4烷基，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個選自羥基和滷素的取代基取代；
R5表示氫、滷素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰基-、Het1、-NR13R14、-O-(C＝O)-NR21R22、-O-(C＝O)-C1-4烷基、羰基-NR23R24或C1-4烷基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基、滷素、羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR15R16，或者R5表示C1-4烷氧基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基、滷素、羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR17R18，或者R5表示-O-(C＝O)-C1-4烷基，其被一個或多個下列取代基取代氨基、羥基、Het3或滷素；
R6表示氫或C1-6烷基；
R11和R12各獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-或C1-4烷基羰基-；
R13和R14各獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-6烷基-SO2-、單-或二(C1-4烷基)氨基-SO2-、Ar1-SO2、單-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-，其中所述C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-各獨立地且任選被選自下列基團的一個、兩個或三個取代基取代滷素、C1-4烷氧基羰基、NR19R20和Het2；
R15和R16各獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-或C1-4烷基羰基-；
R17和R18各獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-或C1-4烷基羰基-；
R19和R20各獨立地表示氫、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基-或C1-4烷基，其任選被一個或多個選自滷素或羥基的取代基取代；
R21和R22各獨立地表示氫、Ar2或C1-4烷基，其任選被一個或多個選自滷素或羥基的取代基取代；
R23和R24各獨立地表示氫、C1-4烷基羰基、Het4或C1-4烷基，其任選被一個或多個選自滷素或羥基的取代基取代；
Het1表示吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基或下式基團
其中Ri表示氫或C1-4烷基且o是1或2；
Het2表示嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯烷基；
Het3表示嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯烷基；
Het4表示哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯烷基；
Ar1表示任選被C1-4烷基取代的苯基；且
Ar2表示任選被C1-4烷基取代的苯基，然而，用作藥物，條件是所述化合物式(I)不是N-金剛烷基-2-基-2-鄰甲苯氧基-乙醯胺。
2.根據權利要求1的一種化合物，其中
n是1、2、3或4；
Z表示O、S、NR6、SO或SO2；
R1表示氫、氰基、羥基或C1-4烷基，其任選被滷素取代；
R2表示氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基-；
R3表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-，或者R3與R2結合一起形成選自下列基團的二價基-O-CH2-(a)、-NR7-CH2-(b)、-(CR8R9)m-(c)和-CR10＝(d)，其中m表示1或2，並且R7、R8、R9和R10各獨立地選自氫或C1-4烷基；
R4表示氫、滷素、羥基、氰基、氨基、NR11R12、C1-4烷氧基-，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個選自羥基和滷素的取代基取代，或者R4表示C1-4烷基，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個選自羥基和滷素的取代基取代；
R5表示氫、滷素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基、羥基羰基、NR13R14或C1-4烷基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR15R16，或者R5表示C1-4烷氧基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR17R18；
R6表示氫或C1-4烷基；
R11和R12各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；
R13和R14各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；
R15和R16各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；
並且
R17和R18各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-，
然而，對於作為藥物使用，條件是所述化合物不是N-金剛烷基-2-基-2-鄰甲苯氧基-乙醯胺。
3.一種化合物式(I)，其N-氧化物形式、可藥用加成鹽及立體化學異構形式，其中
n是1、2、3或4；
Z表示O、S、NR6、SO或SO2；
R1表示氫、氰基、羥基或C1-4烷基，其任選被滷素取代；
R2表示氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基-；
R3表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-，或者R3與R2結合一起形成選自下列基團的二價基-O-CH2-(a)、-NR7-CH2-(b)、-(CR8R9)m-(c)和-CR10＝(d)，其中m表示1或2，並且R7、R8、R9和R10各獨立地選自氫或C1-4烷基；
R4表示氫、滷素、羥基、氰基、氨基、NR11R12、C1-4烷氧基羰基、羥基羰基、C1-4烷氧基-，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個選自羥基和滷素的取代基取代，或者R4表示C1-4烷基，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個選自羥基和滷素的取代基取代；
R5表示滷素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰基-、Het1、-NR13R14、-O-(C＝O)-NR21R22、-O-(C＝O)-C1-4烷基、羰基-NR23R24或C1-4烷基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR15R16，或者R5表示C1-4烷氧基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR17R18，或R5表示-O-(C＝O)-C1-4烷基，其被一個或多個以下取代基取代Het3或滷素；
R6表示氫或C1-4烷基；
R11和R12各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；
R13和R14各獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-6烷基-SO2-、單-或二(C1-4烷基)氨基-SO2-、Ar1-SO2、單-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-，其中所述C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-各獨立地且任選被選自下列基團的一個、兩個或三個取代基取代滷素、C1-4烷氧基羰基、NR19R20和Het2；
R15和R16各獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基羰基-；
R17和R18各獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基羰基-；
R19和R20各獨立地表示氫、C1-4烷基羰基或C1-4烷基，其任選被一個或多個選自滷素或羥基的取代基取代；
R21和R22各獨立地表示氫、Ar2或C1-4烷基，其任選被一個或多個選自滷素或羥基的取代基取代；
R23和R24各獨立地表示氫、C1-4烷基羰基、Het4或C1-4烷基，其任選被羥基取代；
Het1表示吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基或下式基團
其中Ri表示氫或C1-4烷基且o是1或2；
Het2表示嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯烷基；
Het3表示嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯烷基；
Het4表示哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯烷基；
Ar1表示任選被C1-4烷基取代的苯基；並且
Ar2表示任選被C1-4烷基取代的苯基。
4.根據權利要求3的一種化合物，其中
n是1、2、3或4；
Z表示O、S、NR6、SO或SO2；
R1表示氫、氰基、羥基或C1-4烷基，其任選被滷素取代；
R2表示氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基-；
R3表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-，或者R3與R2結合一起形成選自下列基團的二價基-O-CH2-(a)、-NR7-CH2-(b)、-(CR8R9)m-(c)和-CR10＝(d)，其中m表示1或2，並且R7、R8、R9和R10各獨立地選自氫或C1-4烷基；
R4表示氫、滷素、羥基、氰基、氨基、NR11R12、C1-4烷氧基-，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個選自羥基和滷素的取代基取代，或者R4表示C1-4烷基，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個選自羥基和滷素的取代基取代；
R5表示滷素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰基、NR13R14或C1-4烷基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR15R16，或者R5表示C1-4烷氧基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR17R18；
R6表示氫或C1-4烷基；
R11和R12各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；
R13和R14各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；
R15和R16各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；
並且
R17和R18各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-。
5.一種化合物式(Ii)
其N-氧化物形式、可藥用加成鹽和立體化學異構形式，其中
n是1、2、3或4；
R1表示氫、氰基、羥基或C1-4烷基，其任選被滷素取代，
R2表示氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基-；
R3表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-，或者R3與R2結合一起形成選自下列基團的二價基-O-CH2-(a)、-NR7-CH2-(b)、-(CR8R9)m-(c)和-CR10＝(d)，其中m表示1或2，並且R7、R8、R9和R10各獨立地選自氫或C1-4烷基；
R4表示氫、滷素、羥基、氰基、氨基、NR11R12、C1-4烷氧基羰基、羥基羰基、C1-4烷氧基-，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個選自羥基和滷素的取代基取代，或者R4表示C1-4烷基，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個選自羥基和滷素的取代基取代；
R5表示氫、滷素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基、羥基羰基-、Het1、-NR13R14、-O-(C＝O)-NR21R22、-O-(C＝O)-C1-4烷基、羰基-NR23R24或C1-4烷基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR15R16，或者R5表示C1-4烷氧基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代滷素、羥基、羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR17R18，或R5表示-O-(C＝O)-C1-4烷基，其被一個或多個以下取代基取代氨基、羥基、Het3或滷素；
R6表示氫或C1-4烷基；
R11和R12各獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-或C1-4烷基羰基-；
R13和R14各獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-6烷基-SO2-、單-或二(C1-4烷基)氨基-SO2-、Ar1-SO2、單-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-，其中所述C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-各獨立地且任選被選自下列基團的一個、兩個或三個取代基取代滷素、C1-4烷氧基羰基、NR19R20和Het2；
R15和R16各獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-或C1-4烷基羰基-；
R17和R18各獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-或C1-4烷基羰基-；
R19和R20各獨立地表示氫、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基或C1-4烷基，其任選被滷素或羥基取代；
R21和R22各獨立地表示氫、Ar2或C1-4烷基，其任選被滷素或羥基取代；
R23和R24各獨立地表示氫、C1-4烷基羰基、Het4或C1-4烷基，其任選被滷素或羥基取代；
Het1表示吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基或下式基團
其中Ri表示氫或C1-4烷基且o是1或2；
Het2表示嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯烷基；
Het3表示嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯烷基；
Het4表示哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯烷基；
Ar1表示任選被C1-4烷基取代的苯基；並且
Ar2表示任選被C1-4烷基取代的苯基；然而條件是所述化合物式(Ii)不是
乙醯胺，N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]-(9CI)
乙醯胺，2-[4-(1-甲基丙基)苯氧基]-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
丁醯胺，2-苯氧基-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
乙醯胺，2-(2-溴-4-乙基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
乙醯胺，N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-(2，3，5-三甲基苯氧基)-(9CI)
乙醯胺，2-(2，3-二甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
乙醯胺，2-(2，4-二溴-6-甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
乙醯胺，2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
乙醯胺，2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
乙醯胺，2-(2-氯苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
乙醯胺，2-[4-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
乙醯胺，2-[(4-氯苯基)硫代]-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
乙醯胺，2-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
乙醯胺，2-(4-乙基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
乙醯胺，2-(2，5-二甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
乙醯胺，2-(3，4-二甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
乙醯胺，2-(2，4-二甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
乙醯胺，2-(4-溴-2-甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
乙醯胺，2-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
乙醯胺，2-[4-(1-甲基乙基)苯氧基]-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
乙醯胺，2-(4-溴-2-氯苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
乙醯胺，2-(4-氯-3-甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
乙醯胺，2-(4-甲氧基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
丙醯胺，2-(2，4-二氯苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
乙醯胺，2-(2-溴-4-甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
乙醯胺，2-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
乙醯胺，2-(4-溴-3-甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
乙醯胺，2-(2，4-二氯苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
乙醯胺，2-苯氧基-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
乙醯胺，2-(4-溴苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
乙醯胺，2-(4-甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
乙醯胺，2-(3-溴苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
乙醯胺，2-(4-氯苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)
乙醯胺，2-(3-甲基苯氧基)-N-三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI)或
N-金剛烷-2-基-2-鄰甲苯氧基-乙醯胺。
6.根據權利要求5的一種化合物，其中
n是1、2、3或4；
R1表示氫、氰基、羥基或C1-4烷基，其任選被滷素取代；
R2表示氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基-；
R3表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-，或者R3與R2結合一起形成選自下列基團的二價基-O-CH2-(a)、-NR7-CH2-(b)、-(CR8R9)m-(c)和-CR10＝(d)，其中m表示1或2，並且R7、R8、R9和R10各獨立地選自氫或C1-4烷基；
R4表示氫、滷素、羥基、氰基、氨基、NR11R12、C1-4烷氧基-，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個選自羥基和滷素的取代基取代，或者R4表示C1-4烷基，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個選自羥基和滷素的取代基取代；
R5表示氫、滷素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基、羥基羰基、NR13R14或C1-4烷基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR15R16，或者R5表示C1-4烷氧基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR17R18；特別地，R5表示滷素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰基、NR13R14或C1-4烷基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR15R16，或者R5表示C1-4烷氧基，其任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR17R18；
R6表示氫或C1-4烷基；
R11和R12各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；
R13和R14各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；
R15和R16各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；
並且
R17和R18各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；
然而條件是在所述化合物式(Ii)中當R5表示氫時，那麼R1和R2表示C1-4烷基。
7.化合物式(I)、其N-氧化物形式、可藥用加成鹽和立體化學異構形式，其中
n是1、2、3或4；
Z表示O、S、NR6或SO2；特別是O或NR6；
R1表示氫或C1-4烷基；
R2表示氫或C1-4烷基；
R3表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-，或者R3與R2結合一起形成選自下列基團的二價基-O-CH2-(a)、-NR7-CH2-(b)、-(CR8R9)m-(c)和-CR10＝(d)，其中m表示1或2，並且R7、R8、R9和R10各獨立地選自氫或C1-4烷基；
R4表示氫、滷素、羥基、氨基、-NR11R12、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰基-或C1-4烷基，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個滷素取代基取代；
R5表示氫、滷素、氨基、苯基、羥基、羥基羰基、Het1、NR13R14、-O-(C＝O)-C1-4烷基、-羰基-NR23R24，或者R5表示C1-4烷氧基，其任選被選自NR17R18的一個或多個取代基取代，或R5表示-O-(＝O)-C1-4烷基，其被滷素或Het3取代；
R11和R12各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；
R13和R14各獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-6烷基-SO2-、單-或二(C1-4烷基)氨基-SO2-、Ar1-SO2、單-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-，其中所述C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-各獨立地且任選被選自下列基團的一個、兩個或三個取代基取代滷素、C1-4烷氧基羰基、NR19R20和Het2；
R17和R18各獨立地表示C1-4烷基；
R19和R20各獨立地表示氫或C1-4烷基，其任選被羥基取代；
R21和R22各獨立地表示氫或Ar2；
R23和R24各獨立地表示氫或Het4；
Het1表示下式基團
其中Ri表示氫或C1-4烷基且o是1或2；
Het2表示嗎啉基；
Het3表示嗎啉基；
Het4表示哌啶基；
Ar1和Ar2各獨立地表示任選被C1-4烷基取代的苯基，然而，作為藥物使用，條件是所述化合物式(I)不是N-金剛烷基-2-基-2-鄰甲苯氧基-乙醯胺。
8.化合物式(I)，其N-氧化物形式、可藥用加成鹽和立體化學異構形式，其中
n是1、2、3或4；
Z表示O、S或SO2；特別是O；
R1表示氫或C1-4烷基；
R2表示氫或C1-4烷基；
R3表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-，或者R3與R2結合一起形成選自下列基團的二價基-O-CH2-(a)、-NR7-CH2-(b)、-(CR8R9)m-(c)和-CR10＝(d)，其中m表示1或2，並且R7、R8、R9和R10各獨立地選自氫或C1-4烷基；
R4表示氫、羥基、氨基、-NR11R12、C1-4烷氧基-或C1-4烷基，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個滷素取代基取代；
R5表示氫或羥基；特別是羥基；並且
R11和R12各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-，
然而，作為藥物使用，條件是所述化合物式(I)不是N-金剛烷基-2-基-2-鄰甲苯氧基-乙醯胺。
9.化合物式(I)，其N-氧化物形式、可藥用加成鹽和立體化學異構形式，其中
n是1、2、3或4；
Z表示O；
R1表示氫或C1-4烷基，特別是氫或甲基；
R3與R2結合一起形成選自下列基團的二價基-O-CH2-(a)、-NR7-CH2-(b)、-(CR8R9)m-(c)和-CR10＝(d)，其中m表示1或2，並且R7、R8、R9和R10各獨立地選自氫或C1-4烷基；
R4表示氫、滷素、羥基、C1-4烷氧基-或C1-4烷基；特別地，R4表示甲基、乙基、甲氧基、氟、氯或溴；並且
R5表示氫、氨基或羥基；尤其是氨基或羥基。
10.根據權利要求9的一種化合物，其中
n是1、2、3或4；
R1表示氫；
R3與R2結合一起形成選自下列基團的二價基-O-CH2-(a)、-NR7-CH2-(b)、-(CR8R9)m-(c)和-CR10＝(d)，其中m表示1或2，並且R7、R8、R9和R10各獨立地選自氫或C1-4烷基；
R4表示氫、滷素、羥基、C1-4烷氧基-或C1-4烷基；特別地R4表示甲基、乙基、甲氧基、氟、氯或溴；並且
R5表示氫或羥基；尤其是羥基。
11.化合物式(I)，其N-氧化物形式、可藥用加成鹽和立體化學異構形式，其中
n是1、2或3；
R1表示C1-4烷基，特別是甲基；
R2表示C1-4烷基，特別是甲基；
R3示氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基，特別是氫、甲基或甲氧基；
R4表示氫、滷素、-NR11R12、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基羰基、羥基羰基或C1-4烷基，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個滷素取代基取代；特別地，R4表示甲基、乙基、二甲氨基、三氟甲基、甲氧基羰基、甲氧基、氟、氯或溴；
R5表示氫、滷素、氨基、苯基、羥基、羥基羰基、Het1、-NR13R14、-O-(C＝O)-NR21R22、-O-(C＝O)-C1-4烷基、-羰基-NR23R24或C1-4烷氧基，其任選被NR17R18取代，或R5表示-O-(C＝O)-C1-4烷基，其被一個或多個Het3或滷素取代基取代；特別地，R5表示羥基、氨基、甲磺醯胺基、乙磺醯胺基、甲基羰基胺基、乙基羰基胺基、二甲氨基磺醯胺基、氯甲基羰基胺基、三氟乙基磺醯胺基或甲苯基磺醯胺基；
R11和R12各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基；特別地，R11和R12表示甲基；
R13和R14各獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-6烷基-SO2-、單-或二(C1-4烷基)氨基-SO2-、Ar1-SO2、單-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-，其中所述C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-各獨立地且任選被選自下列基團的一個、兩個或三個取代基取代滷素、C1-4烷氧基羰基、NR19R20和Het2；
R17和R18各獨立地表示氫或C1-4烷基；特別地，R17和R18表示甲基；
R19和R20各獨立地表示氫或C1-4烷基，其任選被羥基取代；特別地，R19和R20各獨立地表示氫、甲基或羥乙基；
R21和R22各獨立地表示氫或Ar2；特別地，R21和R22各獨立地表示氫或甲基苯基；
R23和R24各獨立地表示氫或Het4；特別地，R23和R24各獨立地表示氫或哌啶基；
Het2表示嗎啉基；
Het3表示嗎啉基；
Het4表示哌啶基；
Ar1表示任選被C1-4烷基取代的苯基；並且
Ar2表示任選被C1-4烷基取代的苯基。
12.根據權利要求11的一種化合物，其中
n是1或2；
R1表示C1-4烷基，特別是甲基；
R2表示C1-4烷基，特別是甲基；
R3表示氫；
R4表示氫、滷素、-NR11R12、C1-4烷氧基-或C1-4烷基；特別地，R4表示甲基、乙基、甲氧基、氟、氯或溴；
R5表示氫或羥基；特別是羥基；並且
R11和R12各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基。
13.如權利要求1中要求的化合物，其中所述化合物選自
2，3-二氫-N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-1，4-苯並二噁英-2-甲醯胺，
N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(2-甲基苯氧基)-丙醯胺，
N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)-丙醯胺，
2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-丙醯胺，
N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-3-甲基-2-苯並呋喃-甲醯胺，
3，4-二氫-N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2H-1-苯並吡喃-2-甲醯胺，
2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-丙醯胺，
2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-甲磺醯胺基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-丙醯胺，
2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-(二甲氨基)磺醯胺基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-丙醯胺，
2-(4-氯-苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-羥基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-丙醯胺，
N-[(1R，3S)-5-(二甲氨基)磺醯胺基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙醯胺，
N-[(1R，3S)-5-甲磺醯胺基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙醯胺
N-[(1R，3S)-5-氨基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(2-氯-苯氧基)-2-甲基-丙醯胺，
N-[(1R，3S)-5-氨基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(2-三氟甲基-苯氧基)-丙醯胺，
N-[(1R，3S)-5-乙磺醯胺基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙醯胺
(3R，5S)-4-[2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙醯胺基]三環並[3.3.1.13，7]癸烷-1-羧酸，
N-[(1R，3S)-5-氨基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙醯胺，
2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-N-[(1R，3S)-5-(3-甲基-2-氧-吡咯烷-1-基)三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]]-丙醯胺
2-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-N-[(1R，3S)-5-(2-氧-噁唑烷-3-基)三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]]-丙醯胺，
2-(3-溴-苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-甲磺醯胺基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-丙醯胺，或者
2-(4-氯-苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-甲磺醯胺基三環並[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-丙醯胺。
14.一種藥物組合物，包含可藥用載體和如權利要求1-13任意一項中所述的作為活性成分的有效11β-HSD1抑制量的化合物。
15.一種製備如權利要求14中所確定的藥物組合物的方法，其特徵為，均勻混合可藥用載體與如權利要求1-13任意一項中所述的有效11β-HSD1抑制量的化合物。
16.如權利要求3、4、5、6、9、10、11或12任意一項中所要求的化合物，用作藥物。
17.如權利要求1-13任意一項中所要求的化合物在製造藥劑中的用途，所述藥劑用於治療與皮質醇過度形成相關的疾病如例如，肥胖症、糖尿病、肥胖相關性心血管疾病、痴呆、認知、骨質疏鬆症、應激和青光眼。
18.如權利要求1-13任意一項中所要求的化合物與抗高血壓劑組合在製造藥劑中的用途，所述藥劑用於治療胰島素耐受、血脂障礙、肥胖症和高血壓。
19.如權利要求1-13任意一項中所要求的化合物與糖皮質激素受體激動劑的組合在製造藥劑中的用途，所述藥劑用於降低糖皮質激素受體激動劑治療期間發生的不希望有的副作用，且用於治療某些形式的癌症、含有炎性成分的疾病和功能紊亂。
全文摘要
其N-氧化物形式、可藥用加成鹽及立體化學異構形式，其中n是1、2、3或4；Z表示O、S、NR6、SO或SO2；R1表示氫、氰基、羥基或C1-4烷基，其任選被滷素取代；R2表示氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基-；R3表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-，或者R3與R2結合一起形成選自下列基團的二價基-O-CH2-(a)、-NR7-CH2-(b)、-(CR8R9)m-(c)和-CR10＝(d)，其中m表示1或2且R7、R8、R9和R10各獨立地選自氫或C1-4烷基；R4表示氫、滷素、羥基、氰基、氨基、NR11R12、C1-4烷氧基-，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個選自羥基和滷素的取代基取代，或R4表示C1-4烷基，其任選被一個或若可能的話被兩個或三個選自羥基和滷素的取代基取代；R5表示氫、滷素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基、羥基羰基、NR13R14或C1-4烷基，其任選被選自以下的一個或多個取代基取代羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR15R16；R6表示氫；R11和R12各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；R13和R14各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；R15和R16各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；R17和R18各獨立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-。
文檔編號A61K31/165GK101300005SQ200580033191
公開日2008年11月5日 申請日期2005年8月26日 優先權日2004年8月30日
發明者L·賈洛斯科瓦, J·T·M·林德斯, L·J·E·范德維肯, G·H·M·威倫森斯, F·P·比肖夫 申請人:詹森藥業有限公司