頭孢呋辛酸的製備方法及該過程中去除dcc內酯的方法
2023-05-23 10:49:11 1
頭孢呋辛酸的製備方法及該過程中去除dcc內酯的方法
【專利摘要】本發明公開了一種頭孢呋辛酸的製備方法及該過程中去除DCC內酯的方法，該方法包括分離步驟：將製備過程中產生的、含頭孢呋辛副產物（簡稱DCC內酯）的去氨甲醯頭孢呋辛（DCC）溼品溶解於丙酮，室溫下攪拌溶解，過濾去除不溶於丙酮的DCC內酯，得到副產物去除的DCC丙酮溶液。該除副產物方法利用DCC內酯不溶於丙酮的性質，可從DCC中有效去除所含的DCC內酯，避免在後續合成頭孢呋辛酸的過程中引入副產物，確保製得較高純度的頭孢呋辛酸。本發明還公開了一種包括上述除副產物方法的頭孢呋辛酸的製備方法，通過除副產物操作可提高頭孢呋辛酸的收率和純度。
【專利說明】頭孢映辛酸的製備方法及該過程中去除DCC內酯的方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬於化學藥物合成領域，並涉及一種在頭孢呋辛酸的製備過程中去除頭孢 呋辛副產物的方法。本發明還涉及一種包括上述去除副產物方法的頭孢呋辛酸的製備方 法。
【背景技術】
[0002] 頭孢呋辛鈉(酯）是第二代頭孢類產品中最具代表性的產品。現有技術中，頭孢呋 辛鈉(酯）的合成通常涉及通過水解、氨酯醯化反應、縮合反應等製得中間體頭孢呋辛酸，而 去氨甲醯頭孢呋辛（DCC)進一步是頭孢呋辛酸合成過程的中間體。
[0003] 頭孢呋辛酸合成過程中，由於需要使用酸進行結晶來製備DCC，少量的DCC在酸性 條件下發生內酯化反應，產生頭孢呋辛內酯（DCC內酯)，也即本發明中所說的頭孢呋辛副產 物；或者在乾燥的過程中，由於溫度較高以及結晶的酸性很難徹底去除，乾燥過程中也不可 避免地發生內酯化反應，產生DCC內酯。特別是在南方，由於溼度較大，而以DCC為原料制 備頭孢呋辛酸的後續反應是無水反應，因此不可避免的採用較高溫度和較長的乾燥時間對 DCC進行乾燥處理，這導致乾燥過程有大量DCC內酯產生。在DCC晶型不佳的情況下，更容 易導致DCC內酯的生成。某些批次中DCC內酯的量甚至可以到8%以上，大大降低了 DCC的 收率，也嚴重影響到頭孢呋辛酸、甚至成品頭孢呋辛鈉(酯）的品質。
【發明內容】
[0004] 本發明要解決的技術問題在於，針對現有技術中DCC在酸性條件下或在乾燥過程 中容易發生內酯化反應生成DCC內酯而影響頭孢呋辛酸收率和純度的缺陷，提供一種在頭 孢呋辛酸的製備過程中去除頭孢呋辛副產物的方法，該方法既可去除產生的DCC內酯又可 將DCC內酯轉化為DCC，進而提高頭孢呋辛酸的產品收率和質量。
[0005] 本發明要解決的技術問題通過以下技術方案得以實現：提供一種頭孢呋辛酸的制 備過程中去除DCC內酯的方法，該方法包括分離步驟：將製備過程中產生的、含DCC內酯的 DCC溼品溶於丙酮，室溫下攪拌溶解，過濾去除不溶於丙酮的DCC內酯，得到副產物去除的 DCC的丙酮溶液。
[0006] 在上述頭孢呋辛酸的製備過程中去除DCC內酯的方法中，在所述分離步驟中，所 述去氨甲醯頭孢呋辛溼品與丙酮的質量體積比為1:2?l:20g/ml。
[0007] 在上述頭孢呋辛酸的製備過程中去除DCC內酯的方法中，所述方法還包括回收 步驟：將過濾得到的所述DCC內酯加入到丙酮和水組成的混合溶劑中，調節溫度至-20? 20°C後，加入氫氧化鈉溶液進行水解反應，水解完成後經調節pH值、脫色和結晶，得到所述 去氨甲醯頭孢呋辛。
[0008] 在上述頭孢呋辛酸的製備過程中去除DCC內酯的方法中，在所述回收步驟中：
[0009] 按照1:2?1:20的質量體積比將所述DCC內酯加入到丙酮和水組成的混合溶劑 中，調節溫度至-20?20°C後，加入15%的氫氧化鈉溶液進行水解反應，水解完成後用將pH 值調為5. 0?8. 0,加入活性炭攪拌脫色，過濾後洗滌，收集濾液和洗液，將濾液和洗液的混 合液的pH值調為1. 0?3. 0,攪拌結晶得到所述DCC ;
[0010] 所述丙酮和水組成的混合溶劑中，丙酮和水的體積比為1:0. 5?10。
[0011] 在上述頭孢呋辛酸的製備過程中去除DCC內酯的方法中，所述方法還包括噴霧幹 燥步驟：
[0012] 將回收步驟中製得的DCC溶於分離步驟中製得的DCC的丙酮溶液，製得待處理溶 液；通過調節進風溫度和出風溫度對所述待處理溶液進行噴霧乾燥，製得DCC幹品。
[0013] 在上述頭孢呋辛酸的製備過程中去除DCC內酯的方法中，在所述噴霧乾燥步驟 中，進風溫度為90?160°C，出風溫度為60?80°C。
[0014] 根據本發明的另一方面，提供一種頭孢呋辛酸的製備方法，包括DCC製備步驟和 頭孢呋辛酸製備步驟；在所述DCC製備步驟和所述頭孢呋辛酸製備步驟之間，所述方法還 包括副產物去除步驟：
[0015] 去除DCC的製備過程中產生的DCC內酯，隨後將去除了副產物的DCC用於所述頭 孢呋辛酸製備步驟。
[0016] 在上述頭孢呋辛酸的製備方法中，所述副產物去除步驟包括分離子步驟：所述 DCC製備步驟中，在製得含DCC內酯的DCC溼品後，將其溶於丙酮，室溫下攪拌溶解，過濾去 除不溶於丙酮的DCC內酯，得到去除了 DCC內酯的DCC的丙酮溶液。
[0017] 在上述頭孢呋辛酸的製備方法中，所述副產物去除步驟還包括回收子步驟：將過 濾得到的所述DCC內酯加入到丙酮和水組成的混合溶劑中，調節溫度至-20?20°C後加入 氫氧化鈉溶液進行水解反應，水解完成後經調節pH值、脫色和結晶，得到所述去氨甲醯頭 孢呋辛。
[0018] 在上述頭孢呋辛酸的製備方法中，所述去除副產物的步驟還包括噴霧乾燥子步 驟：將回收子步驟中製得的DCC溶於分離子步驟中製得的DCC的丙酮溶液，製得待處理溶 液；通過調節進風溫度和出風溫度對所述待處理溶液進行噴霧乾燥，製得去氨甲醯頭孢呋 辛幹品。
[0019] 實施本發明可以獲得以下有益效果：本發明利用DCC內酯不溶於丙酮的性質，可 從DCC中有效去除所含的DCC內酯，避免在後續合成頭孢呋辛酸的過程中引入副產物，確保 製得較高純度的頭孢呋辛酸。根據目前國內頭孢呋辛鈉(酯）的年用量已超過兩千噸的情 況，實施本發明，每年可將超過60噸DCC內酯通過本發明的方法轉化為頭孢呋辛酸，經濟效 益非常可觀。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0020] 圖1是對比例中製得的頭孢呋辛酸的HPLC圖譜；
[0021] 圖2是對比例中製得的DCC的HPLC圖譜；
[0022] 圖3是本發明實施例4中製得的頭孢呋辛酸的HPLC圖譜；以及
[0023] 圖4是本發明實施例4製得的DCC的HPLC圖譜。
【具體實施方式】
[0024] 本發明利用DCC和DCC內酯在丙酮中的不同溶解性實現副產物去除分離，副產物 去除操作簡單而有效。採用噴霧乾燥的方法乾燥DCC時顯著縮短了頭孢呋辛酸的製備周 期，而且由於噴霧乾燥時間短，明顯抑制了 DCC乾燥時質量變化的因素，避免了乾燥過程中 生成DCC內酯，有助於提高DCC的純度和頭孢呋辛酸的純度。將副產物去除後分離得到的 DCC內酯水解為DCC，並進一步用於頭孢呋辛酸的合成，這不僅降低了三廢處理的難度，而 且可進一步提高頭孢呋辛酸的收率。
[0025] 以下通過具體實施例詳細說明書本發明中去除頭孢呋辛副產物的方法，並進一步 揭示如何將上述去除副產物方法應用於頭孢呋辛酸的製備，以及實施本發明的方法可取得 的有益效果。
[0026] 實施例1 :
[0027] DCC內酯的分離：取頭孢呋辛酸的製備過程中產生的DCC溼品(含溼量約為30%) l〇〇g，加入丙酮400ml，室溫下攪拌溶解，過濾後分別收集濾液（即副產物去除的DCC的丙酮 溶液）和不溶解的DCC內酯。此時得到DCC內酯約3g。
[0028] DCC內酯的回收：將3g DCC內酯加入到7. 5ml丙酮和22. 5ml水的混合溶劑中，降 溫到-20?-15°C,加入約15%的氫氧化鈉液3ml進行水解反應,HPLC檢測水解反應進行程 度。水解完全後，先用6mol/L的鹽酸將pH值調為6. 0?7. 0,加入活性炭1. 0g攪拌脫色 30分鐘，然後過濾，用15ml水洗滌後收集濾液和洗液，用6mol/L的鹽酸將濾液和洗液的混 合液的pH值調為2. 2?2. 5,然後攪拌1小時後結晶，過濾、洗滌後製得2. 5g DCC。
[0029] DCC的噴霧乾燥：首先將回收製得的DCC溶於分離製得的DCC的丙酮溶液中，得到 待處理溶液，備用。啟動噴霧乾燥機，調節進風溫度為110?120°C;出風溫度為70?73°C， 進行DCC的噴霧乾燥，收集到DCC幹品62. 5g。噴霧乾燥後DCC幹品的純度為98. 5%。
[0030] 實施例2 :
[0031] DCC內酯的分離：取頭孢呋辛酸的製備過程中產生的DCC溼品(含溼量約為30%) l〇〇g，加入丙酮200ml，室溫下攪拌溶解，過濾後分別收集濾液（即副產物去除的DCC的丙酮 溶液）和不溶解的DCC內酯。此時得到DCC內酯約3g。
[0032] DCC內酯的回收：將3g DCC內酯加入到1. 8ml丙酮和18. 2ml水的混合溶劑中，調 溫至-5?0°C,加入約15%的氫氧化鈉液2. 4ml進行水解反應，HPLC檢測水解反應進行程 度。水解完全後，先用6mol/L的鹽酸將pH值調為5. 0?5. 5,加入活性炭1. 0g攪拌脫色 15分鐘，然後過濾，用15ml水洗滌後收集濾液和洗液，用6mol/L的鹽酸將濾液和洗液的混 合液的pH值調為1. 0?1. 5,緩慢攪拌2小時後結晶，過濾、洗滌後製得2. 6g DCC。
[0033] DCC的噴霧乾燥：首先將回收製得的DCC溶於分離製得的DCC的丙酮溶液中，得到 待處理溶液，備用。啟動噴霧乾燥機，調節進風溫度為90?100°C;出風溫度為60?65°C， 進行DCC的噴霧乾燥，共收集到DCC幹品63. 0g。噴霧乾燥後DCC幹品的純度可達98. 8%。
[0034] 實施例3 :
[0035] DCC內酯的分離：取頭孢呋辛酸的製備過程中產生的DCC溼品（含溼量為30%) l〇〇g，加入丙酮2000ml，室溫下攪拌溶解，過濾後分別收集濾液（即副產物去除的DCC的丙 酮溶液）和不溶解的DCC內酯。此時得到DCC內酯約3g。
[0036] DCC內酯的回收：將3g DCC內酯加入到4ml丙酮和2ml水的混合溶劑中，降溫到 15?20°C,加入約15%的氫氧化鈉液2. 8ml進行水解反應，HPLC檢測水解反應進行程度。 水解完全後，先用6mol/L的鹽酸將pH值調為7. 5?8. 0,加入活性炭攪拌脫色20分鐘，然 後過濾，用15ml水洗滌後收集濾液和洗液，用6mol/L的鹽酸將濾液和洗液的混合液的pH 值調為2. 2?3. 0,緩慢攪拌1小時結晶，過濾、洗滌後製得2. 5g DCC。
[0037] DCC的噴霧乾燥：首先將回收製得的DCC溶於分離製得的DCC的丙酮溶液中，得到 待處理溶液，備用。啟動噴霧乾燥機，調節進風溫度為150?160°C;出風溫度為75?80°C， 進行DCC的噴霧乾燥，。每半小時將收集到的DCC幹品倒出進行包裝，共收集到DCC幹品 62. 8g。噴霧乾燥後DCC幹品的純度可達98. 9%。
[0038] 從以上實施例1-3中可看出，通過本發明的副產物去除方法，從100g含溼量為30% 的DCC溼品可額外獲得約2. 5g DCC，且DCC的純度可達98. 5%以上。
[0039] 實施例4 :
[0040] 該實施例是使用了實施例1中副產物去除方法的頭孢呋辛酸的製備實例。
[0041] DCC的製備步驟：在反應瓶中加入600ml純水與125g7-去乙醯氨基頭孢烷酸 (D-7-ACA)，攪拌混勻後用氫氧化鈉溶液溶解。在另一個反應瓶中加入170g五氯化磷與 1200ml二氯甲烷，攪拌溶解後調節至低溫，加入230ml DMF與130g呋喃銨鹽，攪拌反應80 分鐘，得到醯氯溶液。控制溫度為2°C ±2°C，在此溫度下將該醯氯溶液滴加入到D-7-ACA 溶液中，控制pH值為7左右，攪拌反應，直至用HPLC檢測溶液中D-7-ACA小於2% (HPLC檢 測中採用面積歸一法計算得到D-7-ACA的含量小於2%)，停止反應。用稀鹽酸將pH值調為 2. 5,結晶、過濾、洗滌、乾燥，得到含溼量為30%的DCC溼品。
[0042] 副產物去除步驟：稱取100g含溼量為30%的DCC溼品，採用實施例1中公開的副 產物去除方法，共製得63. 0g純度可達98. 5%以上的DCC幹品。
[0043] 頭孢呋辛酸製備步驟：在500ml的三口瓶中，加入40. OgDCC幹品和250ml丙酮 攪拌溶解，控制反應溫度於_20°C左右，緩慢向反應瓶中滴加12ml氯磺酸異氰酸酯（CSI) 和40ml丙酮的混合液，在-15°C左右攪拌反應lh，加入冰水60ml，再加入飽和NaHC0 3溶液 120ml，調節pH值至6. 5-7. 0,溶液轉清；上述溶液用乙酸乙酯洗滌3次，每次15ml，保留水 相，加入少量活性炭攪拌過濾，水洗濾渣，合併濾液和洗液；水相用2mol/L HC1進行酸化， 滴加至剛析出結晶，停止加酸，攪拌〇. 5h後，再繼續滴加鹽酸，直至pH值為2. 0?2. 5,冰浴 冷卻至5°C以下，0. 5h後濾出晶體，冰水洗滌兩次，室溫風乾再低溫真空乾燥至恆重得64g 頭孢呋辛酸。
[0044] 對比例：
[0045] 該對比例使用本領域公知的頭孢呋辛酸製備方法來製備頭孢呋辛酸。與實施例4 中不同的是，在結晶製得DCC後並不是對DCC溼品進行副產物去除，而是採用原有的在高溫 下乾燥的方法來去除所含水分。對比例中稱取l〇〇g含溼量為30%的DCC溼品，採用現有的 真空乾燥法可製得61g DCC幹品，最終可製得頭孢呋辛酸61. 5g。
[0046] 由實施例4和對比例可知，相對於頭孢呋辛酸的傳統製備方法，在以100g含溼量 為30%的DCC為原料時，本發明通過副產物去除步驟可額外製得1. 5g的DCC，並最終製得 64g頭孢呋辛酸；顯而易見，此時收率提高了 5. 6%。
[0047] 另外，由於噴霧乾燥製得的DCC幹品純度高，最終製得的頭孢呋辛酸副產物少，質 量更好。進一步地，採用高效液相色譜法（HPLC)檢測實施例4和對比例中分別製得的DCC 和頭孢呋辛酸的純度；按照國家藥典頭孢呋辛有關物質的測定方法測定DCC和頭孢呋辛酸 的純度，具體的洗脫條件為：以十八烷基矽烷鍵合鍵膠為填充劑，以pH值為3. 4醋酸-醋 酸鈉緩衝液-乙腈（10 :1)為流動相，檢測波長為254nm ;取0. lmol/醋酸鈉溶液50ml加 0. lmol/L醋酸溶液至1000ml配置得到上述醋酸-醋酸鈉緩衝液。表1列示了四種化學品在 當前檢測條件下的保留時間、峰面積和百分含量，圖1-4則具體顯示了四種化學品的HPLC 圖譜。從表1和附圖中均可明顯看出，實施例4所製得的DCC和頭孢呋辛酸具有更少副產 物，其純度相比於對比例分別提高了約7%和2%。
[0048] 表1實施例4和對比例的DCC和頭孢呋辛酸的HPLC檢測結果
[0049]
【權利要求】
1. 一種頭孢呋辛酸的製備過程中去除DCC內酯的方法，其特徵在於，包括分離步驟：將 製備過程中產生的、含DCC內酯的DCC溼品溶於丙酮，室溫下攪拌溶解，過濾去除不溶於丙 酮的DCC內酯，得到除去副產物的DCC的丙酮溶液。
2. 根據權利要求1所述的頭孢呋辛酸的製備過程中去除DCC內酯的方法，其特徵在於， 在所述分離步驟中，所述去氨甲醯頭孢呋辛溼品與丙酮的質量體積比為1:2?l:20g/ml。
3. 根據權利要求1所述的頭孢呋辛酸的製備過程中去除DCC內酯的方法，其特徵在 於，所述方法還包括回收步驟：將過濾得到的所述DCC內酯加入到丙酮和水組成的混合溶 劑中，降溫到-20?20°C後，加入氫氧化鈉溶液進行水解反應，水解完成後經調節pH值、脫 色和結晶，得到所述DCC。
4. 根據權利要求3所述的頭孢呋辛酸的製備過程中去除DCC內酯的方法，其特徵在於， 在所述回收步驟中： 按照1:2?l:20g/ml的質量體積比將所述DCC內酯加入到丙酮和水組成的混合溶 劑中，降溫到-20?20°C後加入氫氧化鈉溶液進行水解反應，水解完成後用將pH值調為 5. 0?8. 0,加入活性炭攪拌脫色，過濾後洗滌，收集濾液和洗液，將濾液和洗液的混合液的 pH值調為1. 0?3. 0,攪拌結晶得到所述DCC ; 所述丙酮和水組成的混合溶劑中，丙酮和水的體積比為1:0. 5?10。
5. 根據權利要求3所述的頭孢呋辛酸的製備過程中去除DCC內酯的方法，其特徵在於， 所述方法還包括噴霧乾燥步驟： 將回收步驟中製得的DCC溶於分離步驟中製得的DCC的丙酮溶液，製得待處理溶液；通 過調節霧化器轉速、進風溫度和出風溫度對所述待處理溶液進行噴霧乾燥，製得DCC幹品。
6. 根據權利要求5所述的頭孢呋辛酸的製備過程中去除DCC內酯的方法，其特徵在於， 在所述噴霧乾燥步驟中，進風溫度為90?160°C，出風溫度為60?80°C。
7. -種頭孢呋辛酸的製備方法，包括DCC製備步驟和頭孢呋辛酸製備步驟；其特徵在 於，在所述DCC製備步驟和所述頭孢呋辛酸製備步驟之間，所述方法還包括除副產物步驟： 去除DCC的製備過程中產生的DCC內酯，隨後將去除DCC內酯的DCC用於所述頭孢呋 辛酸製備步驟。
8. 根據權利要求7所述的頭孢呋辛酸的製備方法，其特徵在於，所述副產物去除步驟 包括分離子步驟：所述DCC製備步驟中，在製得含DCC內酯的DCC溼品後，將其溶於丙酮，室 溫下攪拌溶解，過濾去除不溶於丙酮的DCC內酯，得到副產物去除的DCC的丙酮溶液。
9. 根據權利要求8所述的頭孢呋辛酸的製備方法，其特徵在於，所述副產物去除步驟 還包括回收子步驟：將過濾得到的所述DCC內酯加入到丙酮和水組成的混合溶劑中，調節 溫度至-20?20°C後，加入氫氧化鈉溶液進行水解反應，水解完成後經調節pH值、脫色和結 晶，得到所述DCC。
10. 根據權利要求9所述的頭孢呋辛酸的製備方法，其特徵在於，所述副產物去除步驟 還包括噴霧乾燥子步驟：將回收子步驟中製得的DCC溶於分離子步驟中製得的DCC的丙酮 溶液，製得待處理溶液；通過調節進風溫度和出風溫度對所述待處理溶液進行噴霧乾燥，制 得DCC幹品。
【文檔編號】C07D501/12GK104230957SQ201310230606
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年6月9日 優先權日:2013年6月9日
【發明者】曾良兵 申請人:廣東立國製藥有限公司