一種水難溶性藥物的納米晶體纖維氈的製備的製作方法

2023-05-23 10:15:51

專利名稱：：一種水難溶性藥物的納米晶體纖維氈的製備的製作方法
技術領域：
：本發明屬藥用材料的製備領域，特別是涉及一種水難溶性藥物的納米晶體纖維氈的製備。
背景技術：
：由於高通量篩選和組合化學的應用以及生物工程技術的快速發展，越來越多的活性物質可以用於疾病的治療與防護中，但其中約有40%以上存在溶解度問題。那些體外實驗具有高度藥理活性的藥物，也往往由於溶解度問題而不能充分發揮其在臨床上的應用價值。困擾難溶性藥物製劑的難題包括①由於較差的溶解度，口服給藥的吸收不完全，生物利用度低；②即使應用增溶劑，藥物也不能夠以注射方式給藥達到良好的療效；③對於那些水溶性較差而具有一定脂溶性的藥物，可以使用混合溶劑或者微包裹技術。但是又帶來載藥量低、包封率低、需要使用大量載體材料等問題，致使不能得到期望的治療效果，或者增加藥物報批工作難度。④對於水溶性、脂溶性均較差的藥物，尚缺乏解決問題的有效方法。因此藥劑學領域研究人員一直尋求各種各樣的技術來改善藥物的溶解性能，提高藥物的生物利用度並增進療效、降低毒性。這些技術包括對藥物進行微粉化、改性聚乙二醇PEG化、糖化，合成水溶性前體藥物、通過環糊精包合、採用固體分散體等技術，但效果不盡理想。製藥生產實踐中，針對難溶性藥物的措施多著眼於提高藥物的溶解度和溶出速率，廣為應用的手段是藥物微粉化，即用氣流粉碎、膠體磨、球磨等手段將藥物加工至微米級，粒子粒徑一般小於25pm，只有極少數藥物粒子粒徑小於lpm。在該尺度範圍內，由於粒子表面積的增加，可以增加藥物的溶出速率，但藥物的溶解度並未得到提高。隨著納米技術的發展，人們開始嘗試將藥物加工至l^m以下，實現了微粉化藥物向納米化藥物的發展。當將藥物加工到納米級別後，不僅可以提高溶出速率，而且還可以增加難溶藥物溶解度。根據Noyes-Whitney方程(1)，藥物的溶出速率依賴於粒子有效表面積、藥物擴散距離及飽和溶解度等參數。式中，dC/dt為藥物溶出速率，t為時間，A為有效表面積，D為藥物擴散係數，h為有效擴散層厚度，Cs為藥物飽和溶解度，Ct為時間t時藥物的濃度，V為溶出介質體積。當藥物粒子從微米級被加工至納米級，原有相對較完整的結構遭到破壞，更多的高能疏水性表面暴露於水中，增大了相間張力，從而引起溶解度的相應增加。同時，由於粒子粒徑的減小，有效表面積急劇增加。另外，根據Pmndtl方程(2)，隨著藥物粒子粒徑的減小，擴散距離相應減小-(2)式中，L為液流方向上的粒子表面長度，V為液體流經粒子時的相對速度，k為常數。溶解度的增加和擴散距離的縮短，造成了濃度梯度的增加，與表面效應一起，必然增加了藥物的溶出速度。上個世紀八九十年代，出現了運用沉澱方法製備了藥物納米懸浮液，適用於那些具有一定脂溶性的藥物。該方法將藥物溶解於有機溶劑中，然後與水相混合製備藥物納米粒，其應用前提是該有機溶劑必須與水互溶，或者至少部分互溶，限制了該技術的廣泛應用。另外，在製備過程中，藥物納米粒的聚集難以完全避免，並且體系穩定性較差。後來出現了各種納米藥物載體製備方法，主要以高分子材料為輔料，通過高分子形成納米微球或微囊，將藥物負載在微球上或微囊內，有效地控制藥物以合適的釋放速率和給藥量在特定的部位給藥。其中納米微球的製備方法主要有疏水性聚合物分散法、親水性聚合物分散法、聚合法製備聚合物納米微球、聚合物自組裝方法製備載藥納米微球等。這些方法過程比較繁瑣，工業化困難。按照製備納米粒的材料及納米粒的結構特點，可以大致將載藥納米粒分為如下幾類天然高分子納米粒、不可降解合成高分子納米粒、生物可降解高分子納米粒、納米脂質體、固體脂質納米粒、微乳、聚合物膠束、藥物納米懸浮液等。其中納米懸浮液，由納米尺度的藥物粒子懸浮分散於水中形成，又稱納米結晶。相對於其它納米載藥系統而言，具有獨特的優點可以提高難溶性藥物的溶解度和藥物溶出速率；提高藥物對生物膜的黏附能力；提高藥物口服生物利用度；減少飲食狀態對療效的影響；減少個體差異；提高藥物化學穩定性；有助於實現難溶性藥物的靜脈注射給藥，通過對藥物納米粒的表面修飾，可以充分利用納米載藥系統的靶向性特點，為人類健康服務；製備過程中，不需要使用大量載體材料，體系載藥量高；可以與傳統製劑品種如片劑、丸劑、膠囊、膏劑等實現較完美的結合;所用製劑輔料可在已經廣泛應用的現有表面活性劑中尋找，減少藥物報批工作量等。製備藥物納米懸浮液的技術，主要有納米沉澱法、珍珠磨法、高壓勻質法等。納米沉澱技術，利用藥物在互溶或部分互溶的良溶劑(有機相)與不良溶劑(通常為水相)中的溶解度差異，兩相混合時，藥物在兩相界面迅速沉積為納米粒子。該方法沒有特殊的設備要求，可以在一般的實驗室中方便地製備藥物納米懸浮液，應用簡便，但難以工業化。應用球磨機製備藥物納米粒的方法，珍珠磨中，在表面活性劑和水的存在下，藥物被直接粉碎至納米級。但是，該技術存在加工時間長、產品收率低等不足。使用高壓勻質機製備藥物納米懸浮液的方法，是第二代應用粉碎方法製備藥物納米懸浮液的技術，該技術雖然操作簡便、適用性高、可控性強、產品收率較高、不存在設備沾染，但納米粒徑常常範圍大，顆粒粒徑亦大。另外，也有研究者提出了應用超臨界流體技術、微流化技術等製備難溶性藥物納米結晶的方法，但適用面較窄。正是由於看到了藥物納米晶體的諸多優點，國際上許多研究機構和大型製藥企業如Elan公司、Baxter公司、SkyePharmaPLL公司等紛紛投入巨資進行相關研究開發。第一個運用該技術開發的商品，免疫抑制劑雷帕穆(Rapamune)，已經上市銷售(WyethResearchLaboratories)0
發明內容本發明所要解決的技術問題是提供一種水難溶性藥物的納米晶體纖維氈的製備，本發明方法簡單，高分子材料的負載作用可有效控制藥物以合適的釋放速率和給藥量在特定的部位給藥；所得的水難溶性藥物的溶解性良好，提高了藥物口服生物利用度，有助於實現水難溶性藥物的靜脈注射給藥，應用範圍廣泛。本發明的一種水難溶性藥物的納米晶體纖維氈的製備，包括(1)將515g水難溶性藥物溶解於100mL有機溶劑中，在攪拌條件下，加入1530g聚合物材料，繼續攪拌25h，超聲脫氣1025min;(2)將上述配好的溶液倒入溶液儲存器，採用削平的注射針頭作為噴射細流的毛細管，連接高壓電源的正極，採用鋁箔接受平板連接負極，微量注射泵控制溶液噴出量，在電壓1030KV，流速1.02.0mL七-1，接受板離噴絲口距離15cm，環境溫度1530。C，環境溼度5570%時進行靜電紡絲，得到納米纖維氈。所述的步驟(1)中水難溶性藥物為消炎止痛類藥物、抗過敏類藥物、皮膚病類用藥、抗感染藥、免疫調節藥、抗增生藥、神經鎮靜與祌經衰弱治療類藥物、多肽蛋白質與疫苗類生物藥品或中草藥。所述的步驟(1)中水難溶性藥物為雙氯芬酸、布洛芬、美洛昔康、酮咯酸、酮洛芬、吡羅昔康、甲芬那酸、非諾洛芬、萘丁美酮、舒林酸、氟比洛芬、萘普生、依託度酸、吲哚美辛、雙水楊酸酯、二氟尼柳、託美丁、奧沙普秦，地賽啶、甲新米呱、非那根、息斯敏、開瑞坦、苯海拉明、阿昔洛韋、噴昔洛韋、雷公藤甲素、紫草素、胰島素、降鈣素、生長因子、紫草、草珊瑚或兩面針。優選的水難溶性藥物為布洛芬或雙氯芬酸鈉。所述的步驟(1)中聚合物材料是具有生物相容性，在生物體內能夠溶解或降解的。優選的聚合物材料為聚乙烯吡咯烷酮或丙烯酸樹脂EudragitL100。所述的步驟(1)中有機溶劑為乙醇、甲醇或N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)中的一種或幾種。所述的步驟(2)中紡絲電壓為1030KV。所述的步驟(2)中溶液儲存器為5mL注射器，注射針頭為6號或9號。所述的步驟(2)中納米晶體纖維氈中，水難溶性藥物是以納米晶體形式存在於纖維中，粒徑為200400nm，纖維直徑在300800nm，當纖維氈溶於水，迅速形成納米懸浮液。所述的步驟(2)中納米晶體纖維氈的應用在於，將納米纖維氈製備成口腔速溶給藥系統，藥劑形式為片劑、膠囊、注射劑、軟膏或眼用製劑，特別適合於大劑量的水難溶性藥物的口服吸收或注射給藥，還能夠通過pH敏感性聚合物的使用，製備具有結腸靶向釋藥特徵的藥物納米微晶。本發明通過使用高壓靜電紡絲技術，結合成纖聚合物材料的使用，通過電場力的作用將聚合物粉碎成納米級纖維，在纖維的成型過程中，由於電場力的拉伸作用和聚合物粘彈性作用，控制紡絲液中藥物分子的結晶行為，使藥物品體處於納米級範圍，並通過聚合物控制藥物納米晶體的聚結，從而形成穩定的藥物納米晶體纖維氈。在納米微晶的應用上，將藥物納米晶體纖維氈溶於水中，可迅速形成納米載藥懸浮液。也可以直接將納米纖維氈製備成口腔速溶給藥系統，還可以通過pH敏感性聚合物的使用，製備具有結腸靶向釋藥特徵的藥物納米微晶。有益效果(1)本發明製備方法簡單，通過高分子材料的負載作用，可有效地控制藥物以合適的釋放速率和給藥量在特定的部位給藥；(2)所得的水難溶性藥物的溶解性良好，提高了藥物口服生物利用度，有助於實現水難溶性藥物的靜脈注射給藥，應用範圍廣泛。圖1為靜電紡絲工藝流程圖；圖2為納米懸浮液的粒徑統計；圖3為納米晶體纖維氈製備的口腔速溶給藥系統；圖4為雙氯芬酸鈉納米晶體給藥系統藥物釋放特徵；圖5為偏光顯微鏡下雙氯芬酸鈉原藥晶體圖片；圖6為偏光顯微鏡下雙氯芬酸鈉纖維氈圖片。具體實施方式下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。此外應理解，在閱讀了本發明講授的內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附權利要求書所限定的範圍。實施例l製備布洛芬-聚乙烯吡咯烷酮載藥納米纖維氈將10g布洛芬溶解於100mL乙醇中，然後在攪拌條件下加入20g聚乙烯吡咯垸酮，加完後繼續攪拌2小時，然後採用超聲處理器(500W)超聲脫氣15分鐘。將配置好的溶液倒入溶液儲存器(5mL注射器)中，採用削平的6號注射針頭作為噴射細流的毛細管，連接高壓電源的正極，採用鋁箔接受平板連接負極，溶液噴出量由微量注射泵控制，按下述條件進行靜電紡絲流速為l.OmL七—'，接受板離噴絲口距離為15cm，電壓12kV,環境溫度為2(TC，環境溼度為65%。實施例2製備布洛芬納米懸浮液將接收有載藥纖維的鋁箔接受平板放入35'C與真空320Pa條件下電熱真空乾燥箱乾燥24小時，然後取下纖維氈，溶於水中。取納米懸浮液適當稀釋，測量條件T=25°C，X=633nm，He-Ne激發光源，入射角為90°。於雷射粒度儀上測量納米粒粒徑、多分散指數。結果如圖2所示。實施例3納米懸浮液的穩定性考察將實施例2的納米懸浮液在室溫下密閉保存，並在設定的時間間隔內測納米懸浮液的粒徑。由表1可知，納米懸浮液在第一個月粒徑從207.2nm增加到227.5nm，多分散係數(PDI)由0.180增大到0.242，均沒有顯著的變化。表明聚乙烯吡咯烷酮提供了較大的立體位阻，同時納米顆粒之間的靜電排斥作用，阻止了納米粒的團聚，共同維持了納米懸浮液的穩定性。表1納米懸浮液穩定性實驗結果tableseeoriginaldocumentpage9實施例4應用納米晶體纖維氈製備口腔速溶給藥系統採用4>16mm的模具從纖維氈上套切藥膜即口腔速溶給藥系統，採用數位相機拍攝，結果如圖3所示，膜厚為1.6mm左右。在生理鹽水中的速溶時間為12±3.1min。實施例5製備雙氯芬酸鈉納米晶體將10g雙氯芬酸鈉溶解於100mL甲醇和N，N-二甲基乙醯胺(DMAc)中，然後在攪拌條件下加入20g丙烯酸樹脂EudragitL100，加完後繼續攪拌溶脹4小時，然後採用超聲處理器(500W)超聲脫氣15分鐘。將配置好的溶液倒入溶液儲存器(5mL注射器)中，採用削平的9號注射針頭作為噴射細流的毛細管，連接高壓電源的正極，採用鋁箔接受平板連接負極，溶液噴出量由微量注射泵控制，按下述條件進行靜電紡絲流速為1.2mL'h—1，接受板離噴絲口距離為15cm，電壓10kV，環境溫度為3(TC，環境溼度為60%。實施例6雙氯芬酸鈉納米晶體溶解度測定將雙氯芬酸鈉原藥以及納米晶體，置10mL比色管中，各加蒸餾水5ml。25'C放置24h，間隔振蕩，離心後取上清液適當稀釋，於273nm處測吸光度值，査標準曲線，計算溶解度。6次測定結果顯示，原藥雙氯芬酸鈉溶解度為1.34±0.12mg*mL—1雙氯芬酸鈉納米晶體溶解度為2.75士0.25mg'mi;1，提高了1倍多。對雙氯芬酸鈉原藥以及載有納米品體的纖維氈在偏光顯微鏡上進行正交偏光觀察，結果雙氯芬酸鈉原藥為白色結晶性粉末，呈條棒狀、塊狀晶體形態，粒徑在1050pm之間，纖維氈纖維直徑在300800nm之間，其中部分可見微晶為粒徑較大的200400nm左右微o實施例7雙氯芬酸鈉納米晶體給藥系統藥物釋放特徵參照2005版中華人民共和國藥典，採用溶出度測定法第2法裝置，進行體外釋放度測定。以人工腸液和人工胃液為釋放介質，預溫至(32±0.5)'C，將50mg藥物纖維氈固定於兩層碟片中央，再將網碟置於燒杯下部，並使碟片與槳底旋轉面平行，兩者相距(25i2)mm，開始攪拌，轉速100rmin-'，分別於l、5、10、30、60、120min取出5mL釋放液，並立即補充等量的空白釋放介質，釋放液用0.04mol丄—"磷酸-鹽緩衝溶液稀釋適當倍數，以0.22,微孔濾膜過濾，棄去初濾液，收集續濾液，進行測定。其中人工胃液取稀鹽酸164ml，加水約800ml與胃蛋白酶10g，搖勻後，加水稀釋至1000mL。人工腸液取磷酸二氫鉀6.8g，加水500mL使溶解，用0.1mol/L氫氧化鈉溶液調節PH值至6.8，取胰酶10g，加水量使溶解，將兩液混合後，加水稀釋至1000mL即得。由圖4可知，在人工胃液中，除了初期由於分布於纖維氈表面的微晶進入其中外，其餘時間沒有釋放，而在人工腸液中，由於丙烯酸樹脂EudragitL100在中性條件下的不斷溶解，使得藥物能夠不斷釋放，因此利用這種在一定pH條件下的溶解特徵，可以利用藥物納米微晶纖維製備結腸靶向給藥系統。權利要求1.一種水難溶性藥物的納米晶體纖維氈的製備，包括(1)將5～15g水難溶性藥物溶解於100mL有機溶劑中，在攪拌條件下，加入15～30g聚合物材料，繼續攪拌2～5h，超聲脫氣10～25min；(2)將上述配好的溶液倒入溶液儲存器，採用削平的注射針頭作為噴射細流的毛細管，連接高壓電源的正極，採用鋁箔接受平板連接負極，微量注射泵控制溶液噴出量，在電壓8～30KV，流速1.0～2.0mL·h-1，接受板離噴絲口距離15cm，環境溫度15～30℃，環境溼度55～70％時進行靜電紡絲，得到納米晶體纖維氈。2.根據權利要求1所述的水難溶性藥物的納米晶體纖維氈的製備，其特徵在於所述的步驟(1)中水難溶性藥物為消炎止痛類藥物、抗過敏類藥物、皮膚病類用藥、抗感染藥、免疫調節藥、抗增生藥、神經鎮靜與祌經衰弱治療類藥物、多肽蛋白質與疫苗類生物藥品或中草藥。3.根據權利要求2所述的水難溶性藥物的納米晶體纖維氈的製備，其特徵在於所述的水難溶性藥物為雙氯芬酸、布洛芬、美洛昔康、酮咯酸、酮洛芬、吡羅昔康、甲芬那酸、非諾洛芬、萘丁美酮、舒林酸、氟比洛芬、萘普生、依託度酸、吲哚美辛、雙水楊酸酯、二氟尼柳、託美丁、奧沙普秦，地賽啶、甲新米呱、非那根、息斯敏、開瑞坦、苯海拉明、阿昔洛韋、噴昔洛韋、雷公藤甲素、紫草素、胰島素、降鈣素、生長因子、紫草、草珊瑚或兩面針。4.根據權利要求3所述的水難溶性藥物的納米晶體纖維氈的製備，其特徵在於所述的水難溶性藥物為布洛芬或雙氯芬酸鈉。5.根據權利要求1所述的水難溶性藥物的納米晶體纖維氈的製備，其特徵在於所述的步驟(1)中聚合物材料為具有生物相容性，在生物體內能夠溶解或降解的聚合物。6.根據權利要求5所述的水難溶性藥物的納米晶體纖維氈的製備，其特徵在於所述的聚合物材料為聚乙烯吡咯垸酮或丙烯酸樹脂EudmgitLIOO。7.根據權利要求1所述的水難溶性藥物的納米晶體纖維氈的製備，其特徵在於所述的步驟(1)中有機溶劑為乙醇、甲醇或N,N-二甲基乙醯胺DMAc中的一種或幾種。8.根據權利要求1所述的水難溶性藥物的納米晶體纖維氈的製備，其特徵在於所述的歩驟(2)中紡絲電壓為1030KV;溶液儲存器為5mL注射器，注射針頭為6號或9號。9.根據權利要求1所述的水難溶性藥物的納米晶體纖維氈的製備，其特徵在於所述的步驟(2)中納米晶體纖維氈中，水難溶性藥物是以納米晶體形式存在於纖維中，粒徑為200400nm，纖維直徑在300800nm，當纖維氈溶於水，迅速形成納米懸浮液。10.根據權利要求1所述的水難溶性藥物的納米晶體纖維氈的製備，其特徵在於所述的步驟(2)中納米晶體纖維氈的應用在於，將納米纖維氈製備成口腔速溶給藥系統，藥劑形式為片劑、膠囊、注射劑、軟膏或眼用製劑，也適合於大劑量的水難溶性藥物的口服吸收或注射給藥，還能夠通過pH敏感性聚合物的使用，製備具有結腸靶向釋藥特徵的藥物納米微晶。全文摘要本發明涉及一種水難溶性藥物的納米晶體纖維氈的製備，包括(1)將水難溶性藥物溶解於有機溶劑，在攪拌條件下，加入聚合物材料，繼續攪拌，超聲脫氣；(2)將配好的溶液倒入溶液儲存器，採用削平的注射針頭作為噴射細流的毛細管，連接高壓電源的正極，採用鋁箔接受平板連接負極，微量注射泵控制溶液噴出量，調節紡絲條件，靜電紡絲，得到納米晶體纖維氈。本發明方法簡單，高分子材料的負載作用可有效控制藥物以合適的釋放速率和給藥量在特定的部位給藥；所得的水難溶性藥物納米晶體的溶解性良好，提高了藥物口服生物利用度，有助於實現水難溶性藥物的多種途徑給藥方式，應用範圍廣泛。文檔編號A61K9/00GK101327182SQ200810041039公開日2008年12月24日申請日期2008年7月25日優先權日2008年7月25日發明者餘燈廣,張曉飛,朱利民,申夏夏申請人:東華大學