結晶態的β-內醯胺水合物的製作方法

2023-05-23 07:08:51

專利名稱：結晶態的β-內醯胺水合物的製作方法
技術領域：
本發明是關於新的β-內醯胺抗生素的一水合物，更具體地說是新的1-碳代頭孢菌素的結晶態一水合物形式。
式Ⅰ的β-內醯胺抗生素(其中星號表示R-絕對立體化學構型)是
是一種強力的新的口服有效的抗生素。此抗生素例如已在美國專利No.4，335，211中敘及。為了簡便起見，上述結構式的無水化合物以Lilly系列號LY163892表示。
本發明是關於LY163892的結晶態一水合物。LY163892的結晶態水合物是母體化合物的可用作藥物的優良的水合物。此結晶態水合物在很寬的相對溼度範圍(如約10%-70%)內，尤其是在生產中以及其後的含此化合物的最終產品的存放中所遇到的溼度範圍(約30%)中是穩定的。相反，二、三和四水合物在此溼度範圍內，或者失水，或者吸水，使之在藥物製劑中不宜應用。此結晶性一水合物與其它水合物(如三水合物和四水合物)相比還具有良好的堆密度，這一點適用於膠囊，與其它水合物相比，這是很重要的優點。
本發明的LY163892結晶態一水合物具有下列的X-射線粉末衍射圖譜表d I/I118.79.7512.89.409.30.808.42.057.75.507.37.156.46.326.10.035.86.035.66.105.15.254.84.454.70.404.291.004.06.353.89.203.77.283.69.373.53.133.49.133.39.113.24.103.13.053.05.162.95.032.90.042.85.062.77.03
上述圖譜是用波長λ＝1.5418 的鎳-過濾銅放射(Cu∶Ni)得到的。晶面間距到在「d」行中，相對強度而在「I/I1」行中。
式Ⅰ化合物可存在於兩性離子的形式。顯然，本發明包含此兩性離子。
此結晶態的水合物是白色的微晶形的固體。
如上所討論的和附1所進一步證實的，與二、三和四水合物相比，一水合物具有良好的穩定性。

圖1的數據是如下得到的將新製備並稱重的樣品(各種水合物的含水量由標的卡-費氏(KarlFisher)分析法得到)放入溼度控制罐中，在室溫下放置足夠的時間(2-4天)，以達到平衡。在適當的時候，從罐中取出樣品，再稱重。再稱重樣品的失重或增重都是由於失水或得水。每種水合物的樣品中含水百分數對貯樣罐中的相對溼度作曲線得圖1。
本發明還提供了式(Ⅰ)所示化合物的結晶態一水合物的製備方法，包括將含有式(Ⅰ)所示化合物的水溶液的pH調到2-6。
該一水合物可由LY163892的無水物、各種乙醇溶劑化物、各種DMF溶劑化物(或各種DMF溶劑化物與水合物的混合物)來製備，或者從LY163892的二水合物來製備。(幾種這類原料的合成在下面的試驗部分討論)。較好的原料是LY163892無水物，或者乙醇溶劑化物。
先將上述原料懸浮在水中，通常的步驟是加入最少量的酸(常用6N或更稀的鹽酸)以使原料溶解;或者，加入最少量的鹼(如最少量的2N氫氧化鈉，pH調至7.6)，以使原料溶解。
不管得到什麼樣的溶液，緩慢地調原料溶液的pH達到要求的範圍，以4-5較好，最好是4.8，以誘導結晶作用。如果溶液是加酸形成的，最好溶液升溫至50℃，緩慢地將三乙胺(或氫氧化鈉)加到溶液中，至pH約4.8。攪拌此逐漸形成的混懸液，在加鹼的過程中溫度保持在50℃。最好在加鹼的前期加入少量的結晶態一水合物作為晶種。例如，在溶液pH約在1.8時加晶種。如果原料的溶液是通過加鹼形成的，就加酸(最好是2N鹽酸)緩慢地調節pH至約為4。最好用鹽酸促使形成原料的溶液，並用三乙胺調此溶液pH至約4.8，以誘導結晶作用。
將原料溶液pH調至約2-6所生成的懸浮液，用常規過濾技術分離，如在布氏漏鬥上真空抽濾。洗滌得到的結晶，室溫下在空氣中風乾。或者將此在溫熱時調節了pH的懸浮液(50℃)冷卻至約20℃，攪拌，過濾(如在布氏漏鬥上)。將收集到的固體以常規方法(如潔淨空氣乾燥箱)在30℃下乾燥24至48小時。
本發明的另一個方面是，提供了一種以式(Ⅰ)化合物的結晶態一水合物作為有效成分，並配以一種或多種可藥用的載體、媒介物或賦形劑的藥物製劑。此藥物製劑可用於控制溫血動物的革蘭氏陽性菌和革蘭氏陽性菌感染。
考慮到此製劑是口服給藥的(如片劑和膠囊)，適宜的載體、媒介物或賦形劑包括常用的賦形劑，象粘合劑如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃著膠、聚乙烯吡咯烷(Povidone)、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、蔗糖和澱粉等的普通賦形劑;填充劑和載體如玉米澱粉、明膠、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、高嶺土、甘露糖醇、磷酸二鈣、氯化鈉和藻酸;崩解劑如Croscarmellose鈉、微晶纖維素、玉米澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、藻酸;可變的溼潤劑如十二烷基硫酸鈉;潤滑劑如硬脂酸鎂和其它硬脂酸金屬鹽、硬脂酸、矽流體、滑石粉、臘、油和膠體二氧化矽;矯味劑如薄荷、冬青油、櫻桃矯味劑等也可用。為了美觀或為了有助於產品的鑑別，可能需要加入著色劑。此類片劑可用已熟知的方法包衣。
本發明的藥物製劑也可以是口服液劑型，此劑型可以是(a)水的或油的懸浮液、溶液、乳劑或糖漿劑;或(b)乾粉，用前以水或其它適宜的媒介物配製。在這些口服液體製劑中，適宜的載體、媒介物或賦形劑是指常規的添加劑，象懸浮劑如阿拉伯膠、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、帶羧甲基纖維素鈉的纖維素(Avicel )、漢生膠(Xanthamgum)或澱粉;甜味劑如蔗糖、糖漿、葡萄糖、糖精、山梨糖醇(Sorbital)天冬醯苯丙氨酸甲酯(aspartame)或溼潤劑如十二烷基硫酸鈉、矽油、各種Pluromics 表面活性劑，或甘油;防腐劑如對羥基苯甲酸甲基、丙基或丁基酯，或山梨酸;染料、矯味劑和鹽如氯化鈉、檸檬酸、冬青油或檸檬酸鈉;水、油和酯類如杏仁油、分餾椰子油、氫化蓖麻油、卵磷酸、硬脂酸鋁等。
局部用藥物組合物可以用「適當的載體、媒介物或賦形劑」如疏水或親水的基質配製。這些基質包括軟膏、乳膏劑或洗劑。
此抗生素的獸用藥物組合物可由飼養動物的飼料或飲水中給藥。或者該化合物可與適當的載體、媒介物或賦形劑如長時間或快速釋放藥物的基質配製成乳房內製劑。
此結晶態的LY163892一水合物也可製成單位劑量形式，裝在無菌藥瓶、帶有隔膜出口的無菌塑料小袋或者無菌的密封的安瓿內。每單位劑量中結晶態的一水合物的量在約100毫克至約10克之間，較好的量是200-500毫克。
式Ⅰ化合物的結晶態一水合物的治療有效量是每次劑量約2.5-70毫克/千克體重。對於一個成年人，每天的總量一般約為200毫克-7克。
在以此結晶態一水合物抗生素進行治療時，此抗生素化合物可以一次給一日的劑量，也可將一日劑量分多次給藥。治療的方法可能要求給藥持續一段時間，例如數日或兩至三周。每劑給藥量或總的給藥量取決於下述因素，感染的性質和感染的嚴重程度、病人的年齡及總的健康狀況、以及感染菌類和病人對式Ⅰ抗生素結晶態水合物的耐受情況。
在下面的製備和實例中，二甲基甲醯胺、核磁共振譜、紅外光譜分別簡寫作DMF、n.m.r.以及i.r.。
在核磁共振譜中，採用了下列簡寫形成「S」代表單峰」，「d」代表雙峰，「dd」代表兩次分裂的雙峰，「t」代表三重峰，「q」是四重峰，「m」即多重峰。
核磁共振譜是在GeneralElectricQE-300300MHz儀器上做出的。化學位移以δ值表示(自四甲基矽烷低磁場，ppm值)。
實例1由相應的無水化合物(LY163892)製得7β-〔2′-(R)-2′-苯基-2′-氨基乙醯氨基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-羧酸一水合物(實例1介紹如何從相應的無水化合物製備標題化合物。步驟1的各種方法介紹如何製備非晶形的無水化合物。步驟2的各種方法介紹如何將非晶形無水化合物轉化成結晶態一水合物。在這些方法中一指出了製備過程中形成的其它中間體的溶劑化物和水合物。
步驟1LY163892無水化合物步驟1，方法A在氮氣下，將DMF(10.5升)熱至45℃，加入7β-氨基-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-羧酸兩性離子(583.5克)和N，N′-雙(三甲基甲矽烷基)脲(1259.3克，6.16摩爾)。在45℃下攪拌生成的混合物1小時，然後冷至-50℃。在2-3分鐘內先加入吡啶(397毫升，4.90摩爾)，然後加入2-(R)-2-苯基-2-氨基乙醯氯鹽酸鹽(550.2克，2.46摩爾)，在-45℃至-35℃下攪拌生成的溶液2小時。混合物冷至-45℃，在10分鐘內先加入5N鹽酸(49.16毫升)，然後加入水(1.05升)，混合物的溫度升到-45℃至-25℃。攪拌此混合物，在30分鐘內溫度升至20℃，生成pH3.5的混合物。用Hyflo 過濾該混合物。(此時濾液中含有7β-2′-(R)-2′-苯基-2′-氨基乙醯氨基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-羧酸單(二甲基甲醯胺)二水合物)。過濾器用最少量的9∶1的二甲基甲醯胺∶水溶液輕洗。濾液(與洗滌液合併)加熱至50℃，加入三乙胺(400毫升)將溶液pH調至4.6。向混合物中加入一些LY163892單(DMF)二水合物晶種，然後加入三乙胺將溶液pH調至4.8。將溶液攪拌30分鐘後開始結晶。再尤餚野罰 00毫升)將溶液pH調至6.1。溶液在50℃再攪拌30分鐘以穩定pH。將生成的混合物通過兩隻(清潔的)布氏漏鬥在聚丙烯上過濾。每隻過濾器先有9∶1DMF∶水的混合物(50℃，1.5升)、然後用乙腈(2次，1升)洗滌。將濾餅在布氏漏鬥上抽乾，然後用3A乙醇(6升)打漿30分鐘。漿液在32釐米的布氏漏鬥上過濾(過濾要進行三小時)。收集到的固體用3A乙醇(1升)洗滌2次。在漏鬥上放一個橡皮蓋，過濾器接通真空系統過夜。在30℃的空氣乾燥器內，將生成的固體乾燥兩日，得745克7β-〔2′-(R)-2′-苯基-2′-氨基乙醯氨基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-羧酸無水物(LY163892無水物)，收率73.7%(對理論基量)。
步驟1方法BDMF(1升)加熱至45℃，將7β-氨基-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-羧酸兩性離子(60.0克，0.267摩爾)懸浮在其中。再用另一份DMF(140毫升)將N，N′-雙(三甲基甲矽烷基)脲(136.9克，0.670摩爾)洗入上述懸浮液中。懸浮液加熱至45℃，產生一金色溶液。此溶液在此溫度下攪拌1小時，然後冷至-50℃。溶液溫度保持在-48℃，在10分鐘內，將吡啶(43.15毫升，0.533摩爾)和2-(R)-2-苯基-2-氨基乙醯氯鹽酸鹽(59.80克，0.267摩爾)加入到此溶液中。在-46℃至-44℃之間攪拌此溶液85分鐘以得到均相溶液。溶液再攪拌30分鐘，以5N鹽酸(5.33毫升，0.026摩爾)和水(110毫升)使反應終止。(在此中止反應時，溶液溫度不超過-30℃)。溶液熱至9℃，過濾。將濾液加熱至50℃，並用34分鐘通過液面下的三乙胺滴管將溶液pH升至4.2。加入LY163892無水物晶種，再在1.5分鐘內加入三乙胺，使溶液pH升至4.33。溶液再攪拌30分鐘，成了稠的漿狀物。在24分鐘內加入三乙胺將將狀物的pH升至6.2。向漿狀物中加入1N鹽酸，將pH調至6.06，再攪拌10分鐘，然後過濾。濾餅以9∶1DMF∶水混合物(500毫升)洗滌，在布氏漏鬥裡乾燥過夜。以3A乙醇(1150毫升)將濾餅製成漿狀，過濾，在45℃下乾燥18小時，得到70.11克LY163892無水物(含有微量的乙醇)。
步驟2LY163892一水合物步驟2，方法A在15℃下，將水(過濾並純化的，8升)和7β-〔2′-(R)-2′-苯基-2′-氨基乙醯氨基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-羧酸無水物(1447.5克)合併，並攪拌30分鐘。向生成的槳狀物中加入鹽酸(6N，333毫升在1升水中)。漿狀物攪拌30分鐘，然後再加入鹽酸(20毫升)，使之完全溶解。加入最後的鹽酸後，溶液再攪拌20分鐘。加入Darco G60碳黑(750毫升)和乙二胺四乙酸四鈉鹽(32克)，攪拌此懸浮液30分鐘，在Hyflo 助濾墊上過濾，濾墊用水(750毫升)洗滌。濾液與洗滌液合併，在15分鐘內攪拌並升溫至50℃。保持濾液溫度在48℃-49℃，以三乙胺調節濾液的pH至1.65。在生成的溶液中加入100毫克LY163892一水合物晶種。之後在8分鐘內將此加了晶種的混合物的pH用三乙胺調至1.8。混合物緩慢攪拌1小時，以使發生結晶作用。保持此懸浮液的溫度在50℃-52℃，加入三乙胺調節此漿狀物的pH至4.80。將懸浮液攪拌25分鐘，然後在一小時內冷至20℃，在32cm布氏漏鬥上通過聚丙烯過濾。用蓋子罩住過濾器，真空抽濾過夜。將濾餅從過濾器上切下，在5℃下，在水(4升)中攪拌1小時。過濾懸浮液，過濾器以過濾的並純化了的水(2次，1升)洗滌。將濾餅蓋住，真空抽濾2小時。從過濾器上切下濾餅，並在30℃下潔淨的空氣箱中乾燥48小時，得到958.1克LY163892一水合物。
步驟2方法B攪拌下，將7β-〔2′-(R)-2′-苯基-2′-氨基乙醯氨基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-羧酸無水物(206.27克)懸浮在水(15℃，1.07升)中。加入鹽酸(45毫升12N，在135毫升水中)，攪拌30分鐘，以使成溶液(還要再加入2毫升的鹽酸)。溶液經玻璃纖維濾紙過濾，纖維紙以水(50毫升)洗滌。濾液升溫至50℃。在保持約50℃下在80分鐘內向濾液中加入三乙胺以將溶液pH提高至4.8。溶液在50℃下再攪拌30分鐘，然後冷卻至20℃再攪拌45分鐘。在24釐米的布氏漏鬥上濾集生成的沉澱。濾餅用水(100毫升)洗滌，經過濾器上切下濾餅。加入到冷水(5℃，600毫升)中。生成的漿狀物在5℃下攪拌30分鐘，然後過濾。以冷水(5℃，2次，100毫升)洗滌濾餅，在漏鬥上真空乾燥過夜，在30℃下在潔淨空氣箱內乾燥24小時。得到131.44克LY163892一水合物，收率74%。
步驟2方法C將LY163892無水物加入到水(9升)和鹽酸(410毫升12N，在1升水中)的溶液中，攪拌此懸浮液15分鐘，再加入鹽酸(10毫升)，在16℃下攪拌1小時，以成溶液。溶液通過24釐米平頂漏鬥經玻璃纖維墊過濾。用水(500毫升)淋洗漏鬥。然後濾液轉移到清潔燒並中，用二次過濾水淋洗。在1.25小時內將濾液加熱至50℃。將三乙胺在10分鐘內加入溫熱的濾液中，使溶液pH提高至1.55。加入LY163892一水合物晶種，在40分鐘內加入三乙使溶液pH調至1.85。生成的漿狀物在50℃下攪拌40分鐘，然後在45分鐘內加入三乙胺將pH調至4.8，在50℃下攪拌25分鐘，然後在1小時內冷卻至22℃。在清潔的32釐米和24釐米的布氏漏鬥上過濾懸浮液，過濾器用水(室溫，總量1升)洗滌。兩隻過濾器上的濾餅真空乾燥15分鐘。從兩個過濾器上切下濾餅，與水(5.0升)合併。生成的懸液在5℃下攪拌30分鐘，然後在32釐米的布氏漏鬥上經聚丙烯過濾。漏鬥加蓋，用真空抽濾濾餅過夜。用冷水(5℃，2次，1升)洗滌濾餅，再用真空乾燥濾餅(1.5小時)，從過濾器上切下濾餅，在25℃-30℃的潔淨空氣箱中乾燥兩天，得到1088.8克LY163892一水合物。n.m.r.(300MHz，D2O-DCl)δ1.33(m)，1.62(m)，2.60(m)，3.95(q)，5.03(S)，5.25(S)，5.45(d)，7.57(S)，i.r.(KBr)(β-內醯胺區域)1790，1750，1680，1600。
實例2從相應的單(二甲基甲醯胺)二水合物到LY163982的一水合物將水(9.75升)濾入燒並中，然後加入鹽酸(275毫升，12摩爾，1當量)，在20℃下攪拌此溶液10分鐘。加入7β-〔2′-(R)-2′-苯基-2′-氨基乙醯氨基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-羧酸單(二甲基甲醯胺)二水合物(1465.0克)，攪拌生成的懸浮液15分鐘。再加入鹽酸(27.5毫升，0.1當量，12摩爾)，攪拌此懸浮液20分鐘以成溶液。加入碳黑(Darco
G60，750毫升，約250克)，生成的懸浮液在24℃下攪拌30分鐘。在18.5釐米的布氏漏鬥(含玻功纖維紙)和HYFLO
助濾劑(18.5釐米)上過濾此混懸液。在將濾液加到燒瓶裡時，再通過一次HYFLO
助濾劑，用水(600毫升)淋洗HYFLO
助濾劑。將溶液再在鋪有玻璃纖維紙的布氏漏鬥(11釐米)上過濾。濾液通過HYFLO
助濾劑，然後在55分鐘內加熱至47℃。35分鐘內滴加三乙胺緩慢地將溶液pH提高至1.55。加入100毫克LY163892一水合物晶種。緩緩加入三乙胺使已加晶種的溶液的pH提高至1.8，然後溶液緩緩慢攪拌1.25小時。溫度保持在約50℃，在攪拌下溶液的pH值緩慢升至4.8。再攪拌生成的漿狀物15分鐘，然後冷至20℃。在30分鐘內將漿狀物在兩隻32釐米布氏漏鬥(有聚丙烯墊)上過濾。兩隻布氏漏鬥分別用過濾並純化的水(500毫升)洗滌，洗滌時先切斷漏鬥的真空系統，讓洗滌液停留10分鐘，然後再用真空抽走(兩隻漏鬥都要洗)。過濾器加蓋，用真空抽12小時。乾燥的濾餅放入潔淨空氣箱中，在30℃下乾燥48小時，得到894.5克LY163892一水合物結晶，收率74.3%。
實例3從相應的三水合物得到LY163892一水合物(三水合物原料可如下製備，例如取步驟2方法B的生成了一水合物的母液和洗液(1.5升)，冷至冰箱溫度，將冷溶液與乙腈(6升)合併。用1小時將生成的溶液冷至0℃。生成的懸浮液在玻璃纖維紙上過濾，再用乙腈(500毫升)洗滌濾餅，濾餅上的物質是LY163892三水合物，不必精製就可用。)方法在20℃下，將水(1.62升)和鹽酸(12摩爾，43.0毫升)合併並攪拌，加入7β-〔2′-(R)-2′-苯基-2′-氨基乙醯氨基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-羧酸三水合物(200.0克)。將生成的懸浮液攪拌30分鐘。再加入鹽酸(10毫升)，再攪拌20分鐘使成溶液。加入活性炭(8.0克)，生成的懸浮液攪拌30分鐘，經玻璃纖維紙上的HYFLO 助濾劑墊過濾(過濾器用100毫升水洗滌)。濾液在25分鐘內升溫至45℃，保溫在45～50℃，緩慢加入三乙胺，使溶液pH提高至1.8。在溶液中加入100毫克LY163892一水合物晶體，得到懸浮液。在50℃下攪拌此懸浮液1小時。再加入三乙胺，使懸浮液的pH值緩慢地升至4.8。在50℃下，懸浮液再攪拌15分鐘，然後冷至25℃，攪拌1小時。在24釐米布氏漏鬥上經聚丙烯墊過濾懸浮液。濾餅用水(2次，250毫升)洗滌。然後漏鬥加蓋，用真空抽濾濾餅。將濾餅放入潔淨空氣箱內，在30℃下乾燥24小時，得到119.90克結晶性LY163892一水合物，收率65.9%。
實例4硬明膠膠囊劑用下述成分配製
數量(毫克/膠囊)LY163892結晶態一水合物200可流動的澱粉粉末186帶5%矽氧烷的可流動的澱粉粉末50硬脂酸鎂2.5將上述成分混合，裝入硬明膠膠囊，裝量438.5毫克。
實例5由下述成分配製成的片劑數量(毫克/片)LY163892結晶態一水合物200微晶纖維素200二氧化矽(烘製過的)10硬脂酸5將這些成分混合起來壓成片，每片重415毫克。
實例6含有效成分200毫克的栓劑製作如下LY163892結晶態一水合物200毫克飽和脂肪酸甘油酯至2000毫克使有效成分過60目美國篩，用儘可能少所需的熱量使飽和脂肪酸甘油酯融化，將過篩的有效成分懸浮在予融化了的飽和脂肪酸甘油酯中。然後將混合物倒入標定容量為2克的栓劑模中，放冷。
實例7可即用的水懸浮液200毫克/5毫升LY163892結晶態一水合物210毫克帶羧甲基纖維素鈉的纖維素95毫克蔗糖1.85克液體石臘(parafens)3毫克乳化矽氧烷2.5毫克環氧乙烷一環氧丙烷的嵌段共聚物(Pluronic)5毫克矯味劑2毫克著色劑0.5毫克純水適量至5毫升將各成分過篩。液體石臘溶於熱的純水中，冷卻後，加入其它成分。加入足夠量的純水達到所要求的體積。然後將此懸浮液通過膠體磨或均化器，製成更好的分散液。
實例8供再配製用的懸浮液LY163892結晶態一水合物210毫克蔗糖3克漢生膠(XanthanGum)5毫克改性澱粉10毫克乳化矽氧烷5毫克十二烷基硫酸鈉0.5毫克甲基纖維素2毫克矯味劑0.5毫克染料將各成分過篩，在一適宜的混合器(如雙殼、雙芯(twin shell，twin core)Nauta
一型，或帶式混合器)中混合。配製時，加入足夠量的純水以達到要求的體積。
權利要求
1.製備式(Ⅰ)化合物的結晶態一水合物的方法，該方法包括將含式(Ⅰ)化合物的水溶液的pH值調節到約2-6。
2.根據權利要求1的方法，其中將pH值調節到約4-5。
全文摘要
新的7β-(2′-(R)-2′-苯基-2′-氨基乙醯氨基)-3-氯-3-(1-碳代去硫-頭孢烯)-4-羧酸的結晶態—水合物是一種有價值的抗生素，可將其水溶液調節到pH值為2-6來製備。
文檔編號A61P31/04GK1032793SQ88109140
公開日1989年5月10日 申請日期1988年10月5日 優先權日1987年10月6日
發明者卡羅爾·伊玲·帕辛尼 申請人:伊萊利利公司