癌痛寧巴布膏及其製備方法

2023-05-23 07:49:31

專利名稱：癌痛寧巴布膏及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種鎮痛藥及其製備方法，特別是涉及一種以中藥為原料製備的癌症鎮痛藥膏及其製備方法。
在目前使用的癌症鎮痛藥中，西藥多為毒麻製劑，易產生耐藥性及成癮性，且口服藥物經過肝臟首過效應，受胃排空和肝功能的影響，而針劑注射劑的疼痛與不便，藥效持續時間短使病人難以接受。在外用貼膏中，傳統的黑膏藥製劑為脂溶性基質，透氣性差，保溫性低，皮膚難以吸收，且其中含有大量的Hg、Pb、As等有害物質，病人難以接受；而橡皮膏製劑，在製作過程中增粘劑、抗氧化劑及其它有機溶劑，對皮膚具有一定的刺激性，易發生致敏作用。而有機溶劑的作用，既浪費了能源，又造成了周圍環境的汙染及火災隱患。並且在以往的鎮痛藥製備過程中，存在工藝流程複雜，勞動生產率低等諸多問題，有待於進一步解決。
本發明的目的是提供一種用中藥為原料製備的癌症鎮痛藥膏，該藥膏皮膚粘著性和透皮性好，易於吸收，對人體無毒無刺激，且不會產生耐藥及成癮之癖。本發明的另一目的是提供一種製備該藥膏的製備方法。
中醫認為「久痛多瘀」，腫瘤疼痛也不例外，因為腫瘤的產生，即有外因，也有內因，外因與感受外邪有關，內因與七情內傷、飲食失調有關。在病機上，由於機體臟腑陰陽氣血失調，外來的致病因素必與機體內部所產生的病理因素如痰、溼、瘀等相搏結而發。腫瘤的發展，又進一步耗傷了正氣，加重了臟腑氣血陰陽的失調，產生了更多的病理產物，必然導致更為嚴重的痰結、溼聚、氣滯、血瘀。脈絡瘀阻，不通則痛。
本發明基於對上述癌症疼痛原因的分析，從我國醫學寶庫中篩選出具有化溼行氣、軟堅散積、祛痰止痛功效的中藥為原料製備而成。具體地說，本發明由下述組分及其配比製成(用量為重量份)天南星1000～4000份薑黃1000～4000份血 竭100～1000份乳 香100～1000份 沒藥100～1000份 冰 片100～1000份明 膠1000～1500份甘油1000～5000份賦形劑500～3000份所述的賦形劑為硅藻土、滑石粉或白陶土。
製備上述癌痛寧巴布膏的方法是將總量90～100％的天南星、薑黃、乳香、沒藥粉碎成粗粉，用70％乙醇為溶劑，浸漬48～72小時後，以每千克每分鐘1～3ml的速度緩慢滲漉，共收集漉液10000～40000份，減壓回收乙醇，並繼續濃縮至相對密度1．08～1．10ml(50℃)，加入血竭、冰片及500～4000份水，並加入剩餘0％～10％天南星、薑黃、乳香、沒藥的藥物細粉，用膠體磨研磨備用，取明膠加水2500～10000份，在溫度為60℃下溶解，加入甘油和賦形劑，與上述天南星等的備用溶液混合均勻，塗布於裱背材料上即可。
所述的賦形劑為硅藻土、滑石粉或白陶土。
回收乙醇時壓力為5000Pa。
在裱背材料上塗附的藥物厚度為0．5～1．0mm。每塊膏藥的尺寸為8×10cm。
在本發明中涉及的藥物中天南星性味苦辛溫，具有燥溼化痰、散結消腫的功能。《本草綱目》雲「虎掌天南星，味辛而麻，故能治風散血氣溫而燥，故能勝溼除涎，性緊而毒，故能攻積拔腫而治口舌糜」。現代研究證明天南星有鎮靜、鎮痛作用；其水提醇沉濃縮液(1∶8～1∶32濃度)，經試管試驗，對Hela細胞有抑制作用，使Hela細胞濃縮成團塊，破壞正常細胞組織結構，使部分細胞脫落；小鼠實驗性腫瘤，如肉瘤S180、HCA(肝癌)實體型、U14(為鱗狀上皮型子宮頸癌移植於小鼠者)等亦均有明顯的抑制作用。其煎劑給麻醉兔灌胃1g／kg，能顯著增加呼吸道粘液分泌，提示其有明顯的祛痰作用。臨床將天南星用於冠心病心絞痛，腎癌晚期疼痛，足跟痛等均取得了明顯的療效。
薑黃性味辛苦溫，具有破血行氣、通經止痛的功效。《本草經疏》曰「……苦能瀉熱，辛能散結，故主心腹結積之屬血分者。兼能治氣，故又雲下氣。總其辛苦之力，破血除風熱，消痛腫，其能事也。」現代研究證明薑黃的醇或醚提取物、薑黃素、揮髮油給實驗性高脂血症大鼠和兔口服，有明顯降低β-脂蛋白、血清膽固醇和甘油三酯的作用，並能糾正α-脂蛋白和β-脂蛋白比例失調。薑黃也有抗動脈粥樣硬化的作用，使實驗性高脂血症大鼠主動脈中甘油三酯和膽固醇的含量降低。薑黃對角叉菜膠引起的大鼠和小鼠足腫有與考的松和保泰松相近的抗炎作用。薑黃也有鎮痛作用。
乳香性味辛苦溫，有調氣活血、定痛、追毒的作用。《本草匯言》載「乳香活血祛風，舒筋止痛之藥也。陳氏發明雲香烈走竄，故入瘍科，方用極多。又跌扑鬥打，折傷筋骨，又產後氣血攻刺，心腹疼痛，恆用此，鹹取其香辛走散，散血排膿，通氣化滯為專功也。故癰瘍可理，折傷可續，產後瘀血留滯可行，症塊痞積，伏血冷瘕可去矣。」現代研究證明本品有較顯著的鎮痛作用，以乳香為首味藥的子宮丸比多種抗菌素有更強烈的抑菌作用。
沒藥性味苦平，有散血祛瘀，消腫定痛的功效。《本草綱目》雲「乳香活血，沒藥散血，皆能止痛消腫，故二藥每每相兼而用。」現代研究證明沒藥的含樹脂部分對飼氫化植物油造成的雄兔高膽固醇血症，有降低血膽固醇的作用，並能防止斑塊形成。
血竭性味甘鹹平，有散瘀定痛的功效。《本草經疏》雲「騏麟竭，甘主補，鹹主消，散瘀血，生新血之要藥。故主破積血金瘡，止痛生肉，主五臟邪氣者，即邪熱氣也。」現代研究證明本品水浸劑(1∶2)，在試管內對堇色毛癬菌，石膏樣毛癬菌，許蘭氏黃癬菌，奧杜盎氏小芽胞癬菌，鐵鏽色小芽胞癬菌、羊毛狀小芽胞癬菌、腹股溝表皮癬菌，紅色表皮癬菌、白色念珠菌、星形奴卡氏菌等皮膚真菌均有不同程度的抑制作用。
冰片性味辛苦涼，有通諸竅，散鬱火，消腫止痛的作用。《本草便讀》曰「冰片，辛溫香烈，宣竅散氣，凡一切風痰，諸中內閉等症，暫用以開閉搜邪，然辛香走竄之極，服之令人暴亡。惟外症點眼，吹喉等藥用之，或藉以辛散，或借其香開耳。」現代研究證明體外實驗較高濃度的冰片(0．5％)有抑菌作用。並顯著抑制大鼠蛋清性足趾腫脹；異龍腦對巴豆油耳廓腫脹亦有抑制作用。龍腦和異龍腦均能延長小鼠的耐缺氧作用，也能顯著延長小鼠睡眠並與戊巴比妥產生協同作用，異龍腦的這一作用尤為明顯。冰片應用於局部對感覺神經的刺激很輕，而有某些止痛和防腐作用，可用於神經痛。臨床將冰片用於治療肝癌後期疼痛、腎癌晚期疼痛、頭痛、痔瘡術後痛，牙痛等均取得較好療效。
本發明採用水溶性透皮性基質，通過外用作用於癌痛部位，有利於藥物有效成分更好更快地發揮作用，從而使痰結消、氣機通、血流暢、臟腑安、疼痛止，並有一定的軟堅消積作用。此外，本發明對肩周炎、肌肉痛、腮腺炎亦有良好的康復作用。本發明經實際應用，對癌痛患者中晚期出現的病痛可起到較好地改善症狀、康復保健之功效。具體地說，本發明與現有技術相比具有以下優點1、與毒麻藥品相比，該膏屬中藥製劑，無麻醉藥品耐藥及成癮之弊，可反覆使用。2、該膏為水溶性基質，生物利用度高，48小時內有穩定持續的作用。它既不象口服藥物受胃排空速率和肝功能的影響，亦無注射藥物疼痛引起的不便。3、與傳統的黑膏藥製劑相比，黑膏藥製劑中，Hg、Pb、As含量較高，對人體造成了一定的危害，且黑膏藥脂溶性基質又難以及時吸收，該膏為水溶性基質，基質組成簡單，透皮性好，粘度小，有利於藥物吸收，且溶劑中Hg、Pb、As含量低，對人體無毒無刺激。4、與橡膠膏相比，該劑透氣性好，且有保溫性，對皮膚無致敏作用，刺激性小，製作過程中不使用有機溶劑，藥物塗布後不需要乾燥，保證了藥效，避免了有機溶劑對環境的汙染，節約能源。5、癌痛寧巴布膏皮膚粘著性好，使用時能很好地適應患部的活動，無任何不適。從皮膚上取下時乾淨利落，無殘留、無痛感，病人易於接受。6、本發明製備方法工藝流程簡單，設備佔地面積小，降低了成本，具有較好的經濟效益和社會效益。
為進一步明本發明癌痛寧巴布膏對癌痛的鎮痛效果，選擇了60例(全部選擇住院病例)癌症患者進行觀察治療病例納入標準凡經西醫診斷為腫瘤，並出現了I級以上疼痛，年齡在16～70歲之間，具備痰飲內停或氣滯血瘀症的患者，病例排出標準非腫瘤疼痛者，有皮膚嚴重過敏史，或疼痛部位皮膚潰爛者及不符合納入標準者。
患者按三級疼痛分級I級 疼痛可忍耐，能正常生活，睡眠基本不受影響。
II級 中度持續疼痛，影響正常生活和睡眠，患者要求用鎮痛藥。
III級 強烈持續疼痛，伴有植物神經功能紊亂，生活和睡眠受到嚴重幹擾，需要鎮痛藥物治療。
將60例癌症患者隨機分為治療組和對照組。其中治療組40例，年齡最大70歲，最小40歲，男20例；女20例。其中直腸癌2例，食道癌4例，肺癌14例，肝癌1例，鼻咽癌2例，宮頸癌2例，盆腔腫瘤1例，左肺上溝瘤2例，乳腺癌6例，胰腺癌2例，大腿肉瘤1例，甲狀腺癌1例，淋巴瘤2例，前列腺癌1例，結腸癌1例；對照組20例，年齡最大70歲，最小40歲，男12例，女8例。其中乳腺癌2例，肺癌2例，肝癌1例，口腔腫瘤1例，直腸癌2例，左肺上溝瘤2例，宮頸癌1例，食道癌4例，結腸癌1例，胰腺癌2例，前列腺癌1例。
治療組找出癌痛部位體表敏感區，洗淨、擦乾後貼上癌痛寧巴布膏，觀察24小時內療效。
對照組找出癌痛部位體表敏感區，洗淨、擦乾後貼上貼之消，觀察24小時內療效。貼之消是西安順康製藥有限公司生產的外用腫瘤止痛貼劑，陝衛藥健字1996第1401號，批號991210。
治療效果評定標準按安全緩解、中度緩解、輕度緩解和無效判定。
完全緩解III級或II級疼痛患者用藥後疼痛完全消失。
中度緩解用藥後疼痛由III級降為I級者。
輕度緩解用藥後疼痛由III降為II級或由II級降為I級者。
無效用藥後無變化或加重者。
經Ridit分析，治療效果詳見附表1、附表2、附表3。
經以上60例癌痛病人治療觀察，證明癌痛寧巴布膏較貼之消療效顯著(P＜0．01)，且無毒副反應。
以下為本發明癌痛寧巴布膏急性經皮毒性實驗·實驗目的通過本實驗了解該受試物能否經皮膚滲透和短期作用產生毒性反應。
·材料和方法①受試物癌痛寧巴布膏，棕黃色膏狀體。
②實驗動物Wistar大白鼠20隻，體重200-300g，雌、雄各半，由鄭州市 山華興實驗動物養殖場提供。⑨實驗方法按不同性別將實驗動物分別隨機分為兩組，將動物背部脊柱兩側毛髮剃掉。24h後，將受試物均勻塗敷於動物背部皮膚染毒區，塗皮面積不小於動物體表面積的10％。劑量為2．18g／kg體重。封閉接觸24h，動物應固定。染毒結束後。使用水清除殘存受試物。觀察14天，記錄各組動物死亡數，根據化學物質急性毒性分級標準判斷該受試物的毒性級別。
·實驗結果癌痛寧巴布劑對大白鼠急性經皮毒性試驗結果見附表4。
動物中毒症狀染毒24小時後，雌、雄動物均無異常表現。繼續觀察14天各組動物生長良好，無任何死亡。故雌、雄LD50均大於2．18g／kg體重。
以上結果表明，癌痛寧巴布膏對雌、雄大白鼠急性皮LD50均大於2．18g／kg體重，根據化學物質急性分級標準判斷癌痛寧巴布膏急性經皮毒性屬於實際無毒級。
以下為癌痛寧巴布膏多次皮膚刺激性試驗·實驗目的通過本試驗了解癌痛寧巴布膏是否對動物皮膚有慢性刺激性。
·材料和方法①受試物癌痛寧巴布膏，棕黃色膏狀體。
②試驗動物紐西蘭大白兔(動物級別普通級)，四隻均為雄性，體重2～3kg，由鄭州市華興 山實驗動物養殖場提供。
③試驗方法正式試驗前24h將動物背部脊柱兩側毛剪掉，去毛範圍3cm×3cm；正式試驗取受試物0．2g塗抹在動物左側去毛皮膚上(另一側作為對照)，每天塗抹一次，連續塗抹14天。每天觀察動物皮膚反應，按《化妝品衛生規範》中表l評分。試驗結果見附表5。以上結果表明，癌痛寧巴布劑對大白兔多次皮膚刺激性反應平均每天每隻動物積分均值為「0．05」。根據《化妝品衛生規範》中表2皮膚刺激性強度分級評價標準，癌痛寧巴布劑對動物皮膚無刺激性。
以下結合實施例進一步說明本發明實施例1按以下配比稱取原料天南星1000g薑黃1000g血竭250g乳香250g沒藥250g 冰片250g 明膠625g甘油l000g
硅藻土500g其製備方法為將總量90％的天南星、薑黃、乳香、沒藥粉碎成粗粉，用70％乙醇為溶劑，浸漬48小時後，以每千克每分鐘1ml的速度緩慢滲漉，共收集漉液10000份，在壓力為5000Pa時回收乙醇，並繼續濃縮至相對密度1．08～1．10ml(50℃)，加入血竭、冰片及500份水，並加入剩餘10％天南星、薑黃、乳香、沒藥的藥物細粉，用膠體磨研磨備用，取明膠加水2500份，60℃下溶解，加入甘油、硅藻土，與上述天南星等的備用溶液混合均勻，塗布於裱背材料上，厚度0．5mm，切成8×10cm的長方塊，包裝即得。
實施例2按以下配比稱取原料天南星2000g薑黃2000g血竭500g乳香500g沒 藥500g 冰片500g 明膠1250g 甘油2500g硅藻土1500g其製備方法為將總量95％的天南星、薑黃、乳香、沒藥粉碎成粗粉，用70％乙醇為溶劑，浸漬60小時後，以每千克每分鐘2ml的速度緩慢滲漉，共收集漉液20000份，在壓力為5000Pa時回收乙醇，並繼續濃縮至相對密度1．08～1．10ml(50℃)，加入血竭、冰片及1000份水，並加入剩餘5％天南星、薑黃、乳香、沒藥的藥物細粉，用膠體磨研磨備用，取明膠加水5000份，60℃下溶解，加入甘油、硅藻土，與上述天南星等的備用溶液混合均勻，塗布於裱背材料上，厚度0．7mm，切成8×10cm的長方塊，包裝即得。
實施例3按以下配比稱取原料天南星4000g薑黃3500g血竭1000g乳香1000g沒 藥1000g冰片1000g明膠500g 甘油5000g硅藻土3000g其製備方法為將天南星、薑黃、乳香、沒藥粉碎成粗粉，用70％乙醇為溶劑，浸漬72小時後，以每千克每分鐘3ml的速度緩慢滲漉，共收集漉液4000份，在壓力為5000Pa時回收乙醇，並繼續濃縮至相對密度1．08～1．10ml(50℃)，加入血竭、冰片及1000份水攪勻備用，取明膠加水10000份，60℃溶解，加入甘油、硅藻土，與上述天南星等的備用溶液混合均勻，塗布於裱背材料上，厚度1．0mm，切成8×10cm的長方塊，包裝即得。
在上述實施例中，硅藻土均可用滑石粉或白陶土代替。裱背材料可採用無紡布。
附表1兩組癌痛病人療效比較
附表2癌痛寧巴布膏療效觀察表
附表3貼之消療效觀察表
附表4癌痛寧巴布膏對大白鼠急性經皮毒性試驗結果
附表5癌痛寧巴布膏對大白兔多次皮膚刺激性試驗結果
權利要求
1.癌痛寧巴布膏，其特徵在於，它由下述組分及其配比製成(用量為重量份)天南星1000～4000份薑黃1000～4000份血 竭100～1000份乳 香100～1000份 沒藥100～1000份 冰 片100～1000份明 膠1000～1500份甘油1000～5000份賦形劑500～3000份
2.如權利要求1所述的巴布膏，其特徵在於，所述的賦形劑為硅藻土、滑石粉或白陶土。
3.一種製備權利要求1所述癌痛寧巴布膏的方法，其特徵在於，將總量90～100％的天南星、薑黃、乳香、沒藥粉碎成粗粉，用70％乙醇為溶劑，浸漬48～72小時後，以每千克每分鐘1～3ml的速度緩慢滲漉，共收集漉液10000～40000份，減壓回收乙醇，並繼續濃縮至相對密度1．08～1．10ml(50℃)，加入血竭、冰片及500～4000份水，並加入剩餘0％～10％天南星、薑黃、乳香、沒藥的藥物細粉，用膠體磨研磨備用，取明膠加水2500～10000份，在溫度為60℃下溶解，加入甘油和賦形劑，與上述天南星等的備用溶液混合均勻，塗布於裱背材料上即可。
4.如權利要求3所述的方法，其特徵在於，所述的賦形劑為硅藻土、滑石粉或白陶土。
5.如權利要求3所述的方法，其特徵在於，回收乙醇時壓力為5000Pa。
6.如權利要求3或4或5所述的方法，其特徵在於，裱背材料上塗附的藥物厚度為0．5～1．0mm，每塊膏藥的尺寸為8×10cm。
全文摘要
本發明涉及一種癌痛寧巴布膏及其製備方法,由天南星、薑黃、血竭、乳香、沒藥和水溶性基質用獨特方法製成。該藥膏皮膚粘著性和透皮性好,易於吸收,對人體無毒無刺激,且不會產生耐藥及成癮之癖,對各種癌症病痛均有良好的鎮痛作用。
文檔編號A61K9/06GK1290530SQ00116069
公開日2001年4月11日 申請日期2000年10月7日 優先權日2000年10月7日
發明者林恆標, 毛文然, 李長林, 崔援軍, 毛立濤, 毛立博 申請人:申建育