一種治療炎症性腸病的藥物組合物及製備方法和用途
2023-05-24 02:40:56 1
一種治療炎症性腸病的藥物組合物及製備方法和用途
【專利摘要】本發明公開了一種治療炎症性腸病的藥物組合物及製備方法和用途，其藥物組合物由以下組分及重量比組成：茯苓多糖1～10，白朮內酯1～10。本發明藥物組合物由天然藥用原料的有效成分或其藥用原料的有效成分的提取物組合而成，通過實驗證明該藥物組合物對潰瘍性結腸炎和克羅恩病具有較好的治療作用。該藥物組合物無須煎煮服用，在製備成片劑、膠囊、丸劑、顆粒劑、口服液後便於攜帶，且服用方便，各味藥物在配伍組方前後均無毒無害，正常劑量服用時沒有發現任何副作用。該藥物組合物成分清晰、療效較明確、雜質可控，適用於工業化大生產。
【專利說明】一種治療炎症性腸病的藥物組合物及製備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發明屬於藥物【技術領域】，涉及一種治療炎症性腸病的藥物組合物，特別是涉及一種以中藥飲片提取物為原料製成的用於治療炎症性腸病的藥物組合物及製備方法。
【背景技術】
[0002]炎症性腸病(inflammatoryboweldisease, IBD)是一組非特異性慢性胃腸道炎症性疾病，其病因和發病機制尚未完全明確，臨床分為克羅恩病(Crohn’sdisease，⑶)和潰瘍性結腸炎(ulcerativecolitis,UC)兩類。克羅恩病又稱節段性結腸炎、肉芽腫性迴腸炎或迴腸結腸炎，其病變多見於末段迴腸和鄰近結腸，但從口腔至肛門各段消化道均可受累，呈節段性或跳躍式分布。臨床以腹瀉、腹痛、體重下降、腹塊、瘻管形成和腸梗阻為特點，可伴有發熱、貧血、營養障礙以及關節、皮膚、眼、口腔黏膜、肝臟等腸外損害。潰瘍性結腸炎則是一種結腸和直腸慢性非特異性炎症性疾病，病變局限於大腸黏膜及黏膜下層，病變多位於乙狀結腸和直腸，也可延伸至降結腸，甚至整個結腸，病程漫長，常反覆發作，臨床症狀以腹瀉為主，排出含有血、膿和黏液的糞便，常伴有陣發性結腸痙攣性疼痛，並裡急後重，排便後可獲緩解。
[0003]目前西醫對於炎症性腸病的治療常選用氨基水楊酸製劑，如柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪等。根據不同的嚴重程度，通常用免疫抑制劑來緩解症狀，如強的松、硫唑嘌呤、甲胺蝶呤、6-巰嘌呤等。類固醇的藥物也被常用來控制病情的突發，曾被作為維持藥劑。近年來，生物療法也被用來治療炎症性腸病。對於藥物治療無效或者出現了嚴重的併發症的患者需要進行手術治療，如腸切除、狹隘成形術或暫時性或永久性結腸造口術或迴腸造口術。因此，現在臨床缺乏能有效控制炎症性腸病的藥物。
【發明內容】
[0004]本發明的目的在於解決現有技術的不足，提供一種組成簡單，且由天然藥用原料的有效成分或其藥用原料的有效成分的提取物組合而成的具有治療炎症性腸病的藥物組合物。該藥物組合物具有療效確切，無毒副作用，不易產生耐受性，服用方便，普遍適用於炎症性腸病患者，尤其是適用於證屬脾胃氣虛型患者。
[0005]本發明的另一個目的在於提供一種該藥物組合物的製備方法和用途。
[0006]本發明的目的是通過以下技術方案來實現的:
[0007]—種治療炎症性腸病的藥物組合物，該藥物組合物是由以下組分及重量比組成:茯苓多糖I~10，白朮內酯I~10 ;優選地，該藥物組合物是由以下組分及重量比組成:茯苓多糖2，白朮內酯I ;優選地，該藥物組合物是由以下組分及重量比組成:茯苓多糖3，白朮內酯I ;優選地，該藥物組合物是由以下組分及重量比組成:茯苓多糖5，白朮內酯I ;優選地，該藥物組合物是由以下組分及重量比組成:茯苓多糖5，白朮內酯3。
[0008]一種製備治療上述藥物組合物的方法，它包括以下步驟:
[0009]S1:按前述組分及重量比稱取原料；[0010]S2:將原料混合均勻後，加入藥學上可接受的輔料製備成藥學上常用的藥物製劑。
[0011]本發明所述的藥物製劑為丸劑、片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、糖漿、口服液、凍乾粉針或注射液。本發明所述的藥學上可接受的輔料包括澱粉、硬脂酸鎂、糊精和微晶纖維素。
[0012]本發明的另外一個目的在於該藥物組合物用於在製備治療炎症性腸病藥物中的用途，所述的炎症性腸病為潰瘍性結腸炎或克羅恩病。
[0013]本發明的藥物組合物可以根據製藥領域的常規方法製備成任何一種藥劑學上所述的劑型；本發明的藥物組合物可以通過口服、吸入或腸外給藥的方式施用於患者。口服給藥時可以製備成片劑、泡騰片、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、糖漿或口服液等；在腸外給藥時可以製備成凍乾粉針及注射液等。
[0014]為使上述劑型能夠實現，需在製備這些劑型時加入藥學可接受的輔料，例如:填充齊?、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質等。填充劑包括:澱粉、預膠化澱粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括:澱粉、預膠化澱粉、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉等；潤滑劑包括:硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化矽等；助懸劑包括:聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括，澱粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括:糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矯味劑包括:甜味劑及各種香精；防腐劑包括:尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等；基質包括:PEG6000，PEG4000，蟲蠟等。
[0015]本發明的有益效果是:
[0016](I)本發明提供 一種組成簡單，且由天然藥用原料的有效成分或其藥用原料的有效成分的提取物組合而成的具有治療炎症性腸病的藥物組合物，及該藥物組合物的製備方法和用途，具有療效好，無毒副作用，不易產生耐受性，服用方便，普遍適用於炎症性腸病患者等優點；
[0017](2)本發明提供一種治療炎症性腸病的藥物組合物及製備方法和用途，其藥物組合物為有效成分的提取物，無須煎煮服用，在製備成片劑、膠囊、丸劑、顆粒劑、口服液後便於攜帶，且服用很方便，各味藥物在提取組方前後均無毒無害，正常劑量服用時沒有發現任何副作用；
[0018](3)本發明茯苓多糖和白朮內酯組合配伍後對潰瘍性結腸炎、克羅恩病具有較好的治療作用，同時對消化不良患者也具有較好的治療作用。
【具體實施方式】
[0019]下面結合實施例進一步詳細描述本發明的技術方案，但本發明的保護範圍不局限於以下所述。
[0020]實施例1:
[0021]稱取茯苓多糖100g，白朮內酯100g，加入澱粉200g制粒，硬脂酸鎂4g，糊精100g，微晶纖維素100g，均勻製得顆粒，壓片，得到片劑。
[0022]實施例2:
[0023]稱取茯苓多糖100g，白朮內酯200g，加入澱粉300g制粒，硬脂酸鎂6g，糊精150g，微晶纖維素150g，均勻製得顆粒，壓片，得到片劑。[0024]實施例3:
[0025]稱取茯苓多糖100g，白朮內酯300g，加入澱粉300g制粒，硬脂酸鎂6g，糊精150g，微晶纖維素150g，均勻製得顆粒，壓片，得到片劑。
[0026]實施例4:
[0027]稱取茯苓多糖200g，白朮內酯300g，加入澱粉500g制粒，硬脂酸鎂10g，糊精200g,微晶纖維素300g，均勻製得顆粒，壓片，得到片劑。
[0028]實施例5:
[0029]稱取茯苓多糖200g，白朮內酯100g，加入澱粉200g制粒，硬脂酸鎂5g，糊精150g，微晶纖維素150g，均勻製得顆粒，壓片，得到片劑。
[0030]實施例6:
[0031]稱取茯苓多糖300g，白朮內酯100g，加入澱粉300g制粒，硬脂酸鎂8g，糊精200g，微晶纖維素200g，均勻製得顆粒，壓片，得到片劑。
[0032]實施例7:
[0033]稱取茯苓多糖500g，白朮內酯100g，加入澱粉500g制粒，硬脂酸鎂8g，糊精200g，微晶纖維素200g，均勻製得顆粒，壓片，得到片劑。
[0034]實施例8:
[0035]稱取茯苓多糖300g，白朮內酯300g，加入澱粉600g制粒，硬脂酸鎂15g，糊精200g,微晶纖維素200g，均勻製得顆粒，壓片，得到片劑。
[0036]實施例9:
[0037]稱取茯苓多糖100g，白朮內酯500g，加入澱粉500g制粒，硬脂酸鎂6g，糊精200g，微晶纖維素200g，均勻製得顆粒，壓片，得到片劑。
[0038]實施例10:
[0039]稱取茯苓多糖100g，白朮內酯1000g，加入澱粉1000g制粒，硬脂酸鎂12g，糊精300g,微晶纖維素300g，均勻製得顆粒，壓片，得到片劑。
[0040]實施例11:
[0041]稱取茯苓多糖800g，白朮內酯100g，加入澱粉800g制粒，硬脂酸鎂8g，糊精300g，微晶纖維素200g，均勻製得顆粒，壓片，得到片劑。
[0042]實施例12:
[0043]稱取茯苓多糖1000g，白朮內酯100g，加入澱粉1000g制粒，硬脂酸鎂8g，糊精300g,微晶纖維素200g，均勻製得顆粒，壓片，得到片劑。
[0044]實施例13:
[0045]稱取茯苓多糖100g，白朮內酯300g，加入澱粉400g制粒，硬脂酸鎂6g，糊精150g，微晶纖維素150g，均勻製得顆粒，裝入膠囊，得到膠囊劑。
[0046]實施例14:
[0047]稱取茯苓多糖300g，白朮內酯100g，加入澱粉400g制粒，硬脂酸鎂4g，糊精150g，微晶纖維素150g，均勻製得顆粒，裝入膠囊，得到膠囊劑。
[0048]實施例15:
[0049]稱取茯苓多糖500g，白朮內酯100g，按照常規工藝加入常規輔料，製備成丸劑。
[0050]實施例16:[0051]稱取茯苓多糖100g，白朮內酯500g，按照常規工藝加入常規輔料，製備成丸劑。
[0052]實施例17:
[0053]稱取茯苓多糖100g，白朮內酯l000g，按照常規工藝加入常規輔料，製備成注射液。
[0054]實施例18:
[0055]稱取茯苓多糖800g，白朮內酯100g，按照常規工藝加入常規輔料，製備成注射液。
[0056]實施例19:
[0057]稱取茯苓多糖l000g，白朮內酯100g，按照常規工藝加入常規輔料，製備成顆粒劑。
[0058]實施例20:
[0059]稱取茯苓多糖l000g，白朮內酯300g，按照常規工藝加入常規輔料，製備成泡騰劑。
[0060]下面通過具體的藥學試驗來驗證本發明的有益效果
[0061]I茯苓多糖的製備
[0062]1.1試驗材料
[0063]獲茶採用多孔菌科真菌獲茶Poriacocos (Schw.) Wolf的乾燥菌核。
[0064]1.2 儀器
[0065]電子天平SartoriusBP211D型，循環水真空泵SHB-III型，真空乾燥箱DZG-6050型，WR-100型高速粉碎機。
[0066]1.3 試劑
[0067]無水乙醇、石油醚、乙醚、丙酮，成都科龍化工廠。
[0068]1.4茯苓多糖提取與精緻
[0069]稱取茯苓飲片250g，用微型高速粉碎機均勻粉碎茯苓飲片，然後過60目篩得到茯苓粗粉。將粗粉放置在提取器中，先以石油醚(60°C~90°C)回留I小時除去脂類，加入90%乙醇5000ml，在80°C下回流，浸提2次，每次2小時。然後用旋轉蒸發儀揮去溶劑，再用水提取多糖，提取液在50°C經減壓濃縮至原體積的1/3，濃縮後在水溶液中加入4倍量的95%乙醇，靜置過夜，運用抽濾瓶進行抽濾，沉澱，依次運用無水乙醇、丙酮、乙醚洗脫，所得到的提取物在60°C真空乾燥箱中烘乾至恆重，所得到的粉末狀提取物即為茯苓多糖。除按上述方法製備茯苓多糖外，也可以用其它常規提取分離方法製備茯苓多糖。
[0070]2白朮內酯的製備
[0071]2.1試驗材料
[0072]白朮米用菊科植物白朮AtractylodesmacrocephalaKoids的乾燥根莖。
[0073]2.2儀器及試劑
[0074]電子天平SartoriusBP211D型，循環水真空泵SHB-III型，真空乾燥箱DZG-6050型，KQS200B型超聲波清洗器，正己烷分析純。
[0075]2.3白朮內酯提取及精緻
[0076]稱取白朮飲片藥材250g，用500ml水在室溫下浸泡24h，然後超聲30min用300目的濾布過濾得到提取液。濾渣再加250ml水超聲30min，用濾布再過濾，如此重複一次。經過三次超聲提取白朮內酯之後，白朮內酯已基本提取完全。提取液在65°C減壓濃縮，得濃縮提取液500ml。濃縮提取液用200ml正已烷70°C下回流提取1.5h後，用分液漏鬥分離，濃縮提取液再用正已烷重複回流2次。合併正已烷，減壓回收正已烷後得到正己烷濃縮液10ml，在室溫下冷卻，得淡黃色針晶，即白朮內酯粗品。該針晶經正己烷加熱溶解重結晶純化後得到白色針晶，即白朮內酯精製品。除按上述方法製備白朮內酯外，也可以用其它常規提取分離方法製備白朮內酯。
[0077]3本發明藥物對克羅恩病大鼠細胞因子的影響
[0078]3.1實驗材料
[0079]3.1.1實驗動物
[0080]SPF級SD大鼠170隻，雌雄各半，體重200±20g，由成都達碩生物科技有限公司提供，合格證號:SCXK(川)2008-11，檢疫後備用。適應性飼養I周，自由攝食顆粒飼料，動物房溫度維持在18~25°C左右。動物標準顆粒飼料由成都中醫藥大學實驗動物中心提供。
[0081]3.1.2主要藥品及試劑
[0082]3.1.2.1 藥材
[0083]白朮、茯苓、大黃、厚樸、枳實均購自同仁堂藥店成都分店，經成都中醫藥大學中藥鑑定教研室李敏教授鑑定，各藥材均符合《中國藥典》(2010版第一部)藥品相關項目檢查，為菊科植物白朮AtractyodesmacrocephalaKoidz的根莖，為多孔菌科真菌獲茶Poriacocos (Schw.)ffolf的乾燥菌核。獲茶多糖、白朮內酯為自製品。
[0084]3.1.2.2 試劑
[0085]2，4，6_三硝基苯磺酸(了咄5)，Sigma公司提供，批號:P2297 ；
[0086]腫瘤壞死因子(Tumornecrosisfactor-a , TNF- α )定量試劑盒，美國RD公司提供，批號=201106 ；
[0087]白介素_1β (Interleukin-1, IL-1 β )定量試劑盒，美國RD公司提供，批號:201106 ；
[0088]白介素-4 (Interleukin-4, IL-4)定量試劑盒，美國RD公司提供，批號:201106 ；
[0089]白介素-10 (Interleukin-10，IL-10)定量試劑盒，美國RD公司提供，批號:201106 ；
[0090]無水乙醇，成都科龍化工廠；水合氯醛，成都科龍化工廠；
[0091]二甲苯，成都科龍化工廠；40%甲醛，成都科龍化工廠。
[0092]3.1.3主要儀器
[0093]海爾BCD-258WBCSTX 冰箱，Hair ；Bp6181036539 型電子分析天平，SartoriusAG ；
[0094]LegendRT+230v臺式冷凍離心機，Thermo ;酶標定量測定儀，ThermoMultiskanAsCant ；
[0095]GEl 160 型包埋機，Leica ；HI1210 型攤片機，Leica ；
[0096]HI1220 型烘片機，Leica ；RM2245 型切片機，Leica ；
[0097]BX51 型研究顯微鏡，Olympus ；DFC-300FX 型攝像系統，Leica0
[0098]3.1.4實驗動物設施條件
[0099]成都中醫藥大學基礎醫學院SPF級動物實驗室進行。設施合格證:四川省實驗動物管理委員會實驗動物設施條件合格證書:川實動管使第2003-015號。
[0100]3.1.5實驗場地[0101]成都中醫藥大學基礎醫學院，國家中醫藥管理局病理三級實驗室。證書登記編號:TCM-2009-315。
[0102]3.2實驗方法
[0103]3.2.1藥物製備
[0104]3.2.1.1造模藥物製備
[0105]按厚樸:枳實:大黃=3:3:2的比例稱取適量飲片，厚樸、枳實浸泡40min，生大黃浸泡20min,厚樸、積實先煎沸IOmin,再下大黃共煎IOmin,過濾,二煎煎煮IOmin,過濾後合併2次煎液，60°C水浴濃縮為1:1 (即每毫升藥液含原生藥Ig)藥液，4°C冰箱保存備用。
[0106]TNBS灌腸液的製備:無水乙醇加雙蒸水配成50%乙醇75ml，然後將5%TNBS10mlX15與50%乙醇(2:1=V:V)混合均勻，滅菌後裝瓶4°C保存。
[0107]3.2.1.2供試藥物製備
[0108]運用「基線等比增減設計法」對白朮、茯苓劑量配比進行設計，以《中國藥典》(2010版)記載的白朮用量6~12g、茯苓用量10~15g，在總量恆定的前提下以二藥最大運用劑量為配比基線即12/15，其劑量設計具體見表1。
[0109]表1白朮、茯苓劑量配比(單位:g)
[0110]
【權利要求】
1.一種治療炎症性腸病的藥物組合物，其特徵在於:該藥物組合物是由以下組分及重量比組成:茯苓多糖I~10，白朮內酯I~10。
2.根據權利要求1所述的一種治療炎症性腸病的藥物組合物，其特徵在於:該藥物組合物是由以下組分及重量比組成:茯苓多糖2，白朮內酯I。
3.根據權利要求1所述的一種治療炎症性腸病的藥物組合物，其特徵在於:該藥物組合物是由以下組分及重量比組成:茯苓多糖3，白朮內酯I。
4.根據權利要求1所述的一種治療炎症性腸病的藥物組合物，其特徵在於:該藥物組合物是由以下組分及重量比組成:茯苓多糖5，白朮內酯I。
5.根據權利要求1所述的一種治療炎症性腸病的藥物組合物，其特徵在於:該藥物組合物是由以下組分及重量比組成:茯苓多糖5，白朮內酯3。
6.製備權利要求1~5任意一項權利要求所述的一種治療炎症性腸病的藥物組合物的方法，其特徵在於:它包括以下步驟: 51:按前述組分及重量比稱取原料； 52:將原料混合均勻後，加入藥學上可接受的輔料製備成藥學上常用的藥物製劑。
7.根據權利要求6所述的製備權利要求1~5任意一項權利要求所述的一種治療炎症性腸病的藥物組合物的方法，其特徵在於:所述的藥物製劑為丸劑、片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、糖漿、口服液、凍乾粉針或注射液。
8.根據權利要求6所述的製備權利要求1~5任意一項權利要求所述的一種治療炎症性腸病的藥物組合物的方法，其特徵在於:所述的藥學上可接受的輔料包括澱粉、硬脂酸鎂、糊精和微晶纖維素。
9.如權利要求1~5中任意一項權利要求所述的藥物組合物在製備治療炎症性腸病藥物中的用途。
10.根據權利要求9所述的炎症性腸病為潰瘍性結腸炎或克羅恩病。
【文檔編號】A61P29/00GK103800361SQ201410069436
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2014年2月27日 優先權日:2014年2月27日
【發明者】賈波, 祝捷, 文躍強, 劉興隆, 李曉紅, 嶽美穎 申請人:成都中醫藥大學