一種無糖型二巖虎果中藥顆粒劑的製備方法與流程

2023-05-01 19:57:06

本發明屬於中藥製劑技術領域，涉及無糖型止咳抗炎中藥顆粒劑的製備方法,更具體的說是一種無糖型二巖虎果中藥顆粒劑的製備方法。

背景技術：

二巖虎果湯是貴州醫科大學附屬醫院名老中醫在臨床上運用了多年的經驗方,由巖白菜、巖豇豆、虎杖、果上葉四味中藥組成,具有清熱、止咳、化痰等功能，主治風熱、痰熱內蘊所致咳嗽、哮喘。原方以湯劑形式給藥，經臨床觀察具有顯著療效，但由於湯劑需臨用新配，口服劑量大，久置易發黴變質，攜帶不方便，不適應現代用藥的需要，因此有必要改變原方劑型，以方便臨床用藥。

近年來，隨著大氣汙染、氣候異常和人口老齡化趨勢的發展，呼吸系統疾病的發病率、死亡率有增無減，我國呼吸系統用中成藥總銷售金額也逐年上升，二巖虎果無糖顆粒劑的開發有良好的市場前景。

本發明是在臨床湯劑及以往研究的基礎上,經過處方分析，劑型篩選，將二巖虎果湯劑改變劑型,製備成顆粒劑；運用現代藥學研究的新技術，對其製備工藝進行了深入的研究，使二巖虎果湯劑在保持原有療效的基礎上，為開發成方便、高效、安全的顆粒劑奠定一定的基礎。

技術實現要素：

本發明目的在於克服現有技術的不足，提供一種安全、穩定性好、療效高，能擴大服用對象的二巖虎果無糖顆粒劑的製備方法。

為達到上述目的，本發明公開了如下的技術方案：

一種無糖型二巖虎果中藥顆粒劑的製備方法，其特徵在於按如下的步驟進行：

（1）以質量份計，稱取巖豇豆3-10份、巖白菜3-10份、虎杖2-7份、果上葉2-7份四味中藥，加8倍量水煎煮，煎煮3次，每次1小時，三次煎煮後合併濾液濃縮至相對密度為1.06-1.18的濃縮液；優選1.17；

（2）向濃縮液中加入乙醇使乙醇體積分數為70%進行醇沉，醇沉24小時，濃縮至稠膏；

（3）將稠膏與糊精、可溶性澱粉混合後加入阿斯巴甜，再加80%乙醇（由於乙醇的濃度比較大，揮發較快，為了能充分的攪拌混勻，分幾次加入，達到溼法制粒的要求即可），溼法制粒；其中稠膏與糊精、可溶性澱粉和阿斯巴甜的質量比為200-400：500-800:100-200：3；

（4）將步驟（3）製得的無糖型二巖虎果顆粒置於60-80℃的烘箱內乾燥半小時，過10目篩和65目篩整粒，即得到二巖虎果無糖顆粒劑成品。

本發明一個優選的方案，取下述重量配比的主要原料製備而成：取巖豇豆3-5份、巖白菜3-5份、虎杖2-4份、果上葉2-4份、糊精12-20份、可溶性澱粉1-5份，阿斯巴甜0.2-0.4份製備而成。

本發明另一個優選的方案，取下述重量配比的原料製備而成，浸膏10重量份、糊精17重量份、澱粉3重量份、阿斯巴甜0.2重量份。

上述優選中藥顆粒劑的製備步驟如下：

（1）二巖虎果浸膏的製備

取處方量的二巖虎果四味藥材，加8倍量水煎煮，煎煮3次，每次1小時，三次煎煮後合併濾液，濃縮至相對密度為1.175的濃縮液；再向濃縮液中加入乙醇使乙醇體積分數為70%進行醇沉除雜，醇沉24小時，去掉殘渣於水浴鍋中揮至無醇味，得稠膏備用（君藥主要有效成分石吊蘭素含量為201.09μg/g）；

（2）將步驟（1）製得的稠膏，將稠膏與糊精、可溶性澱粉，甜味劑按10：17:3:0.3的比例均勻混合後，再加適量80%乙醇，作潤溼劑溼法制粒，乾燥、整粒、包裝即得。

本發明進一步公開了無糖型二巖虎果中藥顆粒劑在提高石吊蘭素含量，提高顆粒成型率方面的應用，實驗結果顯示：採用本發明的製備方法獲得的二巖虎果中藥顆粒劑

石吊蘭素含量可以高達203.45μg/g；同時有效的克服了二巖虎果浸膏黏性大、吸溼性相對較強的問題，提高了二巖虎果中藥顆粒劑的成型率。

本發明顆粒劑原料藥的藥理功效分別為：

巖豇豆（lysionotiherba）是苦苣苔科植物吊石巨苔lysionotuspauciflorusmaxim的乾燥地上部分。味苦、辛，性平。歸肺、胃、脾經。具有辛涼解表，宣肺止咳，健脾消積之功效，主治咳嗽痰多，瘰癧痰核。

巖白菜(bergeniaerhizoma)為虎耳草科植物巖白菜bergeniapurpurascens（hook.f.etthoms.）engl的乾燥根莖和根。味苦、澀，性平。歸肺、肝、脾經。具有收斂止瀉，止血止咳，舒經活絡之功效，具有明顯的止咳作用，也有抗菌消炎、收斂作用，可用於消化道非感染性炎症，亦有用於子宮頸糜爛者，能抑制痢疾桿菌。

虎杖(polygonumcuspidatumrhizomaetradix)為蓼科植物虎杖polygonumcuspidatumsieb.etzucc.的乾燥根莖和根。味微苦，性微寒。歸肝、膽、肺經。具有利溼退黃，清熱解毒，散瘀止痛，止咳化痰之功效；同時也具有抑菌作用，大黃素、大黃素葡萄糖苷和白藜蘆醇苷對金黃色葡萄球菌和肺炎雙球菌有抑菌作用。

果上葉(rhizomaetpseudobulbuspholidotae)為蘭科植物雲南石仙桃pholidotayunnanensisrolfe的乾燥根狀莖和假鱗莖；性涼，味甘、微苦，歸肺、腎經。具有養陰清肺，化痰止咳，行氣止痛之功能。

由於二巖虎果浸膏的黏性較大、吸溼性相對較強，為了提高成型率，本發明通過醇沉正交試驗優選出來最佳的密度，主要是以質量份計，稱取巖豇豆3-10份、巖白菜3-10份、虎杖2-7份、果上葉2-7份四味中藥，加8倍量水煎煮，煎煮3次，每次1小時，三次煎煮後合併濾液濃縮至相對密度為1.17的濃縮液，向濃縮液中加入乙醇使乙醇體積分數為70%進行醇沉，醇沉24小時，之後揮至稠膏，備用。

（1）顆粒劑輔料的篩選

由預實驗可知，二巖虎果浸膏黏性較大、吸溼性較強，直接制粒軟材溼軟，成型率低。為了降低其吸溼性而便於制粒，故加入適量輔料與之混合，選擇無糖顆粒劑常用的，有助於顆粒成型、溶解及吸溼性小的輔料，因此選擇糊精、可溶性澱粉、乳糖等常用的輔料分別進行比較篩選，分別將稠膏與輔料按1:1的比例混合，置於已乾燥至恆重的稱量瓶中，使瓶底厚約2mm，放入已飽和放置48h的氯化鈉過飽和溶液乾燥器內，分別在2、6、12、24、48、72、96h處取出稱重，計算吸溼率，結果見表1：

表1稠膏與不同輔料混合後吸溼百分率結果

實驗結果顯示，不同輔料對顆粒的吸溼率有不同程度影響，吸溼率：微晶纖維素>糊精＞乳糖＞可溶性澱粉，其中，可溶性澱粉的抗吸溼性最好，乳糖、糊精略高。而從生產成本和輔料抗吸溼性方面來考慮，最終選用可溶性澱粉和糊精作為該製劑的輔料。

（2）顆粒劑潤溼劑篩選：

稱取等量四份稠膏，稠膏輔料以1:1:1（稠膏：糊精：可溶性澱粉）的比例進行混合，分別加60%，70%，80%，90%四種不同濃度的乙醇適量，混合均勻，做到「揉之成團，觸之即散」為標準，在24目篩下制粒，取出過篩，觀察性狀，結果見表2：

表2乙醇濃度的考察

由上表可知潤溼劑乙醇濃度為80%時製得的顆粒較其他濃度好，因此選擇80%的乙醇作為該顆粒的潤溼劑。

（3）輔料用量篩選：

根據輔料與清膏混勻後製成的顆粒的流動性、吸溼性、成型性及溶解性為指標進行綜合評分(權重係數分別為0.25)，結合實際生產，優選出最佳藥輔比，結果見表3：

表3不同比例量的浸膏粉與輔料混合的配伍處方結果

由上表的綜合評分可看出浸膏和輔料比例為1:1.7:0.3的綜合評分值最高，在流動性、溶解性、成型性等方面均符合藥典標準且優於其他比例處方號，因此選擇採用稠膏：糊精：澱粉=1:1.7:0.3的比例作為該顆粒劑的成型輔料比。

（4）矯味劑加入量考察：

本品以糊精和可溶性澱粉的混合輔料，為保證口感，以阿斯巴甜進行矯味，對其用量進行考察。取上述工藝製備未加甜味劑的顆粒，分成四份，一份空白，其餘三份分別加入成品製劑0.5%，1%，1.5%量的阿司帕甜，開水衝服，結果見表4:

表4不同矯味劑用量考察表

由上表可知，0.5%量的口感不好，較苦，1%量的適中，1.5%量的太甜，故選用加入成品量1%的阿斯巴甜，作為矯味劑的加入量。

綜上所述，二巖虎果無糖顆粒的最佳成型工藝為，稠膏∶糊精∶可溶性澱粉：矯味劑按10:17:3：0.3的比例混勻，以80%乙醇作為潤溼劑，均勻噴入物料，溼法制粒，70℃乾燥。

本發明同時考察了無糖顆粒劑與原水提湯劑，對小鼠濃氨水引咳反應和二甲苯致小鼠耳廓炎症腫脹反應抑制作用強弱，考察所篩選的提取工藝和顆粒劑成型工藝合理性。

一、原料的製備：

顆粒劑：取上述方法製備的顆粒劑，備用。

湯劑製備：稱取苗藥組方二巖虎果四味藥材各30g，於圓底燒瓶中，加2倍量水浸泡80min，再加8倍量水，提取3次，每次1小時；合併3次煎煮藥液，濃縮至相對密度為1.17的濃縮液，加入酒精，使藥液含醇量為70%，醇沉24小時，棄去上清液，濃縮至藥液相對密度為1g/ml（120ml），備用。

二、小鼠給藥量換算：

原湯劑：將二巖虎果湯濃縮至1ml藥液含1g生藥量的濃度，無糖顆粒劑製成每1ml溶液含0.387g顆粒。灌胃劑量以每10g小鼠給藥0.2ml。

二、考察的內容

（1）止咳實驗：取小鼠40隻，雌雄各半，隨機分成4組，分別為空白對照組（生理鹽水）、二巖虎果湯藥材組（1g·ml-1），二巖虎果無糖顆粒劑組（0.387g·ml-1），陽性對照組複方巖白菜組（2.8mg·ml-1），每組10隻。適應性餵養三天後按20ml/kg灌胃給予相應藥物，每天一次，連續7天。於最後一次給藥後1h將小鼠逐只置於噴霧室中，以濃氨水定量恆壓噴霧10s後立即取出，記錄小鼠開始出現咳嗽的時間，即咳嗽潛伏期，繼續觀察並記錄3min內的咳嗽次數（以小鼠同時出現腹肌收縮、縮胸、張嘴為咳嗽標準）。

（2）抗炎實驗：取小鼠40隻，雌雄各半，隨機分成4組分別為空白對照組（生理鹽水）、二巖虎果湯藥材組（1g·ml-1），二巖虎果無糖顆粒劑組（0.387g·ml-1），陽性對照組阿司匹林腸溶片組（10mg·ml-1），每組10隻。按20ml/kg灌胃給予相應藥物，每天一次，連續7天，空白對照組給予等體積的生理鹽水，於末次給藥1h後，用移液槍在小鼠的右耳內外兩側均勻塗布20ul二甲苯，左耳不做任何處理，40min後脫頸椎處死小鼠，用直徑5mm打孔器，在小鼠左右耳的同一部位打孔，打下的圓耳片用電子天平稱重，計算耳腫脹抑制率。

耳腫脹抑制率%=

（3）實驗結果：

實驗計量數據數據分析採用spss17.0統計學軟體分析，二巖虎果無糖顆粒劑與傳統二巖虎果湯劑的止咳實驗結果見表5；小鼠抗炎實驗結果見表6。由下表可知，二巖虎果無糖顆粒劑與生理鹽水組相比較，顆粒劑組具有明顯的延長咳嗽潛伏期、減少咳嗽次數和抑制小鼠耳廓腫脹的作用，對延長小鼠咳嗽潛伏期、減少咳嗽次數和抑制小鼠耳廓腫脹作用具有顯著性差異（p＜0.05）；而二巖虎果無糖顆粒與原水提組相比較，在減少服用量的同時，咳嗽潛伏期、咳嗽次數和抗炎作用均較強，但均無顯著性（p＞0.05）；證明製成顆粒劑後服用量減少，效用有一定增加。因此製成無糖顆粒劑後的產品效用優於原水提組。

註：與生理鹽水組比較，*p＜0.05；與原水提組比較，★p＞0.05

表6對二甲苯致小鼠耳腫脹的影響

註：與生理鹽水組比較，*p＜0.05；與原水提組比較，★p＞0.05

結果表明本發明的產品與傳統水煎劑比較，有服用量少，適應人群廣，止咳抗炎作用好等優點。

本發明公開的無糖型二巖虎果中藥顆粒劑的製備方法與現有技術相比所具有的積極效果在於：

1、感染後咳嗽的發生率高達25%~50%，西醫治療臨床效果不理想，且副作用較大。二巖虎果無糖顆粒劑能有效治療急性支氣管炎、大葉性肺炎、小兒哮喘，不良反應較少，其推廣應用必將造福患者。

2、實驗證明，本發明產品藥物主要有效成分含量較高，且雜質較少，提高了藥物的生物利用度，有助於藥材資源的節約利用；通過藥效學實驗驗證，與傳統提取工藝相比，藥效增強，服用量變低，且加入矯味劑使藥物口感變好，改善了製劑的味質。

3、本發明提供的顆粒劑製備方法簡單，適用於工業化大生產。

具體實施方式

下面通過具體的實施方案敘述本發明。除非特別說明，本發明中所用的技術手段均為本領域技術人員所公知的方法。另外，實施方案應理解為說明性的，而非限制本發明的範圍，本發明的實質和範圍僅由權利要求書所限定。對於本領域技術人員而言，在不背離本發明實質和範圍的前提下，對這些實施方案中的物料成分和用量進行的各種改變或改動也屬於本發明的保護範圍。本發明所用原料及試劑均有市售。

本發明所公開了的一種二巖虎果無糖顆粒劑，以質量份計，該顆粒劑包括以下組分：巖豇豆3-5份、巖白菜3-5份、虎杖2-4份、果上葉2-4份。二巖虎果無糖顆粒劑方中巖豇豆為君藥，味苦、辛，歸肺、胃、脾經，具有辛涼解表，宣肺止咳，健脾消積的功效；巖白菜為臣藥，味苦、澀，歸肺、肝、脾經,具有收斂止瀉，止血止咳，舒筋活絡的功效；虎杖為佐藥，味微苦，歸肝、膽、肺經，具有利溼退黃，清熱解毒，散瘀止痛，止咳化痰的功效；果上葉為使藥，味甘、微苦，歸肺、腎經，具有養陰清肺，化痰止咳，行氣止痛的功能。全方藥僅四味，配伍嚴謹，共奏辛涼宣肺，清肺平喘之功，對支氣管炎、肺炎、哮喘均有良好的療效。該方臨床用於治療急性支氣管炎、大葉性肺炎、小兒哮喘等，效果明顯，且臨床應用多年未見明顯不良反應。

實施例1

一種二巖虎果無糖顆粒劑的製備方法，巖豇豆40g、巖白菜40g、虎杖40g、果上葉40g，糊精25.5g、可溶性澱粉4.5g、阿斯巴甜0.45g。

稱取處方劑量的四味藥材，加8倍量水，回流提取3次，每次1小時，合併三次提取濾液，濃縮至相對密度為1.17的稠膏，再加乙醇使藥液乙醇體積分數為70%，進行醇沉除雜，24小時後於水浴鍋中揮至藥液無醇味，濃縮，即得製備該顆粒劑的二巖虎果稠膏（石吊蘭素含量為197.26μg/g），將稠膏與糊精、可溶性澱粉、阿斯巴甜按比例混合均勻，溼法制粒，烘乾，得本發明顆粒劑成品。

實施例2

一種無糖型二巖虎果中藥顆粒劑的製備方法，其特徵在於按如下的步驟進行：

（1）稱取巖豇豆40g、巖白菜40g、虎杖40g、果上葉40g四味中藥，加8倍量水煎煮，煎煮3次，每次1小時，三次煎煮後合併濾液濃縮至相對密度為1.17的濃縮液；

（2）向濃縮液中加入乙醇使乙醇體積分數為70%進行醇沉，4℃醇沉24小時，於水浴鍋中揮至藥液無醇味，濃縮，即得製備該顆粒劑的二巖虎果稠膏（石吊蘭素含量為203.45μg/g）。

（3）將稠膏與糊精、可溶性澱粉混合後加入阿斯巴甜，再加80%乙醇適量，溼法制粒；其中稠膏與糊精、可溶性澱粉和阿斯巴甜的質量比為10:17:3：0.3；

（4）將步驟（3）製得的無糖型二巖虎果顆粒置於60℃的烘箱內乾燥半小時，過10目篩和65目篩整粒，即得到二巖虎果無糖顆粒劑成品。

本發明二巖虎果無糖顆粒劑成品的檢測內容如下：

參照《中國藥典》2015版四部顆粒劑（通則0104）項下有關要求，對三批中試樣品粒度、水分、溶化性、重金屬、砷鹽等進行檢查。

結論：三批樣品顆粒劑的製劑檢查結果均符合藥典標準。

表2-1三批樣品顆粒劑製劑項下檢査結果表

最後應說明的是，以上所述僅為本發明的發明構思，而非對本發明權利保護的限定，對本領域技術人員根據本發明的描述，可以對本發明進行等同替換、組合、改良或修飾，在不偏離本發明精神的基礎上所做的改動，均應屬於本發明的保護範圍。