抑制心血管再狹窄的複合藥物支架及製備方法

2023-05-23 19:19:06 1

專利名稱：抑制心血管再狹窄的複合藥物支架及製備方法
技術領域：
本發明屬於醫療器械領域，涉及微創介入治療心血管疾病的一種抑制心血管再狹 窄的複合藥物支架及製備方法。
背景技術：
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是心血管疾病死亡的重要原因之一，它是一種嚴重威 脅人類生命和健康的常見病。隨著人類生活水平的提高和人口的老齡化進程，這種疾病的 發病率呈上升的趨勢。1987年，希格沃特(Sigwart)等首次將血管內金屬支架用於治療冠 狀動脈狹窄，收到了理想的效果，從此開創了治療各種血管堵塞和狹窄性疾病的新途徑。目 前經皮冠狀動脈血管成形術(PTCA)已成為臨床上治療冠心病的常用方法，它與傳統的外 科手術相比，這種微創介入治療方法具有創傷小、效果明顯、恢復快等優點。血管內金屬支架是一種由不鏽鋼、鎳鈦合金、鈷基合金、鈦合金等金屬材料經特殊 加工製成的一種血管內支撐裝置，它具有良好的可塑性或形狀記憶功能，可在收縮狀態下 經導管送至病變部位，由預先放入其內部的氣囊將其撐開，達到支撐擴張血管的作用。血 管支架現分為裸支架和藥物塗層支架兩種。裸內支架在使用一段時期年後還會有20% 40 %的病人發生血管內再狹窄(ISR)，再狹窄一旦發生，治療過程比治療自然的冠狀動脈 狹窄更加複雜，使下一步治療更加困難。血管支架內再狹窄一直是困擾經皮動脈介入治療 (PCI)長期療效的一個重要問題。研究表明，血管支架內再狹窄的機制主要為血管彈性回 縮，血管負性重塑，血栓形成，平滑肌細胞過度增生和血栓形成等。為了解決金屬支架植入 後血管支架內再狹窄的困擾，目前人們已經採用多種物理和化學的方法對金屬支架表面進 行處理，藥物塗層支架是在支架外噴塗藥物塗層，待支架植入血管後，其表面的藥物滿滿釋 放，起到抑制平滑肌過度增生、促進內皮化和防止血栓形成的作用，這已成為普遍採用的方 法之一。這種經過表面藥物處理的金屬支架它對提高其生物相容性、抗再狹窄有明顯的短 期和中期效果。目前藥物塗層支架的使用大大減少了血管支架內再狹窄的發生，藥物洗脫支架雖 能夠有效抑制平滑肌細胞的增殖，但在血管內皮祖細胞的捕獲和血管內皮的修複方面效果 不明顯，尤其仍有20 % 40 %患者有後期血栓形成。因此製備一種既能夠快速內皮化又能 夠在一定程度上抑制平滑肌細胞增殖並能減少後期血栓形成的藥物支架對於進一步降低 支架內再狹窄的發病率具有重要的意義。

發明內容
本發明的目的在於提供一種可以實現藥物均勻緩慢的釋放，同時可以保證藥物塗 層與金屬支架表面有良好結合性能並能減少後期再狹窄和血栓形成的一種抑制心血管再 狹窄的複合藥物支架及製備方法。為實現上述目的，本發明採取的技術方案一種抑制心血管再狹窄的複合藥物支 架由主體裸支架、支架表面非降解性生物活性塗層、可生物降解藥物塗層組成。
本發明中使用的裸支架為目前常用的金屬支架，材質為不鏽鋼、鎳鈦合金、鈷基合 金、鎂合金、鈷鉻合金等。本發明裸支架優選鈷鉻合金精密管材，利用雷射按預設的網紋形狀切割鏤空而 成。管材壁厚控制在0. 15 0.3mm之間，管材外徑在1.5 5mm之間。由於剛切割加工好 的裸支架在表面和邊緣處存在有雜質、毛刺和尖角，故必須進行表面處理。裸支架的表面處理首先用含有 38%的鹽酸混合 98%的硫酸成分的 鹽酸混酸溶液浸泡15 60分鐘；再用純淨水衝洗5分鐘；再使用濃度為99. 5%的丙酮分析 純溶液，或濃度為75%的醫用乙醇溶液，利用頻率為30 IOOkHz超聲波清洗支架本體，清 洗5 15分鐘；將清洗後的支架放置在乾燥機中，溫度設置在30 40攝氏度，乾燥30 60分鐘後取出備用。為了實現藥物支架的長期抗凝血的效果和增強塗層與支架的附著力，通過化學或 物理的方法對支架體表面製備大量的微孔，這樣即有利於裸支架與非降解性生物活性塗層 的穩定結合，另一方面又可以延長藥物的釋放周期。微孔的製作方法採用酸溶液腐蝕致孔。將預處理過的支架本體浸泡在溫度為 20 100攝氏度的腐蝕液中，所述的腐蝕液優選濃度為15% 38%的鹽酸，或含有 38%的鹽酸混合 98%的硫酸成分的鹽酸混酸溶液，腐蝕時間應根據濃度、溫度的不 同控制在1分鐘到48小時；再採用陽極氧化或微弧氧化、微弧氮化相結合的方法，通過陽極 脈衝設備進行陽極氧化製備多尺寸的納米級複合空洞，其電解液優選濃度為 38%的 鹽酸溶液或濃度為 98%的硫酸溶液，時間為1 20分鐘，電流為0. 01 0. 1安，頻 率為25 3000赫茲。而後再進行表面再清洗。腐蝕致孔後必須對裸支架進行表面再清洗。清洗方法如下將不鏽鋼裸支架分別 用丙酮、無水乙醇、去離子水超聲波震蕩清洗15分鐘，頻率為25 100赫茲；鎳鈦合金裸支 架採用氫氟酸濃硝酸水=1 8 16或冰醋酸濃硝酸=3 7，侵蝕7分鐘，之後分 別用無水乙醇、去離子水超聲波震蕩清洗15分鐘，頻率為25 100赫茲。最後將清洗後的 裸支架放置在乾燥機中，溫度設定在30 40攝氏度，乾燥30 60分鐘後取出備用。經過表面再清洗後的支架就可以進行表面塗層的噴塗了。非降解性生物活性塗層厚度為10 50微米，生物活性成分與非降解高分子聚合 物的重量百分比為 65%，優選為30% 55%。可生物降解的藥物塗層的厚度為10 100微米，抗再狹窄藥物與可生物降解聚合 物的重量百分比為 65%。優選為30% 50%。本發明的生物活性塗層是由非降解生物相容性高分子聚合物、活性生物成分、少 量的抗再狹窄藥、有機溶劑的混合液經噴塗、乾燥而成。作為生物活性塗層中的非降解生物相容性高分子聚合物既要有良好的生物相容 性，又要與裸支架和藥物塗層具有穩定的結合性，具有良好的韌性、延伸性和生物穩定性， 從而保證生物活性塗層的穩定存在和生物活性藥效的持久性。非降解生物相容性高分子聚 合物作為生物活性成分的載體，它把抗凝血性生物活性成分通過吸附或化學交聯的方式包 埋在裸支架表面並慢慢釋放，保證支架術後遠期臨床的安全性和有效性。常用的非降解生 物相容性高分子聚合物為烯烴_醋酸乙烯酯共聚物類的有乙烯_醋酸乙烯酯共聚物、丙 烯-醋酸乙烯酯共聚物；烯烴_甲基丙烯酸酯共聚物類的有乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯-甲基丙烯酸丁酯共聚物等；聚氨酯，聚甲基丙烯酸酯，聚有機矽氧烷，聚環氧乙烷，聚 環氧乙烯，聚烯烴及它們的共聚或混合物中的至少一種。本發明中，作為生物活性塗層中的 非降解生物相容性高分子聚合物優先使用聚環氧乙烯、聚氨酯、聚氨酯_丙烯酸酯共聚物、 聚環氧乙烷中的至少一種。本發明中，作為生物活性塗層的非降解性生物相容性高分子聚 合物，優先使用聚氨酯、聚氨酯_丙烯酸酯共聚物中的一種或二者的混合物。作為生物活性塗層中的活性生物成分，可以選用因子Xa抑制劑、因子IXa抑制劑、 因子VIIa抑制劑、肝素、低分子肝素、類肝素、低分子肝素鈉、低分子肝素鈣、活化的蛋白C、 抗凝血酶III、肝素輔因子II、組織因子途徑抑制劑、凝血酶受體拮抗肽等一種或一種以上的 混合物。在生物活性塗層中少量添加一點藥物塗層的成分，這對於後期的抗增生、抗狹窄有 明顯的療效。這一設計特點，使有該塗層的支架保持了降低再狹窄發生的同時，又可有效的 預防急性血栓、亞急性血栓及血管瘤和晚期血栓的形成，並能夠促進內皮細胞在生物活性 塗層表面的貼附和生長，加速支架表面和血管壁內皮化進程，加速受傷處血管壁的癒合。保 證了支架遠期臨床的有效性。本發明中所述非降解性生物相容性高分子聚合物應先溶解與有機溶劑，而後再與 生物活性成分混合起來使用，這樣才能夠使生物活性成分與非降解性生物相容性高分子聚 合物均勻混合。常用的溶劑有聚環氧乙烯、聚乙二醇、丙酮、氯仿、異丙醇、甲醇、酒精、乙酸 乙酯、四氫呋喃等中的一種或一種以上的混合液。本發明中優選有機溶劑為四氫呋喃、乙酸 乙酯、乙酸乙酯與聚環氧乙烯、聚乙二醇的混合液。本發明的藥物塗層是由可降解生物相容性高分子聚合物、抗再狹窄藥物成分、有 機溶劑混合而成的混合溶液經噴塗、烘乾等工序製成。其中藥物與降解性生物相容性高分 子聚合物在溶液中的總濃度應控制在10% 40%之間。作為本發明中降解性生物相容性高分子聚合物，既要有良好的組織相容性又要作 為抗再狹窄藥物的載體來控制藥物的釋放速度，還要有良好的藥物滲透性能，以便得到長 期的療效；同時還必須有一定的附著力與生物活性層牢固結合，並具有足夠的強度和韌性， 有較強的抗斷裂強度和延伸率，以承受支架在收縮或擴張時表面變形產生的交變應力，同 時還要承受支架在血管中輸送以及血液衝刷時的各種應力。為實現上述目的，在本發明中 可以採用以下降解性生物相容性高分子聚合物聚乳酸、聚磷酸酯、聚乙醇酸、聚酯醯胺及 其共聚物、混合物或衍生物中的至少一種。本發明優先選用聚乳酸、聚乙醇酸、聚酯醯胺、聚 磷酸酯、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物。其中，聚乳酸優選為數均分子量(Mn)IOOOO 130000 ； 聚磷酸酯優選為數均分子量120000 150000 ；聚酯醯胺優選為數均分子量70000 110000 ；聚乳酸-聚乙醇酸共聚物優選為數均分子量70000 140000。作為本發明中藥物塗層中使用的抗再狹窄藥物，為了得到更好的抗組織增生的效 果、抑制平滑肌細胞的過度增殖和遷移、解決支架植入後的內膜和中膜增生問題，本發明採 用紫杉醇、環孢黴素、雷帕黴素、大黃素、地塞米松、絲裂黴素、放線菌素中的一種或一種以 上藥物的混合物；作為本發明中藥物塗層的有機溶劑可以選用丙酮、四氫呋喃、氯仿中的一 種，異丙醇中的一種或一種以上的混合物。本發明中生物塗層的製作方法如下首先將溶劑聚環氧乙烯、聚乙二醇、丙酮、氯仿、異丙醇、甲醇、酒精、乙酸乙酯、四 氫呋喃等中的一種或一種以上的混合液與非降解性生物相容性高分子聚合物、生物活性成
5分按一定的比例配製成混合溶液。其中非降解性生物相容性高分子聚合物與生物活性成分 在混合溶液中所佔的比例為10% 40%。在製作本生物塗層混合溶液時為了得到更加穩 定的塗層，也可以添加異氰酸酯作為交聯劑。生物塗層混合溶液配製好後，就可以對支架進 行噴塗塗層了。生物塗層的噴塗方法首先將配置好的生物塗層溶液注入注射器中，調節注射器 的注入速度為0. 05ml/min，調節超聲波發生器頻率到4W，調節壓縮空氣壓力為5psi，調節 溫度為60攝氏度，排風系統的排風速度為50CMF，調整託架轉速為50r/min，旋轉方式為順 時針旋轉5周與逆時針旋轉5周交替進行，進行設備試運行。待超聲波霧化噴嘴處產生的 溶液霧化程度達到最佳狀態和託架運行平穩後，取出經過雷射切割、預處理、制微孔、清洗、 乾燥好的備用裸支架，將其放置在超聲波霧化噴塗機內專用託架上，開始進行噴塗15分 鍾，在支架表面形成一層很薄的液體層，待液體層中的有機溶劑揮發後，支架表面沉積上一 層很薄的均勻的藥物洗脫性塗層。生物塗層的乾燥將噴塗後的支架置於室溫下乾燥24小 時，再放入真空乾燥箱中在35攝氏度下乾燥24小時。而後就可以進行藥物塗層的噴塗。藥物塗層的噴塗方法利用與噴塗生物塗層同樣的設備和方法對已經附著有生物 塗層的支架繼續進行藥物塗層的噴塗。噴塗後的藥物洗脫性支架還需要進行乾燥與消毒處 理。藥物洗脫性支架的乾燥與消毒處理將噴塗後的血管支架置於室溫下乾燥24小 時，再放入真空乾燥箱中35攝氏度下乾燥48小時。待乾燥完畢後用環氧乙烷消毒後封裝。本發明的有益效果是通過本發明製作的複合塗層藥物洗脫性支架，有機溶劑揮含量完全達到人體能耐 受的程度，生物活性塗層和藥物塗層均有良好的活性和足夠的強度，並覆蓋整個支架表面。 當其植入人體血管內之後，外層的藥物塗層可以發揮抗增生的作用，防止再狹窄的發生；當 藥物塗層由於生物降解而消失後，生物活性塗層暴露於組織或血液，可以防止血栓的發生。 試驗表明在藥物塗層或生物活性塗層中使用兩種或兩種以上的藥物共同作用的療效要優 於單一用藥的療效。


圖1為本發明中顯示支架本體表面局部微孔分布的示意圖。圖2為本發明的一個實施例中，在體外模擬環境下藥物成分釋放曲線圖。圖3為本發明的一個實施例中，在體外模擬環境下生物成分釋放曲線圖。
具體實施例方式在本發明一種抑制心血管再狹窄的複合藥物支架及製備方法中，支架主體是由不 鏽鋼、鎳鈦合金、鈷基合金、鎂合金、鈷鉻合金等金屬管材經雷射按預訂的網紋形狀切割制 成，支架表面經電化學酸溶液腐蝕致納米孔，主體表面噴塗一層非降解性生物活性塗層，厚 度為10 50微米，在非降解性生物活性塗層的外面再噴塗一層可降解生物相容性高分子 藥物塗層，厚度為10 100微米。其中非降解性生物活性塗層是由非降解生物相容性高分 子聚合物、活性生物成分、有機溶劑等混合而成的溶液經噴塗、烘乾等工序製成而成；藥物 塗層是由降解生物相容性高分子聚合物、抗再狹窄藥物成分、有機溶劑等混合而成的溶液經噴塗、烘乾等工序製成。下面通過具體實施例來進一步對本發明進行詳細描述支架本體的製作取壁厚為0. 3mm,直徑3mm的薄壁鈷鉻合金管材，經專用卡具夾 持在雷射切割機下按照一定的外形網紋輪廓切割鏤空出網狀裸支架。然後經表面預處理 後，再在表面製作微孔。微孔的製作將預處理過的支架本體浸泡在溫度為70攝氏度，濃度為30% 38% 的鹽酸中24小時，再採用陽極氧化的方法，通過陽極脈衝設備進行陽極氧化，製備多尺寸 的納米級複合空洞，其中電流為0.2安，頻率為1000赫茲。而後需要立即對裸支架進行清 洗。對裸支架進行清洗將裸支架分別用丙酮、無水乙醇、去離子水超聲波震蕩清洗 15分鐘，頻率為60赫茲；而後將清洗後的裸支架放置在乾燥機中，溫度設定在30攝氏度， 乾燥60分鐘後取出備用。非降解性生物活性塗層的製作首先取聚氨酯1克，聚環氧乙烯0. 5克，乙酸乙酯 100克，四氫呋喃50克等經充分混合，再加入肝素1克，低分子肝素鈉0. 5克經充分混合後， 配製成濃度均勻的非降解性生物活性塗層溶液。把經雷射切割、表面製作了微孔的裸支架放入超聲波霧化噴塗機的託盤上，再經 超聲波霧化噴塗、乾燥，便在裸支架表面形成了一層連結牢固、表面光滑的非降解性生物活 性塗層。降解性生物相容性藥物塗層的製作首先取聚乳酸1. 5克、聚乙醇酸0. 5克，丙酮 100克、四氫呋喃200克等等經充分混合，再加入紫杉醇0. 5克、雷帕黴素1克經充分混合 後，配製成濃度均勻的降解性生物相容性藥物塗層溶液。把噴塗有降解性生物相容性藥物塗層的支架經乾燥後，放入超聲波霧化噴塗機的 託盤上，再經超聲波霧化噴塗、乾燥，便在其支架表面又形成了一層連結牢固、表面光滑的 降解性生物相容性藥物塗層。最後對已經噴塗了兩層膜的支架進行消毒、封裝即完成了本實施例的製作。以上所訴實施例僅為本發明的較佳實施例，並不因此限制本發明的保護範圍，故 凡依本發明之構造和原理所做的等效變化，均應涵蓋於本發明的保護範圍內。
權利要求
一種抑制心血管再狹窄的複合藥物支架，其特徵是由主體裸支架、支架表面非降解性生物活性塗層、非降解性生物活性塗層外面的可生物降解藥物塗層組成。其中主體裸支架是用不鏽鋼、鎳鈦合金、鈷基合金、鎂合金、鈷鉻合金等精密管材按預設網紋形狀經雷射切割而成，且表面經酸溶液腐蝕致孔法制有微孔。
2.根據權利要求1所述的一種抑制心血管再狹窄的複合藥物支架，其特徵是所述的 非降解性生物活性塗層是由非降解生物相容性高分子聚合物、活性生物成分、少量的抗再 狹窄藥、有機溶劑等的混合液經噴塗烘乾而成。其中活性生物成分與非降解高分子聚合物 的重量百分比為 65%，非降解性生物相容性高分子聚合物與生物活性成分在混合溶 液中所佔的比例為10% 40%。
3.根據權利要求1所述的一種抑制心血管再狹窄的複合藥物支架，其特徵是所述的 可生物降解藥物塗層是由可降解生物相容性高分子聚合物、抗再狹窄藥物成分、有機溶劑 的混合溶液經噴塗、烘乾等工序製成。其中抗再狹窄藥物與可生物降解聚合物的重量百分 比為 65%，降解性生物相容性高分子聚合物與藥物成分成分在混合溶液中所佔的比 例為10% 40%。
4.根據權利要求2所述的非降解生物相容性高分子聚合物，其特徵是包括乙烯_醋 酸乙烯酯共聚物、丙烯-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯-甲基丙 烯酸丁酯共聚；還包括聚氨酯，聚甲基丙烯酸酯，聚環氧乙烯，聚有機矽氧烷，聚環氧乙烷， 聚烯烴及它們的共聚物或混合物中的至少一種。
5.根據權利要求2所述的活性生物成分，其特徵是包括肝素、低分子肝素、類肝素、低 分子肝素鈉、低分子肝素鈣、活化的蛋白C、抗凝血酶III、肝素輔因子II、組織因子途徑抑制 劑、凝血酶受體拮抗肽等一種或一種以上的混合物。
6.根據權利要求4所述的少量的抗再狹窄藥，其特徵是包括紫杉醇、雷帕黴素中的一 種，它與活性生物成分的重量百分比為 5%，其作用是可以防治支架植入後期的組織 增生。
7.根據權利要求2所述的有機溶劑，其特徵是包括四氫呋喃、聚乙二醇、丙酮、氯仿、 異丙醇、聚環氧乙烯、酒精、甲醇、酒精、乙酸乙酯等中的一種或一種以上的混合液。
8.根據權利要求3所述的可降解生物相容性高分子聚合物，其特徵是既要有良好的 組織相容性，又要作為抗再狹窄藥物的載體來控制藥物的釋放速度，同時還必須與生物活 性層牢固結合併有一定附著力，並具有足夠的強度和韌性，有較強的抗斷裂強度和延伸率。 包括聚合物聚乳酸、聚磷酸酯、聚乙醇酸、聚酯醯胺及其共聚物、混合物或衍生物中的至少 一種。
9.根據權利要求6所述的抗再狹窄藥物成分，其特徵是即要有良好的抗組織增生的 效果，又要能夠抑制平滑肌細胞的過度增殖和遷移及解決支架植入後的內膜和中膜增生問 題，包括紫杉醇、環孢黴素、雷帕黴素、大黃素、地塞米松、絲裂黴素、放線菌素中的一種或一 種以上藥物的混合物。
10.根據權利要求6所述的有機溶劑，其特徵是包括丙酮、四氫呋喃、氯仿中的一種， 異丙醇中的一種或一種以上的混合物。
全文摘要
在本發明涉及一種抑制心血管再狹窄的複合藥物支架及製備方法，支架是由金屬管材經雷射切割製成，支架表面經電化學酸溶液腐蝕致納米孔，主體表面噴塗一層非降解性生物活性塗層，厚度為10～50微米，在非降解性生物活性塗層的外面再噴塗一層可降解生物相容性高分子藥物塗層，厚度為10～100微米。其中非降解性生物活性塗層是由非降解生物相容性高分子聚合物、活性生物成分、有機溶劑等混合而成的溶液經噴塗、烘乾等工序製成而成；藥物塗層是由降解生物相容性高分子聚合物、抗再狹窄藥物成分、有機溶劑等混合而成的溶液經噴塗、烘乾等工序製成。其特點是藥物釋放緩慢，能有效減少支架植入後期的再狹窄及血栓形成。
文檔編號A61L27/54GK101869723SQ20091006472
公開日2010年10月27日 申請日期2009年4月27日 優先權日2009年4月27日
發明者趙菁 申請人:趙菁