異煙肼茴三硫組合物及其口服製劑製劑的製作方法

2023-05-23 07:29:41

專利名稱：異煙肼茴三硫組合物及其口服製劑製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥品及藥品製造技術領域，尤其涉及一種異煙肼茴三硫組合物及其口服製劑製劑。
背景技術：
世界衛生組織(WHO)統計資料顯示，近年結核病發病率在全球範圍內呈急劇增加的趨勢，死亡率居各類傳染病之首，我國是全球結核病高發國家之一。異煙肼((isoniazid，INH)是WHO推薦的一線抗結核藥。異煙肼發明於1952年，異煙肼的發現使結核病的治療又發生了一次大的飛躍。異煙肼的滅菌特性為它可以抑制結核菌菌壁分枝菌酸成份的合成，從而使結核桿菌喪失多種能力(耐酸染色，增殖力，疏水性)而死亡，異煙肼還能與結核菌菌體輔酶結合，起到幹擾脫氧核糖核酸和核糖核酸合成的作用，從而達到殺滅結核菌的目的。研究還發現異煙肼對代謝活力強的結核菌作用更強。但是異煙肼具有肝臟毒性，導致藥物性肝損傷。異煙肼主要在人體肝臟內經N-乙醯基轉移酶2和乙醯輔酶A代謝為肼、乙醯肼、異煙腙、銨和二乙醯肼等代謝產物，其中肼和乙醯肼在肝臟經細胞色素P4502E1 (cytochrome P450 2E1, cyp2el)氧化代謝後引起氧化應激,影響肝臟內的抗氧化酶系統，引起肝臟內還原型穀胱甘肽(glutathione, GSH)等抗氧化物耗竭,超過肝細胞的解毒功能，使肝細胞功能發生紊亂，最終導致氧化型肝損傷。結核患者在抗結核化學藥物治療中出現肝功能異常的發生率約2-28%，佔抗結核藥不良反應的首位，出現嚴重肝損傷者佔1_2%。因此，預防和減少抗結核藥所致的肝損傷一直是臨床急待解決的問題。

發明內容
本發明目的在於克服現有技術的缺陷，提供一種異煙肼茴三硫組合物及其口服製劑，該複方藥劑協同作用強，有效降低不良反應發生率。為實現本發明目的，技術方案通過如下方式實現一種異煙肼、利福平和茴三硫組合物，其特徵在於該組合物含有0. 1%-99. 9% (重量比)的異煙肼和99. 9%-0. 1% (重量比)的茴三硫。—種由異煙肼、利福平和茴三硫組合物製備成的口服製劑，其特徵在於含有
0.1%-99. 9% (重量比)的異煙肼和99. 9%-0. 1% (重量比)的茴三硫的組合物製備成口服製劑。所述口服製劑為片劑或膠囊。異煙肼可以抑制結核菌菌壁分枝菌酸成份的合成，從而使結核桿菌喪失多種能力(耐酸染色，增殖力，疏水性)而死亡，異煙肼還能與結核菌菌體輔酶結合，起到幹擾脫氧核糖核酸和核糖核酸合成的作用，從而達到殺滅結核菌的目的。研究還發現異煙肼對代謝活力強的結核菌作用更強。茴三硫(anethol trithione)的化學結構中含S-S鍵及C=S鍵,處於不飽和五負環結構中，能明顯增強肝臟穀胱甘肽(GSH)水平，增強穀氨醯半胱氨酸合成酶(GCS)、穀胱甘肽還原酶(GSSG-R)和穀胱甘肽硫轉移酶(GSH-Tx)活性，降低穀胱甘肽過氧化酶(GSH-Px)活性，從而增強肝細胞活力，使膽汁分泌增多。
茴三硫和異煙肼具有良好的協同作用，茴三硫的提高細胞能力，使膽汁分泌增多能夠有效治療由於異煙肼弓I發的肝損傷。異煙肼和茴三硫合用，能夠減少異煙肼的不良反應，減少肝損傷。本發明的有益效果為1)對結核病患者具有良好的治療效果；2)減小異煙肼引發的肝損傷。
具體實施例方式為了使本發明實現的技術手段、創作特徵、達成目的與功效易於明白了解，下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。實施例一稱取異煙肼IOOg和茴三硫L 25g，卡波姆200g，HPMC10g，十八醇20g，NaHC03均過80目篩，充分混勻後，加入適量的硬脂酸鎂作為潤滑劑，混合均勻後，幹法直接壓片，硬度控制在3 4kg ο實施例二稱取異煙肼100g，茴三硫2. 5g，原料藥與MCC (微晶纖維素)250g分別粉碎，過100目篩。以等量遞加法混合均勻並過80目篩，加適量2%HPMC溶液製成軟材，擠出滾圓。取出微丸，於50°C乾燥3h,篩分得18 24目間微丸。篩板孔徑為O. 9mm,擠出轉速為30r ·πι η_1,以50r · mirT1高速剪切lmin, 40r · mirT1滾圓4min。取適量乙基纖維素水分散體,加水稀釋配製成固含量濃度為12. 5%的包衣液，攪拌混合均勻，30°C保溫備用。將18 24目微丸置於微型流化床造粒包衣乾燥機內流化預熱，用已配製好的包衣液進行包衣，流化乾燥即得。包衣溫度40°C，噴液速度I. ImL · mirT1，霧化壓力O. 05MPa。填裝膠囊，即得。實施例三取Edragit RS (—種製造包衣的材料)IOOg溶於IOOOmL丙酮中，依次加入滑石粉20g，檸檬酸三乙酯20g，二甲基矽油適量，攪拌過夜得到包衣液。稱取異煙肼100g，茴三硫2. 5g，將原料藥粉碎至100目，與乳糖混合均勻，放入流化床內，調節入口溫度至35°C，預熱5min。然後調節沸騰風量使物料處於最佳流化狀態。調節進口溫度為40°C，噴霧壓力為150kPa，噴霧速率為5 mL mirT1，採用側噴方式噴入質量濃度為Ig · Γ1的乙基纖維素醇溶液200mL預造粒，直至噴完，停止噴液繼續乾燥10 min，取出粒子篩分，取80 120目的粒子再放入流化床內預熱5min，按包衣增重100%、抗黏劑滑石粉與Edragit RS的比例20%、噴霧速率5 mL · mirT1、噴霧壓力150KPa製備微囊，得到的包衣粉末加入質量分數為1%的滑石粉混勻後在40°C老化10 min，得到異煙肼茴三硫組合物緩釋微囊，填裝膠囊。每粒含有異煙肼O. lg、茴三硫25mg。臨床研究資料診斷標準肺結核診斷標準按照中華醫學會結核病學分會肺結核診斷和治療指南進行。納入標準所有病例均為臨床確診的初治菌陽肺結核患者,符合肺結核診斷標準；年齡18 70歲；體重大於40kg ;知情同意，能夠接受治療。排除標準妊娠或哺乳期婦女；合併嚴重的心、腦血管、肝臟、腎臟、血液學病變、 肺臟疾病或影響其生存的嚴重疾病，如腫瘤或愛滋病等；無嗜酒和吸毒。選擇2011年I月 2011年12月合肥市第一人民醫院住院病人200例，隨機分為治療組3組和對照組各50例。治療I組男33例，女17例，年齡18 70歲，平均(42. 5±2. 6)歲，病程範圍O. 5 25月，平均病程(8. 3±2. 7)個月；治療2組男38例，女12例，年齡18 70歲，平均(42·3±3·3)歲，病程範圍O. 5 25月，平均病程(9·0±2·7)個月；治療3組男31例，女19例，年齡19 68歲，平均(43. 5±2. 8)歲，病程範圍O. 5 27月，平均病程(9. 0±3. I)個月；對照組男37例，女13例，年齡18 70歲，平均(42. 2 ±3. 8)歲，病程範圍O. 5 28月，平均病程(9. O ±3. 2)個月。兩組患者性別、年齡、病程範圍、平均病程等臨床資料比較差異無統計學意義(P〉0.05)。具有可比性。治療方法治療組服用異煙肼茴三硫組合物實施例一、二、三，晨起空腹I次，每次3片/粒，左氧氟沙星0.2 g早晚空腹各I次，葡萄糖醛酸內酯0.1 g空腹早中晚各I次，療程6周。對照組服用異煙肼片，晨起空腹I次，每次3片，左氧氟沙星0.2 g早晚空腹各I次，葡萄糖醛酸內酯0.1 g空腹早中晚各I次，療程6周。I、疲細囷學檢查。兩組患者均於治療6周後查疲塗片3次，觀察兩組患者6周後末痰菌陰轉情況。2、胸部X線影像學檢查。兩組患者於治療前，治療6周後時攝胸部正位片作為對比。其觀察指標及判定標準為病灶變化。完全吸收肺部病灶完全或基本吸收；顯著吸收病灶吸收>原病灶直徑1/2 ;吸收病灶吸收〈原病灶直徑1/2 ;無效病灶無明顯變化或病灶擴大。根據1982年全國結核病學術會議制定的標準，以完全吸收加顯著吸收為顯效，計算兩組顯效率。空洞變化。閉合原空洞不復存在；縮小空洞直徑原空洞直徑的1/2。3、毒副反應。丙氨酸氨基轉移酶和天門冬酸氨基轉移酶超過正常值的2倍及總膽紅素、直接膽紅素其中一項異常即為肝功能異常，進行保肝治療。治療結果見下表
權利要求
1.一種異煙肼茴三硫組合物，其特徵在於該組合物含有O. 1%-99. 9% (重量比)的異煙肼和99. 9%-0. 1% (重量比)的茴三硫。
2.一種由權利要求I所述的異煙肼茴三硫組合物製備成的口服製劑，其特徵在於含有O. 1%-99. 9% (重量比)的異煙肼和99. 9%-0. 1% (重量比)的茴三硫的組合物製備成口服製劑。
3.根據權利要求2所述的由異煙肼茴三硫組合物製備成的口服製劑，其特徵在於所述口服製劑為片劑或膠囊。
全文摘要
本發明提供一種異煙肼茴三硫組合物及其口服製劑製劑，涉及藥品及藥品製造技術領域，該組合物含有0.1%-99.9%(重量比)的異煙肼和99.9%-0.1%(重量比)的茴三硫。茴三硫和異煙肼具有良好的協同作用，茴三硫的提高細胞能力，使膽汁分泌增多能夠有效治療由於異煙肼引發的肝損傷；異煙肼和茴三硫合用，能夠減少異煙肼的不良反應，減少肝損傷，而且對結核病患者具有良好的治療效果。
文檔編號A61K31/385GK102940634SQ20121043610
公開日2013年2月27日 申請日期2012年11月5日 優先權日2012年11月5日
發明者汪六一, 汪金燦, 吳函峰, 李彪 申請人:海南衛康製藥(潛山)有限公司