具有抗炎活性的特異性糖皮質類固醇化合物的製作方法

2023-05-23 10:55:16 1

專利名稱：具有抗炎活性的特異性糖皮質類固醇化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種雄甾烷類糖皮質激素受體激動劑化合物。本發明也涉及含有該化合物的藥用製劑以及該化合物的治療用途，特別是對炎性疾病和過敏性疾病的治療。
糖皮質激素具有抗炎性質是眾所周知的，且被廣泛用於炎症性紊亂或炎症性疾病如哮喘和鼻炎的治療。我們又鑑定了一種新的糖皮質激素。
在本發明的一個方面，提供了式(I)化合物 或其生理學上可接受的溶劑合物。
溶劑合物的實例包括水合物。
在本發明中，以下文中提及本發明化合物時均包括式(I)化合物和其溶劑合物。
應該認識到，本發明在其範圍內包括式(I)化合物的所有立體異構體和它們的混合物。
優選地，絕對立體化學應如式(I)化合物所示。
式(I)化合物命名為6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯。
式(I)化合物有潛在的有益的抗炎或抗過敏作用(特別是用於局部給藥)，例如式(I)化合物對糖皮質激素受體具有結合的能力，並通過該受體引發反應證實了其作用。因此，式(I)化合物具有治療炎性和/或過敏性疾病的潛在用途。
本發明化合物可以在如下疾病實例中應用包括皮膚疾病如溼疹、牛皮癬、過敏性皮炎、神經皮質炎、搔癢症和超敏反應；鼻、喉或肺的炎症性疾病如哮喘(包括過敏原誘導的哮喘反應)、鼻炎(包括枯草熱)、鼻息肉、慢性阻塞性肺病、間隙性肺病和纖維化；炎性腸疾病如潰瘍性大腸炎和克羅恩氏病；以及自身免疫性疾病如風溼性關節炎。
本發明化合物也用於治療結膜和結膜炎。
本領域技術人員將會認同，本文涉及的「治療」可延伸為疾病的預防和已確定疾病的治療。
如上所述，式(I)化合物可作為人類或畜類用藥物，特別是作為抗炎和抗過敏劑。
本發明的再一方面提供式(I)化合物或其生理學上可接受的溶劑合物用作人類或畜類用藥物，特別是用於患有炎症性和/或過敏性疾病的患者的治療。
本發明的另一方面提供了式(I)化合物或其生理學上可接受的溶劑合物在製備用於治療患有炎症性或過敏性疾病的患者的藥物中的應用。
本發明的再一方面提供了一種治療患有炎症性和/或過敏性疾病的人或動物的方法，該方法包括給予所述人或動物有效量的式(I)化合物或其生理學上可接受的溶劑合物。
本發明化合物可配製成任何便於給藥的製劑。因此本發明在其範圍內也包括含有式(I)化合物或其生理學上可接受的溶劑合物(且如果需要的話，可與一種或多種生理學上可接受的稀釋劑或載體混合)的藥用組合物。
本發明進一步提供製備這樣的藥用組合物的方法，該方法包括將各組分混合。
本發明化合物可(例如)配製成口服、口腔、舌下、非腸道、局部或直腸給藥的製劑，特別是局部給藥製劑。
本文所指的局部給藥包括吹入和吸入給藥。各種類型的局部給藥製劑包括軟膏、洗劑、乳膏、凝膠劑、泡沫劑、經透皮貼片傳遞的製劑、粉末劑、噴霧劑、氣霧劑、用於吸入器、吹入器或滴劑的膠囊或藥筒(cartridges)(如眼睛或鼻子滴劑)、用於噴入的溶液/懸浮液、栓劑、陰道栓劑、保留灌腸劑和可咀嚼或可吮吸的片劑或丸劑(如用於口腔潰瘍的治療)，或脂質體或微膠囊製劑。
軟膏、乳膏和凝膠劑例如可用水性或油性基質並添加適合的增稠劑和/或凝固劑和/或溶劑配製成。因此該基質可以(例如)包括水和/或油，如液體石蠟或植物油(如花生油或蓖麻油)，或溶劑如聚乙二醇。根據基質的性質，可用的增稠劑和凝固劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、十八醇十六醇混合物、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蠟、羧聚甲烯、纖維素衍生物，和/或甘油單硬脂酸酯和/或非離子性乳化劑。
洗劑可用水性或油性基質配製成，且通常也含有一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑或增稠劑。
外用粉劑可用適合的粉性基質如滑石粉、乳糖或澱粉配製成。滴劑可用水性或非水性基質配製成，該基質也含有一種或多種分散劑、增溶劑、懸浮劑或保護劑。
噴霧劑可以(例如)配製成水溶液或懸浮液，或是釋放於增壓包的氣霧劑，如應用了適合的液態拋射劑的定量劑量吸入氣霧劑。適於吸入給藥的氣霧劑組合物可以是懸浮液或是溶液，且通常含有式(I)化合物和適合的拋射劑如碳氟化合物、含氫碳氯氟化合物或是它們的混合物，特別是氫氟烷類，優選1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或它們的混合物。該氣霧劑組合物可任選含有本領域熟知的其它配製製劑時所用的賦型劑如表面活性劑(如油酸或卵磷脂)以及共溶劑(如乙醇)。
有益的是本發明劑型可以通過加入適合的緩衝劑進行緩衝。
用於吸入或吹入給藥的膠囊和藥筒(如明膠劑)可以配製成含有適於吸入的粉末混合物的製劑，該粉末混合物包含本發明化合物和適合的粉性基質如乳糖或澱粉。單位膠囊或藥筒可通常含有20μg-10mg的式(I)化合物。另外，可在沒有賦形劑如乳糖的情況下含有本發明化合物。
本發明活性式(I)化合物在局部用組合物中的比例依所製備製劑的明確劑型而定，但通常在0.001％到10％(重量)的範圍內。通常，對於絕大多數劑型所用的適宜比例是從0.005％到1％，優選是從0.01％到0.5％範圍內。但吸入劑或吹入劑中的粉末所用比例是在0.1％到5％範圍內。
氣霧劑的劑量制定優選是使氣霧劑的單位定量劑量或「噴入」劑量中含有20μg-2000μg，優選約20μg-500μg的式(I)化合物。可以是一天一次或一天數次(如2、3、4或8次)給藥，每次給藥為如1、2或3個單位劑量。氣霧劑的日總劑量在100μg-10mg，優選200μg-2000μg的範圍內。膠囊或藥筒以吸入或吹入給藥釋放的日總劑量和定量劑量通常是二倍於氣霧劑的劑量。
局部製劑可以每天一次或多次給藥用於感染面積；在皮膚表面上最好使用封閉性敷劑。可以通過粘附儲庫系統來實現藥物的持續或延長釋放。
關於體內用藥，本發明化合物可以例如配製成便於口服、非腸道或直腸給藥的製劑。口服給藥製劑包括糖漿劑、酏劑、散劑、顆粒劑、片劑和膠囊，如果需要，這些製劑通常含有常規的賦形劑如粘合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑、潤溼劑、助懸劑、乳化劑、防腐劑、緩衝鹽、調味劑、著色劑和/或甜味劑。優選的計量單位劑型為如下所述。
體內給藥的優選劑型是諸如片劑和膠囊的單位劑型。這樣的單位劑型含有0.1mg到20mg，優選2.5mg到10mg的本發明化合物。
在其中系統腎上腺皮質治療為適應症的情況下，本發明化合物通常可以體內給藥。
通常對於體內給藥來說，術語製劑依據涉及的製劑類型可以含有0.05％到10％的活性成分。日劑量依據被治療的疾病以及所需的療程，可以在0.1mg到60mg(如5mg-30mg)範圍內變化。
緩釋劑或腸衣製劑可能具有優勢，特別是對炎性腸疾病。
本發明的化合物和藥物製劑可以與一種或多種選自以下的其它治療劑聯合應用或是包含一種或多種這樣的治療劑例如抗炎藥、抗膽鹼藥(特別是M1/M2/M3受體拮抗劑)、β2-腎上腺受體激動劑、抗感染藥(如抗生素、抗病毒藥)或抗組胺劑。因此，本發明的再一方面提供一種包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或具有生理學功效的衍生物和一種或多種選自以下的其它藥用活性劑例如抗炎藥(如另一種皮質類固醇物是NSAID)、抗膽鹼藥、β2-腎上腺受體拮抗劑、抗感染藥(如抗生素、抗病毒藥)或抗組胺劑的組合。優選的組合包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或其具有生理學功效的衍生物，以及β2-腎上腺受體拮抗劑，和/或抗膽鹼藥，和/或PDE-4抑制劑。優選的組合是含有一種或多種其它治療劑的那些組合。
本領域技術人員應該清楚，適當時，可將其它治療組分以鹽(如鹼金屬鹽或銨鹽，或是酸加成鹽)、或前體藥物、或酯(如低級烷基酯)、或溶劑合物(如水合物)的形式使用，以使該治療成分的活性，和/或穩定性，和/或物理性質(如溶解性)達到最優化。應該清楚，適當時，該治療組分可以以光學純的形式使用。
包含本發明化合物和β2-腎上腺受體激動劑的組合是特別優選的。
β2-腎上腺受體激動劑的實例包括沙關特羅(如其外消旋體、或單一的對映異構體如R-對映異構體)、舒喘寧、福莫特羅(formoterol)、沙丁胺醇、非諾特羅、特布他林和它們的鹽(如沙美特羅的羥萘甲酸鹽、沙美特羅硫酸鹽或游離鹼、以及福莫特羅的富馬酸鹽)。優選長效β2-腎上腺受體激動劑，特別是療效期長於24小時的那些長效β2-腎上腺受體激動劑如沙美特羅或福莫特羅。優選的長效β2-腎上腺受體激動劑包括在專利WO02/066422、WO02/070490、WO02/076933、WO03/024439、WO03/072539、WO03/091204、WO04/016578、WO04/022547、WO04/037807、WO04/037773、WO04/037768、WO04/039762、WO04/039766、WO01/42193以及WO03/042160中所述的長效β2-腎上腺受體激動劑。
特別優選的長效β2-腎上腺受體激動劑包括式(XX)的化合物 或其鹽或溶劑合物，其中m是2到8的整數；n是3到11的整數，前提是m+n的值是5到19，R21是-XSO2NR26R27，其中X是-(CH2)p-或C2-6亞鏈烯基；R26和R27獨立選自氫、C1-6烷基、C3-7環烷基、C(O)NR28R29、苯基和苯基(C1-4烷基)-，或R26、R27和它們連接的氮一起形成5-、6-或7-元含氮環，並且R26和R27各自任選被一個或兩個選自以下的基團取代即滷代、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6烷氧基、羥基取代的C1-6烷氧基、-CO2R28、-SO2NR28R29、-CONR28R29、-NR28C(O)R29，或5-、6或7-元雜環；R28和R29獨立選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基和苯基(C1-4烷基)-；且p是0到6，優選是0到4的整數；R22和R23獨立選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素、苯基和C1-6滷代烷基；和R24和R25獨立選自氫和C1-4烷基，前提是R24和R25中的碳原子總數不多於4。
最優選的長效β2-腎上腺受體激動劑是1 3-(4-｛[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺醯胺；2 3-(3-{[7-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺醯胺；3 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚；4 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環戊基磺醯基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚；5 N-[2-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[2-4-[[(2R)-2-羥基-2-苯乙基]氨基]苯基]乙基]氨基]乙基]苯基]甲醯胺，和6 N-2{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙胺。
適合的抗炎藥包括皮質類固醇。可與本發明化合物聯合應用的適合皮質類固醇是口服或吸入給藥的皮質類固醇以及它們的具有抗炎作用的前體藥物。實例包括甲基強的松龍、強的松、地塞米松、丙酸氟替卡松、6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲酯、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲酯、6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)酯、倍氯米松酯(如17-丙酸酯或17，21-二丙酸酯)、布地奈德、氟尼縮松、莫美他松酯(如糠醛酯)、曲安奈德、羅氟奈德、環索奈德(16α，17-[[(R)-環己基亞甲基]雙(氧基)]-11β，21-二羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮]、丙酸布替可特、RPR-106541和ST-126。優選的皮質類固醇包括丙酸氟替卡松、6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲酯、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲酯；更優選是6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲酯。
可具有反式抑制超過反式激活的選擇性的，並可用於聯合治療的具有糖皮質激素樣作用的非甾體化合物包括以下專利中所覆蓋的化合物WO03/082827、WO01/10143、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009016、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651、WO03/08277。
適合的抗炎藥包括非甾體抗炎藥(NSAID’s)。
適合的NSAID’s包括色甘酸鈉、奈多羅米鈉、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(如荼鹼、PDE4抑制劑或混合PDE3/PDE4抑制劑)、白三烯拮抗劑、白三烯合成抑制劑(如孟魯司特)、iNOS抑制劑、胰蛋白酶和彈性蛋白酶抑制劑、β-2整聯蛋白拮抗劑、腺苷受體激動劑或拮抗劑(如腺苷2a激動劑)、細胞因子拮抗劑(如化學因子抑制劑如CCR3拮抗劑)或細胞因子合成抑制劑、以及5-脂氧化酶抑制劑。適合的其它β2-腎上腺受體激動劑包括沙美特羅(如其羥萘甲酸鹽)、沙丁胺醇(如其硫酸鹽或游離鹼)、福莫特羅(如其富馬酸鹽)、非諾特羅、特布他林以及它們的鹽。iNOS抑制劑(誘導型一氧化氮合酶抑制劑)優選口服給藥。適合的iNOS抑制劑包括專利WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534及WO99/62875中公開的iNOS抑制劑。適合的CCR3抑制劑包括專利WO02/26722中公開的CCR3抑制劑。
式(I)化合物與磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑聯合應用尤為有益，特別是在適於吸入的製劑的情況下。用於本發明該方面的PDE4-特異性抑制劑可以是熟知的抑制PDE4酶的任何化合物或已發現的用作PDE4抑制劑的化合物，且僅是PDE4抑制劑，而非抑制PDE家族其它成員如PDE3、PDE5及PDE4的化合物。
重要的化合物包括順式-4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)環己烷-1-羧酸、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己烷-1-酮和順式-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己烷-1-醇]。也包括1996年9月3日授權的美國專利5,552,438中描述的順式-4-氰基-4-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]環己烷-1-羧酸(也稱西洛司特)及其鹽、酯、前體藥物或物理學形式。該專利和其所公開的化合物通過引用完整地結合在本文中。
Elbion的AWD-12-281(Hofgen，N.et al.15th EFMC Iht Symp MedChem(Sept 6-10，Edinburgh)1998，Abst P.98；CAS參考編號247584020-9)；一種命名為NCS-613(INSERM)的9-苄基腺嘌呤衍生物；一種確定為CI-1018(PD-168787)，屬Pfizer的苯並二氮雜PDE4抑制劑；Kyowa Hakko在WO99/16766中公開的苯並間二氧雜環戊烯衍生物；Kyowa Hakko的K-34；Napp的V-11294A(Landells，L.J.etal.Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc(Sept 19-23，Geneva)1998]1998，12(Suppl.28)Abst P2393)；Byk-Gulden的羅氟司特(CAS參考編號162401-32-3)和一種pthalazinone(WO99/47505，該專利公開內容通過引用結合到本文)；Byk-Gulden(現為Altana)製備並公開的混合PDE3/PDE4抑制劑普馬芬群，(-)-p-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-8-甲氧基-2-甲基苯並[c][1，6]萘啶-6-基]-N，N-二異丙基苯甲醯胺；Almirall-Prodesfarma正開發的阿羅茶鹼；Vernalis的VM554/UM565；以及T-440(Tanabe Seiyaku；Fuji，K.et al.J PharmacolExp Ther，1998，284(1)162)和T2585。
更重要的化合物公開於發表的國際專利申請WO04/024728(Glaxo Group Ltd)、PCT/EP2003/014867(Glaxo Group Ltd)及PCT/EP2004/005494(Glaxo Group Ltd)中。
適合的抗膽鹼能藥是用作蕈毒鹼受體拮抗劑的化合物，特別是M1或M3受體拮抗劑、M1/M3或M2/M3的雙重拮抗劑、M1/M2/M3受體全拮抗劑。吸入給藥的典型化合物包括異丙託品(如異丙託溴銨，CAS 22254-24-6，商品名為定喘樂)、氧託品(如氧託溴銨，CAS30286-75-0)和噻託品(如噻託溴銨，CAS136310-93-5，商品名為Spiriva)。還包括瑞伐託酯(如氫溴酸瑞伐託酯，CAS262586-79-8)和WO01/04118公開的LAS-34273。口服給藥的典型化合物包括哌侖西平(CAS28797-61-7)、達非那新(CAS133099-04-4或氫溴酸達非那新，CAS133099-07-7，商品名為Enablex)、奧昔布寧(CAS5633-20-5，商品名為Ditropan)、特羅地林(CAS15793-40-5)，託特羅定(CAS124937-51-5或酒石酸託特羅定，CAS編號124937-52-6，商品名Detrol)、otilonium(如奧替溴銨，CAS26095-59-0，商品名斯巴敏)、曲司氯銨(CAS10405-02-4)以及solifenacin(CAS242478-37-1或其稱為YM-905的琥珀酸鹽，CAS242478-38-2，商品名為Vesicare)。
其它適合的抗膽鹼能藥包括美國專利申請60/487981公開的式(XXI)化合物 其中，連接在莨菪烷(tropane)環上的烷基鏈優選取向是內型的；R31和R32獨立選自以下基團含優選為1到6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基基團、含5到6個碳原子的環烷基基團、含6到10個碳原子的環烷基-烷基、2-噻吩基、2-吡啶基、苯基、不多於4個碳原子的烷基取代的苯基，以及不多於4個碳原子的烷氧基取代的苯基；X-表示與N原子正電荷結合的陰離子，X-可以(但不限於)是氯、溴、碘、硫酸根、苯磺酸根和甲苯磺酸根，如包括1 溴化(3-內橋)-3-(2，2-二-2-噻吩基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮雙環[3.2.1]辛烷；2 溴化(3-內橋)-3-(2，2-二苯基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮雙環[3.2.1]辛烷；3 (3-內橋)-3-(2，2-二苯基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮雙環[3.2.1]辛烷4-甲基苯磺酸；4 溴化(3-內橋)-8，8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-噻吩基)乙烯基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷；5 溴化(3-內橋)-8，8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-吡啶基)乙烯基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷；其它適合的抗膽鹼藥包括美國專利申請60/511009公開的式(XXII)或(XXIII)的化合物 其中所指出的H原子處於外型位置；R41表示與N原子正電荷結合的陰離子，R41可以(但不限於)是氯、溴、碘、硫酸根、苯磺酸根和甲苯磺酸根；R42和R43獨立選自直鏈或支鏈低級烷基基團(優選1到6個碳原子)、環烷基基團(含5到6個碳原子)、環烷基-烷基(含6到10個碳原子)、含(5到6個碳原子)及作為雜原子的N或O的雜環烷基、含(6到、10個碳原子)及作為雜原子的N或O的雜環烷基-烷基、芳基、任選取代的芳基、雜芳基和任選取代的雜芳基；R44選自(C1-C6)烷基、(C3-C12)環烷基、(C3-C7)雜環烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)環烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)雜環烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷基-雜芳基、-OR45、-CH2OR45、-CH2OH、-CN，-CF3、-CH2O(CO)R46、-CO2R47、-CH2NH2、-CH2N(R47)SO2R45、-SO2N(R47)(R48)、-CON(R47)(R48)、-CH2N(R48)CO(R46)、-CH2N(R48)SO2(R46)、-CH2N(R48)CO2(R45)、-CH2N(R48)CONH(R47)；R45選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)環烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)雜環烷基、(C1-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷基-雜芳基；R46選自(C1-C6)烷基、(C3-C12)環烷基、(C3-C7)雜環烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)環烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)雜環烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷基-雜芳基；R47和R48獨立選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C12)環烷基、(C3-C7)雜環烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)環烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)雜環烷基、(C1-C6)烷基-芳基，和(C1-C6)烷基-雜芳基，例如包括1 碘化(內橋)-3-(2-甲氧基-2，2-二噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-雙環[3.2.1]辛烷；2 3-((內橋)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙腈；3 (內橋)-8-甲基-3-(2，2，2-三苯基-乙基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷；4 3-((內橋)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙醯胺；5 3-((內橋)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酸；6 碘化(內橋)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-雙環[3.2.1]辛烷；7 溴化(內橋)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-雙環[3.2.1]辛烷；8 3-((內橋)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙-1-醇；9 N-苄基-3-((內橋)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙醯胺；10 碘化(內橋)-3-(2-氨基甲醯基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-雙環[3.2.1]辛烷；
11 1-苄基-3-[3-((內橋)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二甲基-丙基]-脲；12 1-乙基-3-[3-((內橋)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲；13 N-[3-((內橋)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-乙醯胺；14 N-[3-((內橋)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-苯甲醯胺；15 3-((內橋)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二噻吩-2-基-丙腈；16 碘化(內橋)-3-(2-氰基-2，2-二噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-雙環[3.2.1]辛烷；17 N-[3-((內橋)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-苯磺醯胺；18 [3-((內橋)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲；19 N-[3-((內橋)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-甲烷磺醯胺；和/或20 溴化(內橋)-3-{2，2-二苯基-3-[(1-苯基-甲醯氧基)-氨基]-丙基}-8，8-二甲基-8-氮-雙環[3.2.1]辛烷；本發明應用的更優選化合物包括1 碘化(內橋)-3-(2-甲氧基-2，2-二噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-雙環[3.2.1]辛烷；2 碘化(內橋)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-雙環[3.2.1]辛烷；3 溴化(內橋)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-雙環[3.2.1]辛烷；
4 碘化(內橋)-3-(2-氨基甲醯基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-雙環[3.2.1]辛烷；5 碘化(內橋)-3-(2-氰基-2，2-二噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-雙環[3.2.1]辛烷；和/或6 (內橋)-3-{2，2-二苯基-3-[(1-苯基-甲醯氧基)-氨基]-丙基}-8，8-二甲基-8-氮-雙環[3.2.1]溴辛烷。
適合的抗組胺劑(也稱為H1-受體拮抗劑)包括任何一種或多種已知的、可供人類安全使用的大量的抑制H1-受體的拮抗劑。第一代拮抗劑包括乙醇胺、乙烯二胺及烷基胺的衍生物(如二苯醇胺、吡拉明、氯馬斯汀)。第二代拮抗劑(非鎮靜性)包括氯雷他定、地氯雷他定、特非那定、阿司咪唑、阿伐司汀、氮斯汀、左西替利嗪、非索非那定以及西替利嗪。
優選抗組胺藥的實例包括氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定以及西替利嗪。
本發明的再一方面提供了一種包含式(I)化合物、其藥學上可接受的溶劑合物或其具有生理功效的衍生物和PDE4抑制劑的組合。
本發明的再一方面提供了一種包含式(I)化合物、其藥學上可接受的溶劑合物或其具有生理功效的衍生物和β2-腎上腺受體激動劑的組合。
本發明的再一方面提供了一種包含式(I)化合物、其藥學上可接受的溶劑合物或其具有生理功效的衍生物和抗膽鹼能藥的組合。
本發明的再一方面提供了一種包含式(I)化合物、其藥學上可接受的溶劑合物或其具有生理功效的衍生物和抗組胺藥的組合。
本發明的再一方面提供了一種包含式(I)化合物、其藥學上可接受的溶劑合物或其具有生理功效的衍生物，以及PDE4抑制劑和β2-腎上腺受體激動劑的組合。
本發明的再一方面提供了一種包含式(I)化合物、其藥學上可接受的溶劑合物或具有生理功效的衍生物，以及抗膽鹼能藥和PDE4抑制劑的組合。
上述組合可以方便地以藥物製劑的形式使用，因此包含上所述組合物以及藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥物製劑代表本發明的另一個方面。
此類組合中的各單個化合物可按單獨的劑型或組合劑型或者順序給藥或者同時給藥。優選地，此類組合中的各單個化合物可以以聯合的藥物組合同時給藥。已知治療劑的適合劑量對本領域技術人員是熟知的。
非生理學上可接受的式(I)化合物的溶劑合物可以用作製備式(I)化合物或其生理學上可接受的溶劑合物的中間體。
式(I)化合物或其溶劑合物對糖皮質激素受體顯示出激動作用。
可預知的藥動學和藥效學行為可證實式(I)化合物或其溶劑合物有好的抗炎特性。該化合物可能有吸引人的負作用，這一點可通過(例如)提高了對糖皮質激素受體的選擇性超過了對黃酮受體的選擇性，和提高了對糖皮質激素受體介導的反式抑制超過了反式激活的選擇性得到證實，並可能適合於人類患者的方便療法。
下面的非限制性實施例描述了本發明實施例概述應用購自Varian的預包裝Bond Elut矽膠管，或是通過預包裝Biotage矽膠柱快速色譜來進行色譜純化。這些矽膠管在使用前用二氯甲烷預處理。LCMS採用Supelcosil的LCABZ+PLUS柱(3.3cm×4.6mm ID)進行，用0.1％HCO2H、0.01M醋酸銨的水溶液(溶劑A)；0.05％HCO2H、5％水的乙腈溶液(溶劑B)，洗脫剃度為0-0.7min0％B；0.7-4.2min100％B；4.2-5.3min0％B；5.3-5.5min0％B，以3ml/min的流速進行洗脫。質譜採用電噴霧正負模式(ES+ve和ES-ve)，在FisonsVG Platform光譜儀上記錄。1H NMR譜用Bruker DPX400光譜儀，在400.13MHz和9.4Tesla條件下，在CDCl3中測試，並以7.25ppm的殘留質子溶劑的信號為內標。
中間體中間體1氯化2，3-二甲基-1-[(2，2，3，3-四甲基環丙基)羰基]-IH-咪唑-3-在34℃下，將草醯氯(360ml，4.1mol)經65min加入到2，2，3，3-四甲基環丙烷羧酸(600g，4.2mol)的二氯甲烷(3.6L)攪拌液中，將該溶液加熱回流30min後冷卻至5℃，再經45min加入1，2-二甲基咪唑(490g，5.1mol)的二氯甲烷(1.2L)溶液，並保持內部溫度約5℃。然後將得到的懸液加熱到18℃，再經45分鐘加入丙酮(4.8L)，並保持內部溫度約18℃。將該漿液經30分鐘冷卻至5℃，再在5℃下攪拌30分鐘，然後過濾。經過濾收集產物，並用丙酮∶二氯甲烷(3∶1，3×1.2L)洗滌，吸乾後在25-30℃的真空箱中乾燥10小時，得到中間體1為白色固體(890g)。1HnmrδH(CDCI3，400MHz)8.45(d，J 2.4Hz，1H)，8.11(d，J2.4Hz，1H)，4.21(s，3H)，2.96(s，3H)，2.21(s，1H)，1.43(s，6H)，1.33(s，6H)。
實施例實施例16α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯方法A通氮氣下，將溴乙腈(0.229ml，3.29mmol)加入到6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧雜-17α-(2，2，3，3-四甲基環丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(按WO2003/3072592中所述製備)(634mg，1.22mmol)和碳酸鈉(1.29g，12.2mmol)的DMF(15ml)的攪拌和冷卻(冰)溶液中，並在室溫下攪拌混合液2h，再加入碳酸鈉(258mg)，繼續攪拌混合液18h。在混合液中滴入2MHCl(20ml)後，加入水(25ml)，然後用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合併的有機相依次用碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用疏水玻璃漏鬥乾燥，並蒸發至幹。起始用環己烷、最後用環己烷∶乙酸乙酯3∶1在Bond Elut矽膠管上進行純化，得到為白色固體的標題化合物(485mg)LCMS保留時間3.79min，m/z 560MH+。
方法B將6α，9α-二氟-11β，17α-二羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β羧酸(G.H.Phillipps et al.，(1994)Journal of Medicinal Chemistry，37，3717-3729)(490g，1.2mol)和中間體1(790g，3.1mol)混懸在3-戊酮(7.3L)中，經10min加入1，2-二甲基咪唑(120g，1.2mol)的水(730ml)溶液到該攪拌懸液中，並保持內部溫度約19℃。35min後，經10min加入1-甲基哌嗪(230ml，2.1mol)並保持內部溫度約19℃。攪拌混合液30min，然後依次用2M HCl(290ml)和水(290ml)洗滌。依次將二異丙基乙胺(430ml，2.5mol)和溴乙腈(120ml，1.7mol)加入到該溶液中，並加熱到53℃持續13小時。將溶液冷卻到34℃，加入1-甲基哌嗪(105ml)，在約34℃下，再攪拌混合液一小時，冷卻至25℃，然後依次用2M HCl(290ml)、水(290ml)、2％的碳酸鉀溶液(290ml)和水(290ml)洗滌。常壓蒸餾濃縮有機溶液至3.9L，冷卻至75℃，並用實施例1的結晶作晶種。在75℃下，經3小時加入2，2，4-三甲基戊烷(6.83L)，經2小時將漿液冷卻至10℃，再攪拌30min，然後過濾。用3-戊酮∶2，2，4-三甲基戊烷(1∶3，3×1L)洗滌產物，吸乾，最後在50℃的真空箱中乾燥12小時，得到與用方法A獲得的物質相同的產物實施例1，為白色固體(640g)。
藥理活性藥理活性可以採用糖皮質激素激動劑活性的功能體外試驗進行評價。
依據K.P.Ray等(BiochemJ.(1997)，328，707-715)描述的功能試驗，給出一種糖皮質激素激動劑的反式抑制活性測試方法。在37℃下，用適當劑量的受試化合物處理穩定轉染有報告基因的A549細胞1小時，該報告基因含來自ELAM啟動子連接sPAP(分泌性磷酸脂酶)基因的響應NF-κB元件。然後用腫瘤壞死因子(TNF，10ng/ml)刺激該細胞16小時，並用標準的比色法測試此時產生的鹼性磷酸酶含量。構建劑量響應曲線，並可通過曲線估算EC50值。
實施例1的EC50值小於0.1nM。
依據R.J.H.Austin等(Eur Resp J.(2002)，20，1386-1392)描述的功能試驗，測試化合物直接反式激活基因表達的能力。在37℃下，用適當劑量的受試化合物處理穩定轉染有報告基因的A549細胞6個小時，該報告基因含小鼠乳腺瘤病毒長末端重複系列(MMTV-LTR)的糖皮質激素響應區連接renilla螢光素酶基因。通過將細胞酶與適合的底物一起孵育後，通過測量所發出的光來測定螢光素酶活性。構建劑量響應曲線，並通過曲線估算EC50值，其中最大響應值是相對於地塞米松值(100％)來計算的。
實施例1化合物在該試驗中的最大響應值小於5％。
孕酮受體活性試驗已報導人乳腺癌細胞T47D會上調內源性鹼性磷酸酶對孕激素的響應(Di Lorenzoet al.，Cancer Research(1991)51，4470-4475)。將T47D細胞以每孔1×105細胞的密度接種於96孔板中，在37℃下生長過夜。將皮質類固醇化合物溶解在DMSO中，加入到細胞中(DMSO終濃度為0.7％)，並在37℃下孵育24小時。然後用PBS洗滌細胞，再用RIPA緩衝液(含1％IGEPAL、0.5％去氧膽酸鈉及0.1％SDS的磷酸緩衝鹽溶液)將細胞裂解。用溶解在0.28M NaCl、0.5mM MgCl2的1M二乙醇胺中的磷酸對硝基苯酯(1.5mg/ml)作底物，採用分光光度法在405nm處測試鹼性磷酸酶活性。構建劑量響應曲線，並通過曲線估算EC50值。
實施例1化合物在該試驗中的EC50值大於100nM。
在說明書和權利要求書全文中，除非在文字中另外要求，詞語「包含」及其詞性變化形式「含有」、「含」均應理解為是指包含所述整體或整體的某步驟或某部分內容，而非排除任何其它整體或整體的某步驟或某部分的內容。
本申請的說明書和權利要求書形式部分可以作為後續申請的優先權的基礎。這樣的後續申請的權利要求書可以指本發明所述的任一特徵或所述特徵的組合。這些後續申請可以採用產品、組合物、方法或是用途權利要求的形式，且可包括例如(但不限於)以下的
權利要求
本申請中描述的專利和專利申請通過引用結合到本文中。
權利要求
1.一種式(I)化合物 或其生理學上可接受的溶劑合物。
2.一種權利要求1的式(I)化合物或其生理學上可接受的溶劑合物，它用作畜藥或人用藥。
3.權利要求1的式(I)化合物或其生理學上可接受的溶劑合物在製備治療炎性疾病和/或過敏性疾病的藥物中的用途。
4.一種藥用組合物，它包含權利要求1的式(I)化合物或其生理學上可接受的溶劑合物，以及需要時，與之混合的一種或多種生理學上可接受的稀釋劑或載體。
5.一種藥用氣霧劑，它包含權利要求1的式(I)化合物或其生理學上可接受的溶劑合物，以及作為拋射劑的碳氟化合物或含氫碳氯氟化合物，任選與表面活性劑和/或共溶劑混合。
6.一種權利要求5的藥用組合物，它還包含另一種治療活性劑。
7.一種權利要求6的藥用組合物，其中所述另一種治療活性劑是β2-腎上腺受體激動劑。
8.一種治療患有炎性疾病和/或過敏性疾病的人或動物患者的方法，該方法包括給予所述人或動物患者有效量的權利要求1的式(I)化合物或其生理學上可接受的溶劑合物。
全文摘要
式(I)化合物或其生理學上可接受的溶劑合物。
文檔編號A61K31/56GK1849330SQ200480025669
公開日2006年10月18日 申請日期2004年7月9日 優先權日2003年7月11日
發明者K·比加迪克, D·尼德哈姆 申請人:葛蘭素集團有限公司