可用作蛋白激酶抑制劑的氨基吡啶類化合物的製作方法

2023-05-24 01:01:56 1

專利名稱：：可用作蛋白激酶抑制劑的氨基吡啶類化合物的製作方法可用作蛋白激酶抑制劑的氨基吡啶類化合物
技術領域：
本發明涉及可用作蛋白激酶抑制劑的化合物。發明也提供包含本發明化合物的藥用可接受的組合物和使用所述組合物治療不同障礙的方法。本發明也提供用於製備本發明化合物的方法。
背景技術：
：糖原合酶激酶-3(GSK-3)是包含a和p同工型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，所述同工型各由不同的基因編碼[Coghlan等人，Chemistry&Biology2000，7,793-803;以及Kim和Kimmel，Curr.OpinionGeneticsDev.，200010,508-514。蛋白激酶，特別是GSK-3與不同疾病、障礙和病況有關，所述疾病、障礙和病況包括糖尿病、阿爾茨海默病、亨延頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、帕金森病、雙相性精神障礙、精神分裂症、腦卒中、化學治療劑-依賴性白細胞減少和心肥大。[PCT申請第WO99/65897和WO00/38675號；Haq等人，J.CellBiol.2000，151,117-130;Hirotani等人，CirculationResearch101，2007，第1164-1174頁。抑制GSK-3是用於治療這些疾病、障礙和病況的期望的方法。在心肥大中，活性GSK-3對於抑制肥大來說可能是重要的。但是，阻斷GSK-3似乎對於避免在肥大的心肌細胞中編程性細胞死亡是重要的。Haq等人，J.CellBiol.2000,151,117-130;Hirotani等人，CirculationResearch101，2007,第1164-1174頁。GSK-3調節多個與多種信號途徑相關的下遊效應器。這些蛋白包括糖原合酶(其是糖原合成必需的限速酶)、微管相關蛋白Tau、基因轉錄因子p-聯蛋白、翻譯起始因子elF2B以及ATP杵檬酸裂解酶、軸蛋白、熱休克因子-l、c-Jun、c-myc、c-myb、CREB和CEPBa。這些不同的蛋白耙使GSK-38涉及細胞代謝、增殖、分化和發育的很多方面。在與治療II型糖尿病相關的GSK-3介導的的途徑中，胰島素誘導的信號導致細胞葡萄糖攝取和糖原合成。沿著這個途徑，GSK-3是胰島素誘導的信號的負調節蛋白。通常，胰烏素的存在導致GSK-3介導的磷酸化的抑制和糖原合酶的失活。抑制GSK-3導致糖原合成和葡萄糖攝取增加[Klein等人，PNAS1996，93，8455-8459;Cross等人，Biochem.J.1994,303,21-26);Cohen、Biochem.Soc.Trans.1993,21，555-567;以及Massillon等人，BiochemJ.1994，299，123-128。但是，在糖尿病患者中，當胰島素反應受損時，儘管存在相對高血水平的胰島素，但糖原合成和葡萄糖攝取不會增加。這導致具有急性和長期效果的異常高血水平的葡萄糖，所述效果可能最終導致心血管疾病、腎衰竭和失明。在這類患者中，不存在對GSK-3的正常胰島素誘導的抑制。也報導了，在患有II型糖尿病的患者中，GSK-3過表達[參見，PCT申請WO00/38675。因此GSK-3的治療性抑制劑潛在地適用於治療患有對胰島素的反應受損的糖尿病患者。[ooos]GSK-3活性與阿爾茨海默病相關。這種疾病的標誌是聚集的P澱粉樣肽形成的細胞外斑塊和通過tau蛋白形成細胞內神經纖維纏結。[ooos]已經顯示，在阿爾茨海默病的動物模型中GSK-3抑制減少澱粉樣-P肽。參見第435，438頁。Phiel等人，Nature423，435-439(2003)。用鋰(GSK-3a抑制劑)處理3-周期間的過表達澱粉樣前體蛋白(APP)的小鼠顯示澱粉樣-p肽組織水平的減少超過50%。神經纖維纏結含有高磷酸化的Tau蛋白，其中Tau在異常位點上被磷酸化。已知GSK-3在細應模型和動物模型中磷酸化這些異常位點。過表達GSK-3的條件轉基因小鼠發生了AD的多個方面，包括tau高磷酸化、神經元編程性細胞死亡和空間學習缺陷。這些小鼠中GSK-3的關閉恢復了正常行為，減少了Tau高磷酸化和神經元編程性細胞死亡。(EngelT等人，JNeuroSci，2006，26，5083-5090和Lucas等人，EMBOJ，2001，20,27-39)。也顯示，GSK-3的抑制劑在細胞中防止Tau的高磷酸化[Lovestone等人，CurrentBiology1994,4，1077-86;以及B脂nlees等人，Neuroreport1997，8,3251-55]。[ooos]文獻中報導了GSK-3分別作為精神病和心境障礙(例如精神分裂症和雙相性精神疾病)的靶。在一子集與GSK-3活性增加相關的精神分裂症患者中鑑定了AKT單元型缺陷。在躁狂症的行為模型中，GSK-3P單個等位基因的敲除導致對苯丙胺反應所致活動過強的減弱。0009]已經顯示，用於治療精神分裂症患者和雙相性精神障礙患者的多種抗精神病藥和情緒穩定劑抑制GSK-3(Emamian等人，NatGenet，2004，36,131-137;Obrien等人，JNeurosci，2004,24，6791-6798;Beaulieu等人，PNAS，2004,101，5099-5104;Li等人IntJNeuropsychopharmacol,2006,第1-13頁；GouldTD，ExpertOpinTherTartgets，2006，10，377-392)。此外，一個最近的專利，US2004/0039007描述了GSK-3抑制劑，其在相關的小鼠行為模型中顯示抗精神分裂症效果和抗焦慮效果。[ooio]GSK-3活性與中風相關。Wang等人顯示，已知的GSK-3抑制劑IGF-1(胰島素生長因子-l)在瞬時大腦中動脈阻塞(MCAO)(—種大鼠中風模型)後，減少了大鼠腦中梗死尺寸。[Wang等人，BrainRes2000,859,381-5;Sasaki等人，NeurolRes2001,23，588-92.，Hashimoto等人，J.Biol.Chem2002，277，32985-32991。US2004/0039007描述了GSK-3抑制劑在MCAO(—種大鼠中風模型)中的效果。這些GSK-3抑制劑顯著減少了大鼠中紋狀體局部缺血損傷並減少了水腫形成。此外，大鼠"在試驗的時程中顯示了神經學功能的顯著改善"。[ooii]基於上述所有原因，存在開發可用作蛋白激酶抑制劑的化合物的巨大需求。尤其是，開發可用作GSK-3抑制劑的化合物是合乎需要的，特別是因為目前還沒有足夠的治療可用於涉及其激活作用的大部分障礙。
發明內容發明概述本發明提供適用作GSK-3蛋白激酶抑制劑的化合物和其藥用可接受的組合物。本發明還提供化合物，該化合物是修復、再生和細胞分化的化學調節劑。本發明提供式I的化合物或其藥用可接受的鹽，其中所述變量如本說明書中所定義。[oois]這些化合物在阻斷GSK-3酶的酪氨酸自身磷酸化形式方面，相對於絲氨酸/蘇氨酸激酶形式，具有令人意想不到的選擇性。這些化合物在增加神經元細胞中的軸突分支和樹突分支方面也令人意想不到地有效，其適用於治療變性狀況，例如中風、阿爾茨海默病、帕金森病、亨延頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、多發性硬化(MS)、脊髓損傷、創傷性腦損傷、進行性神經病性肌萎縮、白細胞減少、糖尿病、糖尿病性神經病變和骨質疏水>。這些化合物作為修復、再生和細胞分化的化學調節劑也是有效的。本發明也提供用於製備這些化合物、組合物、藥物組合物的方法，和使用這類化合物和組合物抑制蛋白激酶的方法。這些化合物特別適用作GSK-3抑制劑。這些化合物和其藥用可接受的組合物也適用於治療或預防多種疾病、障礙或病況，所述疾病、障礙或病況包括，但不限於，自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或高增殖性疾病、神經變性疾病或免疫介導的疾病。本發明提供的化合物適用於在體外、體內和離體抑制激酶。這些化合物也適用於研究生物學現象和病理學現象中的激酶；研究由這類激酶介導的細胞內信號轉導途徑；以及對比評價新的激酶抑制劑。發明詳述本發明提供式I的化合物其中環I-c中任何可取代的碳任選被-R"取代；環D是苯基，其中該苯基任選被l-5個-r5取代；Z'是N或CR";各rx、rY和rz獨立地是H、卣素或c,.j旨肪族基團，其中該脂肪族基團任選被l-5個選自卣素、-CN和-OR的基團取代；各R"獨立地選自卣代d，6烷基、C^烷基、閨素、OR、C(-O)R、C02R、COCOR、N02、CN、S(O)R、S02R、SR、N(R4)2、CON(R4)2、S02N(R4)2、OC(=0)R、乖4)COR、N(R4)C02R;r2是H或c^烷基；各RM蟲立地選自H、d-6烷基或卣代CV6烷基；各rs獨立地選自卣素、閨代c"烷基、<:3-6環烷基或c,-6烷基；以及各R獨立地選自H、cl6烷基或卣代Cw烷基。或其藥用可接受的鹽，其中Ht選自環I-a、I-b或I-c:在一個實施方案中，Ht是環I-a:formulaseeoriginaldocumentpage13在另一個實施方案中，Ht是環I-b:formulaseeoriginaldocumentpage13在還另一個實施方案中，Ht是環I-c:formulaseeoriginaldocumentpage13在一些實施方案中，Zi是N。在一些實施方案中，Z^是CR，在一些實施方案中，R"是H。另一個實施方案提供化合物，其中RX是H或C,-6烷基。在一些實施方案中，RX是H或d-4烷基。在其它實施方案中，所述烷基是甲基、乙基、環丙基或異丙基。在再其它實施方案中，所述烷基是甲基。在一些實施方案中，所述烷基任選被1-5個囟素取代。在其它實施方案中，卣素是氟。在一些實施方案中，RX是C,-6烷基。在其它實施方案中，RX是d.4烷基。在其它實施方案中，RX是H。另一個實施方案提供化合物，其中RY是H或Cw烷基。在一些實施方案中，RY是Cw烷基。在其它實施方案中，RY是H或d.4烷基。在一些實施方案中，RY是d，4烷基。在一些實施方案中，所述烷基是甲基、乙基、環丙基或異丙基。在其它實施方案中，所述烷基是甲基。在一些實施方案中，所述烷基任選被1-5個卣素取代。在其它實施方案中，滷素是氟。在其它實施方案中，RX是H。再另一個實施方案提供化合物，其中RZ是d-4烷基。在另一個實施方案中，R"是H或d-6烷基。在一些實施方案中，RZ是甲基。在另一個實施方案中，RS是滷素。在一些實施方案中，R5是氯。另一個實施方案提供化合物，其中Ht是式I-c，Zi是N，環D是被氯取代的苯基，並且RX和Ry各自獨立地是H或任選被1-3個氟取代的曱基。—個實施方案提供下面顯示的表1的化合物。表1tableseeoriginaldocumentpage14本發明化合物包括上文一般描述的那些，並且通過本文公開的類、亞類和種進一步說明。如本文所使用，除非另有說明，應適用下列定義。為了本發明的目的，按照元素周期表，CAS版本，化學和物理手冊(HandbookofChemistryandPhysics),第75版鑑定化學元素。此外，有機化學的一般原理描述在"OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和"March's200880012017.1AdvancedOrganicChemistry",第5版，Ed.:Smith,M.B.和March,J.，JohnWiley&Sons,紐約2001，通過引用將其全部內容併入本文。如本文所描述，原子的特定數目範圍包括其中的任何整數。例如，具有1-4個原子的基團可以具有1、2、3或4個原子。如本文所描述，本發明化合物可以任選被一個或多個取代基(例如上文一般性說明的，或由本發明的特定類、亞類和種舉例說明的)取代。可以理解，短語"任被選取代的"與短語"被取代的或未被取代的，，可互換使用。通常，術語"被取代的"，無論其前面有術語"任選，，或沒有，意指在特定結構中的氫基團被說明的取代基基團替代。除非另有說明，任被選取代的基團可以在該基團的各個可取代的位置上具有取代基，並且當在任何特定的結構中有多於一個位置可以被多於一個選自說明的組的取代基取代時，在每個位置上該取代基可以相同或不同。本發明構思的取代基的組合優選是導致形成穩定的或化學上可行的化合物的組合。本文所使用的術語"穩定的"意指當化合物經歷允許它們製備、檢測、回收、純化和用於本文公開的一個或多個目的的條件時，所述化合物基本上不發生變化。在某些實施方案中，穩定的化合物或化學上可行的化合物是當在40。C或更低的溫度下在不存在水分或其它化學反應性條件下保持至少1周時基本上不發生變化的化合物。本文所使用的術語"脂肪族化合物"或"脂肪族基團"意指直鏈(即，非支化的)或分支的或非分支的、被取代的或未被取代的烴鏈，所述烴鏈是完全飽和的或包含一個或多個不飽和單元，具有與分子剩餘部分的單個連接點。除非另有說明，脂肪族基團含有l-20個脂肪族碳原子。在某些實施方案中，脂肪族基團含有l-10個脂肪族碳原子。在其它實施方案中，脂肪族基團含有l-8個脂肪族碳原子。在再其它實施方案中，脂肪族基團含有l-6個脂肪族碳原子，並且在再其它實施方案中，脂肪族基團含有l-4個脂肪族碳原子。適合的脂肪族基團包括，但不限於，線性或支化的、被取代的或未被取代的烷基、鏈烯基或炔基基團。特定的實例包括，但不限於，甲基、乙基、異丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。本文所使用的術語"烷基"意指直鏈(即，非支化的)、分支的或非分支的、被取代的或未被取代的烴鏈，所述烴鏈是完全飽和的並且具有與分子剩餘部分的單個連接點。除非另有說明，烷基基團含有1-6個烷基碳原子。在某些實施方案中，所述烷基基團含有1-4個烷基碳原子。在其它實施方案中，所述烷基基團含有l-3個烷基碳原子。實例包括，但不限於，甲基、乙基、異丙基、正丙基、仲丁基、正丁基和正戊基。術語"環脂肪族基團"(或"碳環"或"碳環基"或"環烷基")是指單環Q-Cs烴或雙環Q-d2烴，其是完全飽和的或包含一個或多個不飽和單元，但是它不是芳香族的，具有與分子剩餘部分的單個連接點，其中所述雙環環系統中的任何單獨的環具有3-7個成員。適合的環脂肪族基團包括，但不限於，環烷基和環烯基基團。特定的實例包括，但不限於，環己基、環丙烯基和環丁基。本文所使用的術語"雜環"、"雜環基，，或"雜環基團"意指非芳香族的、單環、雙環或三環的環系統，其中一個或多個環成員是獨立選擇的雜原子。在某些實施方案中，"雜環"、"雜環基"或"雜環，，基團具有3至14個環成員，其中一個或多個環成員是獨立地選自氧、硫、氮或磷的雜原子，並且所述系統中的各環包含3至7個環成員。適合的雜環包括，但不限於，3-lH-苯並咪唑-2-酮、3-(l-烷基)-苯並咪唑-2-酮、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、2-嗎啉代、3-嗎啉代、4-嗎啉代、2-疏代嗎啉代、3-硫代嗎啉代、4-硫代嗎啉代、l-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氫哌溱基、2-四氫哌嗪基、3-四氫哌嗪基、l-哌啶基、2-哌啶基、3-哌咬基、l-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、l-哌啶基、2-哌啶基、3-哌咬基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、l-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基，二氫巧l哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯並四氫噻吩、苯並二噻烷和1，3-二氫-"米唑-2-酮。環狀基團，(例如環脂肪族基團和雜環)，可以是線性稠合的、橋連的或螺環的。術語"雜原子"意指一個或多個氧、硫、氮或磷，(包括，氮、硫或磷的任何氧化形式；任何鹼性氮的季銨化形式或；雜環的可取代的氮，例如N(如在3一-二氫-:2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。本文所使用的術語"不飽和的"意指具有一個或多個不飽和單元的部分。本文所使用的術語"烷氧基"或"硫代烷基"意指通過氧("烷氧基")或硫("硫代烷基")原子與主碳鏈連接的前面所定義的烷基基團。術語"卣代烷基"、"卣代鏈烯基"、"卣代脂肪族基團，，和"滷代烷氧基"意指根據具體情況可被一個或多個卣素原子取代的垸基、鏈烯基或烷氧基。術語"滷素"、"滷代"和"滷"意指F、Cl、Br或I。術語"芳基"(單獨使用或作為更大部分的一部分使用，如在"芳烷基"、"芳烷氧基，，或"芳氧基烷基"中)是指總共具有5至14個環成員的單環、雙環和三環的環系統，其中所述系統中至少一個環是芳香族的並且其中所述系統中各環包含3至7個環成員。術語"芳基"也可以與術語"芳基環"互換使用。術語"芳基"也指下文定義的雜芳基環系統。術語"雜芳基，，(單獨使用或作為更大部分的一部分使用，如在"雜芳烷基，，或"雜芳基烷氧基"中)是指總共具有5至14個環成員的單環、雙環或三環的環系統，其中所述系統中至少一個環是芳香族的，所述系統中至少一個環包含一個或多個雜原子，並且其中所迷系統中各環包含3至7個環成員。術語"雜芳基"可以與術語"雜芳基環"或術語"雜芳香族化合物，，互換使用。適合的雜芳基環包括，但不限於，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯並咪唑基、3-異噁唑基、4-異噍唑基、5-異噁唑基、2-喁喳基、4-噴、唑基、5-噍唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡咬基、4-吡啶基、2-嘧咬基、4-嘧咬基、5-嗜咬基、鈦"秦基(例如，3-噠嚷基)、2-瘞峻基、4-多哇基、5-遙唑基、四峻基(例如，5-四峻基)、三峻基(例如，2-三唑基和5-三唑基)、2-噢吩基、3-瘞吩基、苯並呋喃基、苯並漆吩基、巧l咪基(例如，2-巧l咮基)、吡唑基(例如，2-吡唑基)、異蓬唑基、1，2，3-噴、二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三哇基、1，2，3-瘞二哇基、1，3，4-噢二哇基、1，2，5-噢二哇基、噪呤基、吡噪基、1，3，5-三溱基、喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和異喹啉基(例如，l-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)。本文所使用的術語"保護基團"和"保護基"是可交換的，並且是指用於在多官能化合物中暫時阻斷一個或多個期望的反應位置的試劑。在某些實施方案中，保護基團具有下列特徵中的一個或多個或優選所有特徵a)以良好收率選擇性^添加至官能團，得到保護的底物，所述底物b)對在一個或多個其它反應位置發生的反應是穩定的；以及c)可以通過不攻擊再生的、脫保護的官能團的試劑，以良好收率選擇性除去。示例性保護基團詳述於Greene，T.W.，Wuts,P.G的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第三版,JohnWiley&Sons,紐約1999(和該書的其它版本)，通過引用將其全部內容併入本文。本文所使用的術語"氮保護基團"是指用於在多官能化合物中暫時阻斷一個或多個期望的氮反應位置的試劑。優選的氮保護基團也具有上文舉例說明的特徵，並且某些示例性氮保護基團也詳述於Greene,T.W.，Wuts，P.G的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"的第7章，第三版，JohnWiley&Sons,紐約1999，通過引用將其全部內容併入本文。在某些實施方案中，所述銀基或脂肪族的鏈可以任選被另一個原子或基團置換。這類原子或基團的實例，包括，但不限於，-NR-、-O-、-S國、-C02-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)腳、-C(O)NR-、-C(=N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-S02NR-、-NRS02-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR畫、-NRS02NR-、-SO-或-SOr，其中R如本文中所定義。除非另有說明，任選的置換形成化學穩定的化合物。任選的置換可以發生於鏈內和鏈的任一端；即既發生在連接的點和/或也發生在末端。2個任選的置換也可以在鏈內彼此相鄰，只要其產生化學穩定的化合物。任選的置換也可以完全置換鏈中的所有碳原子。例如，C3脂肪族基團可以任選地4皮-NR-、-C(O)-和-NR-隔斷或置換，以形成-NRC(O)NR-(脲)。除非另有說明，如果置換發生在末端，置換原子與末端上的H連接。例如，如果-CH2CH2CH3任選被-0-置換，產生的化合物可能是-OCH2CH3、-CH2OCH^CH2CH2OH。除非另有說明，本文描述的結構也意指包括該結構的所有異構形式(例如，對映異構形式、非對映異構形式和幾何異構(或構象))形式；例如，每個不對稱中心的R和S構型、(Z)和(E)雙鍵異構體和(Z)和(E)構象異構體。因此，本發明化合物的單一立體化學異構體以及對映異構體混合物、非對映異構體混合物和幾何異構體(或構象)混合物在本發明的範圍之內。除非另有說明，本發明化合物的所有互變異構形式在本發明的範圍之內。除非另有說明，取代基可以圍繞任何可旋轉的鍵自由旋轉。例如，描繪為v的取代基也表示、乂。此外，除非另有說明，本文描述的結構也意指包括區別僅僅在於存在一個或多個同位素富集的原子的化合物。例如，具有本發明結構但氫被氘或氚替代或碳被13c或14c富集的碳替代的化合物在本發明的範圍之內。這類化合物可以用作，例如，生物學試驗中的分析工具或探針。也可以理解，本發明化合物可以游離形式存在，用於治療，或當合適時，以一種藥用可接受的鹽、多種鹽或其混合物的形式存在，用於治療。本文所使用的術語"藥用可接受的鹽"是指化合物的鹽，其在合理醫療判斷的範圍之內，適用於與人和低等動物的組織接觸沒有過度的毒性、刺激、過敏反應等，並且與合理的利益/風險比率相稱。19藥用可接受的鹽是本領域眾所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.PharmaceuticalSciences,1977,66,l-19中詳細描述了藥用可接受的鹽，通過引用將其併入本文。本發明化合物的藥用可接受的鹽包括從適合的無機酸和有機酸和鹼衍生的鹽。這些鹽可以在化合物的最終分離和純化中在原位製備。酸加成鹽可以如下製備l)使游離所形i的鹽。、一、、,、"藥用可接受的、無毒性的酸加成鹽的實例是氨基與無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)形成的鹽，或與有機酸(例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的鹽，或通過使用本領域中使用的其它方法(例如離子交換)形成的鹽。其它藥用可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、葡萄糖酸氫鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、曱酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物，2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、十二烷基疏酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、樸酸鹽、果膠酸，過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。從適當的鹼衍生的鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽和N+(d，4烷基)4鹽。本發明也構思了本文公開的化合物的任何包含鹼性氮的基團的季銨化。可以通過這類季銨化得到水或油可溶解的或可分散的產物。鹼加成鹽可以如下製備l)使酸形式的純化的化合物與適合的有機鹼或無機鹼反應，並且2)分離因此所形成的鹽。鹼加成鹽包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鉤鹽、鎂鹽等。其它藥用可接受的鹽包括，當合適時，使羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基疏酸根和芳基磺酸根)形成的無毒性的銨、季銨和胺陽離子。其它酸和鹼，儘管自身不是藥用可接受的，可以在鹽的製備中採用，所述鹽可用作製備本發明化合物和它們的藥用可接受的酸或鹼加成鹽中的中間體。使用下列縮寫DCM二氯甲烷EtOAc乙酸乙酯DMSO二曱基亞碸ATP三磷酸腺苷DTT二硫代蘇糖醇醒R核磁共振HPLC高效液相色"i普法LCMS液相色語法-質語法TLC薄層色鐠法Rt保留時間HEPES4-(2-羥基乙基)-l-哌，秦乙烷磺酸FBS胎牛血清PVDF聚偏氟乙烯PBST含吐溫20的磷酸鹽緩衝鹽水TCF/LEFT細胞因子/淋巴增強子因子DIPEA二異丙基乙胺一般合成方法通常可以通過例如那些描述在下列一般性方案和其後的製備實施例中的方法，製備本發明化合物。除非另有說明，下列方案中的所有變量如本文中所定義。方案1試劑和條件(i)mCPBA，EtOAc;(ii)POCl3;(iii)PdPPh3)2Cl2,Ba(OH)2，DME-H20，110°C;(iv)HtNH，Pd(OAc)2，Xantphos,K2C03，二氧雜環己烷，120。C。試劑和條件上述方案1顯示了一般合成途徑，該途徑用於製備化合物5。可以由中間體1製備式5的化合物。通過用EtOAc中的m-CPBA處理相應的吡啶1，接著通過用POCb處理將相應的N-氧化物轉化成氯吡咬，形成氯吡啶衍生物2。然後使用本領域技術人員熟知的Suzuki偶聯條件，使中間體2與相應的烴基代硼酸反應，得到化合物3。該反應可容易得到各種烴基代衍生物。然後與使用步驟l,m-CPBA氧化中所用相同的兩步程序，接著POCl3處理，將吡啶3轉化成氯吡啶衍生物4。然後用各種胺如NH2Ht,在作為催化劑的Pd存在下，處理中間體4，得到最終化合物5。該反應也容易得到各種雜環胺例如NH2Ht。本發明提供可用作蛋白激酶抑制劑的化合物和組合物。在某些實施方案中，所迷蛋白激酶是GSK-3激酶。作為蛋白激酶的抑制劑，本發明的化合物和組合物特別適用於治療疾病、病況或障礙或減輕其嚴重性，在該疾病、病況或障礙中涉及蛋白激酶。在一方面，本發明提供用於治療疾病、病況或障礙或減輕其嚴重性的方法，在該疾病狀態中涉及蛋白激酶。在另一方面，本發明提供治療疾病、病況或障礙或減輕其嚴重性的方法，在該疾病的治療中涉及酶活性的抑制。在另一方面，本發明提供使用通過結合蛋白激酶抑制酶活性的化合物治療疾病、病況或障礙或減輕其嚴重性的方法。另一方面提供通過使用蛋白激酶抑制劑抑制激酶的酶活性，來治療激酶疾病、病況或障礙或減輕其嚴重性的方法。在某些實施方案中，所述蛋白激酶抑制劑是GSK-3抑制劑。作為蛋白激酶的抑制劑，本發明的化合物和組合物也適用於生物樣品。發明的一方面涉及抑制生物學樣品中的蛋白激酶活性，該方法包括使所述生物學樣品接觸式I化合物或包括所述化合物的組合物。本文所使用的術語"生物學樣品"意指體外或離體樣品，包括，不限於，細胞培養物或其提取物；從哺乳動物得到的活組織檢查的材料或其提取物；以及血、唾液、尿、糞便、精液、眼淚或其它體液，或其提取物。在生物學樣品中抑制蛋白激酶活性適用於多種本領域技術人員已知的目的。這類目的的實例包括，但不限於，輸血、器官移植和生物學樣品保存。本發明的另一方面涉及研究生物學現象和病理現象中的蛋白激酶；研究由這類蛋白激酶介導的細胞內信號轉導途徑；以及對比評價新的蛋白激酶抑制劑。這類用途的實例包括，但不限於，生物學試驗，例如酶試驗和以細胞為基礎的試驗。可以在體外、體內或在細胞系中測定作為蛋白激酶抑制劑的所述化合物的活性。體外試驗包括測定激活的激酶的激酶活性或腺苷三磷酸酶的活性抑制的試驗。可代替的體外試驗定量抑制劑與蛋白激酶結合的能力，並且可以通過在結合之前放射標記抑制劑、分離抑制劑/激酶複合物和測定結合的放射標記物的量進行測量，或通過進行竟量。GSK-3活性的抑制與幹細胞增殖、細胞分化、神經元可塑性和血管發生相關聯。這些不同功能涉及修復和再生。已顯示GSK-3的抑制劑維持胚胎千細胞的自我更新、促進神經元、p-細胞、骨髓細胞和成骨細胞分化。(Sato等人，NatureMedicine10，55-63，2004;Ding等人PNAS100，7632-37，2003;Branco等人JCellScience117，5731-37,2004;Trowbridge等人，NatureMedicine12，89-98,2006;Mussmann等人，JBC(電子出版先於印刷出版)2007;Kulkarni等人JournalofBoneandMineralRes.21,910-920，2006)。關於神經元可塑性，已顯示抑制GSK-3對調節極性、長時程增強(LTP)和神經突/軸突生長是重要的(Hooper等人EuropeanJofNeuroscience25，81-86，2007;Kim等人，Neuron52，981-996，2006;Jiang等人Cell120，123-135，2005)。也已顯示抑制GSK-3在內皮細胞中誘導血管發生(Skurk等人，CirculationResearch96，308-318,2005)。因此，本發明的一方面提供適用於細胞修復和再生的化合物。在某些實施方案中，所述化合物用於促進細胞增殖、細胞分化、神經元可塑性或血管發生。在某些實施方案中，所述化合物是細胞分化的化學調節劑。在其它實施方案中，所述化合物是修復和再生的化學調節劑。在某些實施方案中，所述化合物用於增加神經元細胞中軸突分支和樹突分支。在某些實施方案中，所述化合物用於促進神經可塑性。在其它實施方案中，所述化合物用於促進血管發生。在另外其它實施方案中，所述化合物用於促進神經發生。在另外其它實施方案中，所述化合物用於治療神經精神障礙，例如躁狂症和抑鬱症。另一個實施方案提供通過促進P細胞再生用於治療糖尿病的化合物。再另一個實施方案提供通過成骨細胞生成用於治療骨質疏鬆的化合物。GSK-3作為酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶(與DYRK激酶家族類似)起作用。類似於DYRK激酶家族，GSK-3自身磷酸化其激酶結構域中的關鍵酪氨酸殘基(GSK-3a，Tyr279和GSK-3b，Tyr216)。已顯示這個酪氨酸磷酸化對正性調，激酶活性是重要的。Locheed等人證明，這種自身磷酸化在成熟之前的翻譯後中間步驟中在分子內發生，並且是蛋白伴侶依賴性的(Lochhead等人，MolecularCell24，(2006)，第627-633頁)。在成熟之後，GSK-3喪失其酪氨酸激酶活性並只作為絲氨酸和蘇氨酸激酶對外源性底物起作用。p-聯蛋白是GSK-3磷酸化的外源絲氨酸/蘇氨酸底物之一。抑制p-聯蛋白磷酸化導致P-聯蛋白水平的增加，其反過來轉位至細胞核和轉錄控制很多涉及細胞反應和功能的基因。GSK-3抑制劑的一個潛在的安全擔憂是，抑制劑的使用可以通過P-聯蛋白誘導導致高增殖。主要作為絲氨酸/蘇氨酸激酶，GSK-3對很多信號途徑是中心性的，所述途徑控制多種細胞活性，例如增殖、分化和代謝。因此，本發明的一方面提供可以部分減弱GSK-3活性，不完全阻斷酶和影響多個底物(例如p-聯蛋白)的化合物。一個實施方案提供化合物，該化合物選擇性抑制酶的酪氨酸自身磷酸化形式(相對於絲氨酸/蘇氨酸激酶形式)。在某些實施方案中，所述酶是GSK-3a;在其它實施方案中，是GSK-3P。在某些實施方案中，所^化合物具有的p-聯蛋白GSK-3卩窗至少為40倍並且至多為125倍。在某些實施方案中，所述化合物具有的p-聯蛋白GSK-3p窗至少為30倍。在其它實施方案中，所述化合物具有的p-聯蛋白GSK-3a窗至少為500倍並且至多為2000倍。令人意想不到的是，選擇性抑制GSK-3酶的酪氨酸形式(相對於絲氨酸/蘇氨酸激酶形式)的自身磷酸化的化合物例如通過增加神經元細胞中的軸突分支和樹突分支，促進神經元生長和樹突形成。增加神經元生長和樹突形成是有優勢的，並且當治療很多類型的變性狀況時，提供意想不到的和改善的治療功效，所述變性狀況例如中風、中風後、脊髓損傷、創傷性腦損傷、阿爾茨海默病、帕金森病、亨延25頓舞蹈病、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化、糖尿病性神經病變、進行性神經病性肌萎縮、白細胞減少、糖尿病和骨質疏鬆。選擇性抑制GSK-3酶的酪氨酸形式(相對於絲氨酸/蘇氨酸激酶形式)的自身磷酸化的化合物也促進血管發生，當治療很多類型的變性狀況(例如本文列舉的那些)時，它是有優勢的和提供意想不到的和改善的治療功效。本發明的另一個方面提供適用於治療疾病、障礙和病況的化合物，所述疾病、障礙和病況包括，但不限於，自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病和高增殖性疾病、免疫介導的疾病、免疫缺陷障礙、免疫調節或免疫抑制障礙、骨疾病、代謝性疾病、神經學和神經變性疾病、神經營養因子、心血管疾病、激素相關的疾病、糖尿病、變態反應、哮喘和阿爾茨海默病。本發明的另一個方面提供化合物，所述化合物是蛋白激酶抑制劑，並因此適用於治療疾病、障礙和病況，同時具有本文描述的其它用途。另一個方面提供藥用可接受的組合物，其包含本文描述的任何化合物和任選包括藥用可接受的載體、助劑或賦形劑。在某些實施方案中，這些組合物任選進一步含有一種或多種附加的治療劑。本發明的一方面提供用於治療疾病、障礙或病況或減輕其嚴重性的方法，所述疾病、障礙或病況選自自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性或高增殖性疾病(例如癌症)、免疫介導的疾病、免疫缺陷障礙、骨疾病、代謝性疾病、神經學或神經變性疾病、心血管疾病、變態反應、糖尿病、哮喘、阿爾茨海默病或激素相關的疾病，該方法包括將有效量的化合物或包含化合物的藥用可接受的組合物給予有其需要的受試者。術語"癌症"包括，但是不是限於下列癌症口腔表皮樣瘤頰腔、唇、舌、嘴、咽；心臟肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺支氣管源性癌(鱗狀細胞或表皮樣瘤、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯構瘤、間皮瘤；胃腸食管(鱗狀細胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(導管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌腫瘤、血管活性腸多肽腫瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌腫瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)、結腸、結腸-直腸、結腸直腸；直腸、生殖泌尿道腎(腺癌、維爾姆斯瘤[腎胚細胞瘤j、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)；肝肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤、膽道；骨成骨肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞腫瘤脊索瘤、osteochronfroma(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨粘液樣纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細胞腫瘤；神經系統顱骨(骨瘤、星形細胞瘤、血管瘤、肉芽腫，黃瘤、變形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質瘤)、腦(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤[松果體瘤、多形性膠質母細胞瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髄神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；婦科學子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(宮頸癌、腫瘤前宮頸發育不良)、卯巢(卵巢癌漿液嚢腺癌、粘液嚢腺癌、未分類的癌l、粒層-膜細胞腫瘤、Sertoli-Leydig細胞腫瘤、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)、乳腺；血液學,血(骨髓樣白血病急性和慢性、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、骨髓組織增生性疾病、多發性骨髄瘤、骨髓增生異常症候群)、霍奇金疾病、非霍奇金淋巴瘤[惡性淋巴瘤l毛髮細胞；淋巴樣障礙；皮膚惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、痣發育異常痣、脂肪27瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、疤痕疙瘩、牛皮癬、甲狀腺乳頭狀曱狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌；髓樣甲狀腺癌、未分化甲狀腺癌、2A型多發性內分泌腺腫瘤形成、2B型多發性內分泌腺腫瘤形成、家族性髄樣甲狀腺癌症、嗜鉻細胞瘤、神經節細胞瘤；以及腎上腺神經母細胞瘤。因此，本文提供的術語"癌細胞"包括受上文鑑別的病任何一種況影響的細胞。在某些實施方案中，所述癌症選自結腸直腸癌、甲狀腺癌或乳腺癌。在某些實施方案中，所述化合物或藥用可接受的組合物的"有效量"是有效以便治療所述疾病的量。根據本發明的方法，所述化合物和組合物可以使用有效治療所述疾病或減輕所述疾病的嚴重性的任何量和任何給藥途徑進行給藥。在某些實施方案中，所述疾病選自過敏反應或類型I超敏反應、哞喘、糖尿病、阿爾茨海默病、亨延頓舞蹈病、帕金森病、AIDS相關的痴呆、雙相性精神障礙、肌萎縮性側索硬化(ALS，LouGehrig's疾病)、多發性硬化(MS)、精神分裂症、白細胞減少、心肌細胞肥大、再灌注/局部缺血、中風、禿髮、移植排斥、移植物抗宿主疾病、類風溼性關節炎以及實體和血液學惡性腫瘤。在某些實施方案中，所述疾病選自糖尿病、雙相性精神障礙、精神分裂症、中風、亨延頓舞蹈病、白細胞減少和心肌細胞肥大。0086]在本發明的其它實施方案中，所述疾病是蛋白激酶介導的病況。在某些實施方案中，所迷蛋白激酶是GSK-3。本文所使用的術語"蛋白激酶介導的病況"意指任何其中蛋白激酶起作用的疾病或其它有害狀況。這類狀況包括，不限於，自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病和高增殖性疾病、免疫介導的疾病、免疫缺陷障礙、免疫調節或免疫抑制障礙、骨疾病、代謝性疾病、神經學和神經變性疾病、心血管疾病、激素相關的疾病、糖尿病、變態反應、哞喘和阿爾茨海默病。本文所使用的術語"GSK-3介導的病況"意指任何其中GSK-3起作用的疾病或其它有害狀況。這類狀況包括，不限於，糖尿病、糖尿病性神經病變、骨質疏;MK阿爾茨海默病、亨延頓舞蹈病、帕金森病、AIDS相關的痴呆、雙相性精神障礙、肌萎縮性側索硬化(ALS，LouGehrig's疾病)、多發性硬化(MS)、精神分裂症、白細胞減少、心肌細胞肥大、中風、脊髄損傷、創傷性腦損傷、進行性神經病性肌萎縮和類風溼性關節炎。在某些實施方案中，所述疾病是變性狀況。在某些實施方案中，所迷變性狀況選自中風、中風後恢復、阿爾茨海默病、帕金森病、亨延頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、多發性硬化(MS)、脊髓損傷、創傷性腦損傷、進行性神經病性肌萎縮、白細胞減少、糖尿病、糖尿病性神經病變和骨質疏鬆。在某些實施方案中，所述疾病是神經變性狀況。在另一個實施方案中，所述神經變性狀況選自中風、中風後恢復、阿爾茨海默病、帕金森病、亨延頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、多發性硬化(MS)、脊髓損傷、創傷性腦損傷和進行性神經病性肌萎縮。—個實施方案提供了增加神經元細胞中軸突分支和樹突分支的方法，其包括使所述細胞與本文描述的化合物接觸的步驟。另一個實施方案提供促進神經可塑性的方法，其包括使所述細胞與本文描迷的化合物接觸的步驟。另一個實施方案提供促進血管發生的方法，其包括使所述細胞與本文描述的化合物接觸的步驟。再另一個實施方案提供治療神經精神障礙(例如躁狂症和抑鬱症)的方法，其包括給予患者本文描述的化合物。根據發明的一方面，所述神經變性疾病是中風。在某些實施方案中，所述化合物用於治療在中風恢復中的中風患者。在某些情況下，所迷化合物用於中風後給藥。治療的期限可以是l個月至l年。在某些實施方案中，所述化合物在中風發生之後給藥。在某些實施方案中，所述給藥在局部缺血之後立即進行。在其它實施方案中，所迷給藥在局部缺血之後48小時至局部缺血之後6個月進行。在某些實施方案中，所述化合物與其它形式的中風恢復治療(例如物理療法)聯合使用。另一個實施方案提供治療糖尿病的方法，其包括使j5細胞與本文描述的化合物接觸的步驟。在某些實施方案中，所述化合物促進P細胞再生。另一個實施方案提供治療骨質疏鬆的方法，其包括使骨細胞與本文描述的化合物接觸的步驟。在某些實施方案中，所述化合物促進細胞中成骨細胞生成。也可以理解，本發明的某些化合物可以游離形式存在，用於治療，或適當時，可以作為其藥用可接受的鹽或藥用可接受的衍生物存在，用於治療。應理解，本發明包括不同藥用可接受的鹽的混合物/聯合物，也包括游離形式的化合物和藥用可接受的鹽的混合物/聯合物。如本文所描述，本發明的藥用可接受的組合物另外含有藥用可接受的載體、助劑或賦形劑，本文所使用的所述載體、助劑或賦形劑包括適於期望的特定劑型的任何和所有溶劑、稀釋劑或其它液體賦形劑、分散體或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等。Remington'sPharmaceuticalSciences,第16版，E.W.Martin(MackPublishingCo.,Easton、Pa.，1980)公開了用於配製藥用可接受的組合物的不同載體和用於其製備的已知技術。除非任何常規載體介質與本發明化合物不可配伍(例如通過產生任何不期望的生物學效果或其它以有害的方式與藥用可接受的組合物的任何其它成分相互作用)，否則它的使用在本發明的考慮範圍之內。某些可以用作藥用可接受的載體的物質的實例包括，但不限於，離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵砩脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽)、甘氨酸、山梨酸或山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸鹽、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖(例如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；澱粉(例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉)；纖維素和其衍生物(例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素)；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑(例如可可脂和栓劑蠟)；油(例如花生油、棉籽油)；紅花油；芝麻油；橄欖油；玉米油和大豆油；二醇類；例如丙二醇或聚乙二醇；酯(例如油酸乙酯和月桂酸乙酯)；瓊脂；緩沖劑(例如氫氧化鎂和氫氧化鋁)；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格溶液；乙醇和磷酸鹽緩沖溶液，以及其它無毒性可配伍的潤滑劑(例如十二烷基疏酸鈉和硬脂酸鎂)，以及著色劑、釋放劑、包衣試劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑、防腐劑、並且根據配方人員的判斷，抗氧化劑也可以存在於組合物中。蛋白激酶抑制劑或其藥用鹽可以配製成用於對動物或人給藥的藥物組合物。這些藥物組合物是本發明的另一個實施方案，所述藥物組合物含有有效治療或預防蛋白激酶介導的病況的量的蛋白抑制劑和藥用可接受的載體。在某些實施方案中，所述蛋白激酶介導的病況是GSK-3介導的病況。在某些實施方案中，是GSK-3介導的病況。[ooioo]治療需要的化合物的準確量隨受試者不同而變化，這取決於受試者的物種、年齡和一般情況，感染的嚴重性、特定的試劑、其給藥方式等。為了易於給藥和劑量的均一性，本發明化合物優選配製成劑量單位形式。本文所使用的表述"劑量單位形式"意指適於被治療的患者的藥劑的物理上離散的單元。但是，可以理解，本發明化合物和組合物總的每日用量由主治醫師在合理醫療判斷的範圍之內決定。用於任何特定的患者或生物的特定有效劑量水平取決於多種因素，所述因素包括被治療的障礙和該障礙的嚴重性；使用的特定化合物的活性；使用的特定組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食;給藥時間、給藥途徑和使用的特定化合物的排洩速率；治療的持續時間；與使用的特定化合物組合或同時使用的藥物以及在藥學領域眾所周知的因素。本文所使用的術語"患者"意指動物，優選哺乳動物，並且最優選人。本發明的藥用可接受的組合物可以通過下列方式給予人和其它動物口服、直腸、腸胃外、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如通過散劑、軟骨或滴劑)、頰黏膜、作為口用或鼻用噴霧劑等，這取決於被治療的感染的嚴重性。在某些實施方案中，本發明化合物可以下列劑量水平口服或腸胃外給藥每天約0.01mg/kg至約50mg/kg並且優選約1mg/kg至約25mg/kg受試者體重，一天一次或多次，以得到期望的治療效果。用於口服給藥的液體劑型包括，但不限於，藥用可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物，液體劑型可以含有本領域通常使用的惰性稀釋劑，例如，水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、千醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特別是，棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄欖油、蕘麻油和芝麻油)、甘油、四氬糠醇、聚乙二醉和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它們的混合物。除了惰性稀釋劑，口服組合物還可以包括助劑，例如溼潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。可注射的製劑，例如，無菌可注射的水性或油性懸浮液可以根據已知技術，使用適合的分散劑或溼潤劑和懸浮劑進行配製。無菌可注射的製劑也可以是在無毒性的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射的溶液、懸浮液或乳液，,例如，作為在1，3-丁二醇中的溶液。在可以採用的可接受的賦形劑和溶劑中，有水溶液、林格溶液(U.S.P.)和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌、非揮髮油常規用作溶劑或懸浮介質。為了這個目的，任何可以採用的溫和的非揮髮油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(例如油酸)用於注射劑的製劑。可注射的製劑可以通過下列方式滅菌例如，通過留菌性過濾器的過濾或在無菌固體組合物的形式中摻入滅菌劑，所述固體組合物可以在使用之前，溶解或分散於無菌水或其它無菌可注射的介質中。為了延長本發明化合物的效果，常常期望延緩化合物從皮下注射或肌內注射的吸收。這可以通過使用具有不良水溶解性的晶體或無定形物質的液體懸浮液而實現。然後化合物的吸收速率取決於其溶解的速率，所述溶解的速率依次可能取決於晶體尺寸和晶型。可代替32地，通過將化合物溶解或懸浮在油賦形劑中，實現腸胃外給予的化合物形式的延遲吸收。通過在生物可降解的聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成化合物的微嚢基質，製備可注射的儲庫形式。取決於化合物與聚合物的比率和使用的特定聚合物的性質，可以控制化合物釋放的速率。其它生物可降解的聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可以通過將化合物包埋在與機體組織兼容的脂質體或微乳中，製備儲庫可注射的製劑。用於直腸或陰道給藥的組合物優選是栓劑，可以通過將本發明化合物與適合的無刺激性賦形劑或載體(例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合製備所述栓劑，所述栓劑蠟在環境溫度下是固體，但是在體溫下是液體，因此在直腸腔或陰道腔中融解，並且釋放活性化合物。用於口服給藥的固體劑型包括膠嚢、片劑、丸劑、散劑和顆粒。在這類固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性、藥用可接受的賦形劑或栽體混合，所述賦形劑或載體例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填充劑或膨脹劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸，b)粘合劑，例如，羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠，c)潤溼劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽和碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，例如石蠟，f)吸收加速劑，例如季銨化合物，g)溼潤劑，例如，十六醇和甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高呤土和膨潤土，和i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉和其混合物。在膠嚢、片劑和丸劑的情況下，劑型也可以含有緩衝劑。類似類型的固體組合物也可以用作^f吏用例如乳糖或奶糖的賦形劑以及高分子量聚乙二醇等的軟填充的明膠膠囊和硬填充的明膠膠嚢中的填充劑。固體劑型的片劑、錠劑、膠嚢、丸劑和顆粒可以用包衣和殼(例如腸溶包衣和其它在藥物配製領域眾所周知的包衣)製備。它們可以任選含有遮光劑，也可以具有組合物，該組合物任選以延遲的方式，僅在腸道的某些部分或優選在腸道的某些部分釋放活性成分。可以使用的包埋性組合物的實例包括聚合物質和蠟。類似類型的固體組合物也可以用作使用例如乳糖或奶糖的賦形劑以及高分子量聚乙二醇等軟填充的明膠膠嚢和硬填充的明膠膠嚢中的填充劑。活性化合物也可以呈含有一種或多種如上所述的賦形劑的微包嚢形式。固體劑型的片劑、錠劑、膠嚢、丸劑和顆粒可以用包衣和殼(例如腸包衣、控釋包衣和其它在藥物配製領域眾所周知的包衣)而製備。在這類固體劑型中，活性化合物可以與至少一種惰性稀釋劑(例如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。這類劑型也可以包含(這是常規實踐)其他不是惰性稀釋劑的物質，例如，製片用潤滑劑和其它製片用助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠嚢、片劑和丸劑的情況下，劑型也可以含有緩沖劑。它們可以任選含有遮光劑，並且也可以具有組合物，該組合物任選以延遲的方式，僅在腸道的某些部分或優選在腸道的某些部分釋放活性成分。可以使用的包埋性組合物的實例包括聚合物質和蠟。用於本發明化合物局部或透皮給藥的劑型包括軟骨、硬骨劑、乳骨、洗劑、凝膠劑、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。，活性成分在無菌條件下與藥用可接受的載體和(可能需要時)任何需要的防腐劑或緩衝劑混合。眼用製劑、耳滴劑和眼滴劑也被考慮在本發明的範圍之內。此外，本發明構思了透皮貼劑的使用，其具有將化合物受控遞送至機體的附加優勢。可以通過將化合物溶解或分散在適當的介質中，製備這類劑型。也可以使用吸收促進劑以增加化合物透過皮膚的通量。通過提供速率控制膜或通過將化合物分散在聚合物基質或凝膠中，可以控制速率。除了本發明化合物，本發明化合物的藥用可接受的衍生物或前體藥物也可以在組合物中使用，以治療或預防上文所鑑別的障礙。"藥用可接受的衍生物或前體藥物"意指本發明化合物的任何藥用可接受的酯、酯的鹽或其它衍生物，其在對接受者給藥後，能夠特別有利的衍生物或前體藥物是當這類化合物被給予患者時，增加本發明化合物生物利用度的衍生物或前體藥物(例如，通過使口服給予的化合物更容易被吸收入血中)或相對於母體化合物增強母體化合物至生物學隔室(例如，腦或淋巴系統)的遞送的衍生物或前體藥物。本發明化合物的藥用可接受的前體藥物包括，不限於，酉旨、胺基酸酯、磷酸酯、金屬鹽和磺酸酯。可以在這些藥物組合物中使用的藥用可接受的載體包括，但不限於，離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽)、甘氛酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、以纖維素為基礎的物質、聚乙二醇、羧曱基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。本發明的組合物可以通過口服、腸胃外、通過吸入噴霧劑、局部、直腸、鼻、頰黏膜、陰道或通過植入型儲庫給藥。本文所使用的術語"腸胃外"包括，但是不是限於，皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病變內和顱內注射或輸注技術。優選地，通過口服、腹膜內或靜脈內給予組合物。本發明組合物的無菌可注射的形式可以是水性或油性懸浮液。可以根據本領域已知技術，使用適合的分散劑或溼潤劑和懸浮劑配製這些懸浮液。無菌可注射的製劑也可以是在無毒性腸胃外用可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射的溶液或懸浮液，例如作為在1，3-丁二醇中的溶液。在可以採用的可摔受的賦形劑和溶劑中是水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌、非揮髮油常規用作溶劑或懸浮介質。為了這個目的，可以採用任何溫和的非揮髮油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。脂肪酸(例如油酸)和其甘油酯衍生物適用於可注射的製劑，例如天然藥用可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，特別是它們的聚氧乙基化形式。這些油溶液或懸浮液也可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧曱基纖維素或類似的分散劑，所述分散劑通常用於35配製藥用可接受的包括乳液和懸浮液在內的劑型。為了配製的目的，也可以使用其它通常使用的表面活性劑(例如吐溫類、司盤類)和其它乳化劑或生物利用度增強劑(其通常用於藥用可接受的固體、液體或其它劑型的製備中)。藥物本發明組合物可以任何口服可接受的劑型口服給藥，所述劑型包括，但不限於，膠嚢、片劑、含水懸浮液或溶液。在口服使用的片劑的情況下，通常使用的載體包括，但不限於，乳糖和玉米澱粉。也通常加入潤滑劑，例如硬脂酸鎂。對於以膠嚢形式口服給藥，適用的稀釋劑包括乳糖和幹玉米澱粉。當口服使用需要含水懸浮液時，將活性成分與乳化劑和懸浮劑混合。如果需要，也可以加入某些甜味劑、矯味劑或著色劑。可代替地，本發明藥物組合物可以採用用於直腸給藥的栓劑形式給藥。可以通過將所述藥劑與適合的無刺激性賦形劑混合，製備這些栓劑，所述賦形劑在室溫是固體，但在直腸溫度下是液體，因此在直腸融解，並釋放藥物。這類物質包括，但不限於，可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。本發明的藥物組合物也可以局部給藥，特別是當治療的靶包括通過局部應用容易達到的部位或器官時，包括眼、皮膚或下腸道的疾病。容易製備用於這些部位或器官每一個的適合的局部製劑。用於下腸道的局部應用可以通過直腸栓劑製劑(參見上文所述)或通過適合的灌腸製劑實現。也可以使用局部透皮貼劑。為了局部應用，藥物組合物可以配製成適合的軟骨劑，所述軟骨劑含有懸浮或溶解在一種或多種載體中的活性成分。用於本發明化合物局部給藥的載體包括，但不限於，礦物油、液狀石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。可代替地，藥物組合物可以配製成適合的洗劑或乳骨，所述洗劑或乳青含有懸浮或溶解在一種或多種藥用可接受的載體中的活性成分。適合的載體包括，但不限於，礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、節醇和水。為了眼科使用，藥物組合物可以配製成在等滲、pH調節的無菌鹽水中的微粉化懸浮液，或優選配製成在等滲、pH調節的無菌鹽水中的溶液，其含有或不含防腐劑(例如氯化benzylalkonium)。可代替地，為了眼科使用，藥物組合物可以配製成軟青劑(例如凡士林)。本發明的藥物組合物也可以通過鼻氣溶膠或吸入給藥。根據藥物配製劑領域眾所周知的技術製備這類組合物，並且可以採用爺醇或其它適合的防腐劑、增強生物利用度的吸收促進劑、碳氟化合物和/或其它常規增溶劑或分散劑將其製成鹽水溶液。可以與載體物質混合以製備單一劑型的蛋白激酶抑制劑的量將根據治療的宿主、給藥的特定方式而發生變化。優選地，應這樣配製組合物，使得可以將0.01~100mg/kg體重/天的劑量的抑制劑給予接受這些組合物的患者。也應理解，對任何特定患者的特定劑量和治療方案取決於多種因素，所述因素包括使用的特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排洩速率、藥物組合、治療醫師的判斷和被治療的特定疾病的嚴重性。抑制劑的量也取決於組合物中的特定化合物。根據另一個實施方案，本發明提供用於治療或預防蛋白激酶介導的病況(在某些實施方案中，是GSK-3介導的病況)的方法，其包括將上文描述的藥物組合物之一給予患者的步驟。如本文所使用的術語"患者，，意指動物，優選人。優選地，所述方法用於治療或預防病況，所述病況選自癌症例如乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、皮膚癌、胰腺癌、腦癌、生殖泌棗道癌、淋巴系統癌、胃癌、喉癌和肺癌(包括肺腺癌和小細胞肺癌)；中風、糖尿病、骨髓瘤、肝腫大、心肥大、阿爾茨海默病、帕金森病、亨延頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、多發性硬化(MS)、脊髓損傷、創傷性腦損傷、進行性神經病性肌萎縮、白細胞減少、糖尿病性神經病變、骨質疏鬆、囊性纖維化和病毒性疾病，或上文描述的任何特定疾病。發明的另一個方面涉及在患者中抑制蛋白激酶活性，該方法包括給予患者式I化合物或包括所述化合物的組合物。根據被治療的或預防的特定的蛋白激酶介導的病況，通常給予以治療或預防所述病況的附加藥物可以與本發明的抑制劑共同給藥。例如，化學治療藥或其它抗增殖藥可以與本發明的蛋白激酶抑制劑組合，以治療增殖性疾病。那些附加的藥劑可以作為多個劑量方案的一部分，與包含蛋白激酶抑制劑的混合物或組合物分開給藥。可代替地，那些藥劑可以作為單個劑型的一部分，與蛋白激酶抑制劑一起混合在單一組合物中。在某些實施方案中，所述蛋白激酶抑制劑是GSK-3激酶抑制劑。本發明也可以用於包括對患者給藥的方法以外的方法中。—般可以通過那些本領域技術人員已知的方法，製備本發明化合物。可以通過已知的方法分析那些化合物，所述方法包括但不限於LCMS(液相色語法質i普法)和NMR(核磁共振)。也可以才艮據本文的這些實施例測試本發明化合物。應理解，如下顯示的特定條件僅僅是實例，並不意味著限制可以用於製備、分析或測試本發明化合物的條件的範圍。相反，本發明還包括那些本領域技術人員已知的用於製備、分析和測定本發明化合物的條件。具體實施例方式如本文所使用，術語"Rt(分)"意指與所迷化合物相關的HPLC或LCMS保留時間，以分鐘計。除非另有說明，用於得到報導的保留時間的HPLC方法如下柱ACEC8柱，4.6x150mm梯度0-100%乙腈+曱醇60:40(20mM三(羥曱基)氨基曱烷磷酸鹽)流速1.5mL/分鐘檢測波長225nm。在以具有電噴霧離子化的單一MS才莫式操作的MicroMassQuattroMicro質i瞽儀上分析LCMS(液相色鐠法質語法)樣品。使用色譜法將樣品引入質語儀。用於所有質i普樣品分析的流動相由乙腈-水混合物和作為調節劑的0.2%曱酸或0.1%TFA組成。柱梯度條件是，在WatersYMCPro-C184.6x50mm柱上的3分鐘梯度時間內的10%-90%乙腈以及5分鐘運行時間。流速是1.5ml/min。使用BrukerDPX400儀器，在400MHz記錄力-NMR光i普。根據本說明書中描述的方法製備了下面的式I的化合物。根據本說明書中描述的方法分析了這些化合物。根據方案I以及下列合成實施例中描述的方法合成了化合物II至1-6。下表2描述了與表1中所示化合物有關的分析數據。tableseeoriginaldocumentpage39實施例1步驟(i):2-(2-氯苯基)-4-(三氟甲基)吡啶在110。C，將2畫氯國4-(三氟甲基)吡梵(4g，22.0mmo1)、2-氯苯基硼酸(5.04g,24.2mmol)、Ba(OH)2(12.5g，66.1mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(464mg，0.66mmol)在DME(140mL)/水(35mL)中的混合物加熱1小時。濾掉固體，將母液濃縮至大約80mL並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然後用水洗滌，乾燥(MgS04)，過濾並濃縮。通過柱色語法(1/1石油醚/EtOAc)純化，得到Suzuki加合物(5.05g，89%),為無色油。iH匪R(400MHz，CDC13):7.41-7.44(2H，m),7.51-7.56(2H,m)，7.63-7.65(1H，m)，7.94(1H，s),8.94(1H，d)。步驟(ii)，(iii):2-氯-6-(2-氯苯基)-4-(三氟甲基)吡啶在30分鐘期間，向2-(2-氯苯基)-4-(三氟甲基)吡啶(5.40g，21.0mmol)在EtOAc(100mL)中的溶液中加入EtOAc(100mL)中的附CPBA(7.25g，42.0mmo1)，然後在回流下(小心使用防護屏)將混合物加熱3小時。將反應混合物冷卻，然後用飽和NaHCO;j水溶液洗滌兩次並濃縮。將來自上述步驟的殘餘物溶於POCl3(50mL)並回流45分鐘。將混合物濃縮，然後添加冰。l小時後，用EtOAc萃取混合物，然後將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgS04)，過濾並濃縮。通過柱色謙法(10/1石油醚/EtOAc)純化，得到所述氯吡啶(4.48g,73%),為無色油。力畫R(400MHz，CDC13):7.41-7.45(2H,m)，7.50-7.55(1H，m),7.59(1H，s)，7.65-7.70(1H，m)，7.88(1H,s)。步驟(iv)，(v):7\46-(2-氯苯基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氟-17/-吡唑並[3，4-6吡在氮氣下，將Xantphos(37.7mg，0.065mmol)添加到二氧雜環己烷(2mL)中的Pd(OAc)2(7.3mg，0.033mmol)中。3分鐘後，將該溶液添加(輔助以1mL二氧雜環己烷)到2-氯-6-(2-氯苯基)-4-(三氟甲基)吡啶(85.4mg，0.359mmol)、5-氟-l-((2-(三甲基曱矽烷基)乙氧基)甲基)-lF-吡唑並3，4-W吡啶-3-胺(92mg，0.326mmol)和碳酸鉀(225mg,1.63mmol)在二氧雜環己烷(15mL)中的混合物中。將反應混合物加熱並在回流下攪拌80分鐘。添加EtOAc，濾掉固體並將濾液濃縮。通過柱色謙法(l/2石油醚/EtOAc)純化，得到殘餘物，將該殘餘物溶於THF(2mL)中並用HC1水溶液(2M，8mL)處理。在90分鐘後，濃縮混合物。將殘餘物分配在EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間。將有機層分離，乾燥(MgS04)，過濾並濃縮。通過Fractionlynx質量導向(mass-directed)的製備型HPLC(使用aq.TFA/MeCN混合物)純化殘餘物並使級分通過碳酸氬鹽Stratosphere筒。濃縮得到所述氨基吡咬(15mg，11%)，為白色固體。力NMR(400MHz，DMSO):7.36(1H,s)，7.48-7.51(2H，m)，7.60-7.64(2H，m)，8.31(1H，s)，8.43(1H，d)，8.56(1H,s)，10.61(1H，s)，13.17(1H，s)。中間體NH2NNH下面描繪了用於合成5-氟-lH-吡唑並[3，4-bl吡咬-3-胺5的總的合成方案。試劑和條件:i.Pd(OAc)2，PPh3,Et3N，H2C02;ii.1)(COCl)2，CH2C12，cat.DMF;2)NH3(g)，二氧雜環己烷，iii.TFAA,Et3N,CH2C12，0。C;iv.H2NNH2.H20,正丁醇，回流2-氯_5-氟煙酸(6)在Nz氣氛下，向圓底燒瓶中加入脫氣的DMF(270mL)、Pd(OAc)2(0.05eq,2.7g，11.9mmol)、PPh3(0.1eq，6.2g，23.8mmol)和脫氣的Et3N(6eq，200mL，1428.6mmol)。將混合物攪拌20分鐘，然後加入HCOOH(3eq，28mL，714.3mmol)。5分4中後，加入2,6-二氯-5-氟煙酸(50g，238.1mmol)。在50。C攪拌混合物。然後通過分析(111NMR)後處理的等分試樣跟蹤反應。當所有原料耗盡(24小時)時，將混合物冷卻至0。C，加入水(500mL)。在20分鐘後，通過硅藻土的墊過濾混合物，所述墊用水洗。用30%NaOH水溶液將混合物鹼化至pH9，用EtOAc(2x)洗。緩'匱加入HC1(12N)至pH1,採用NaCl使溶液飽和。用EtOAc(3x)萃取混合物。用鹽水洗混合的有機提取物，乾燥(Na2S04),在減壓下濃縮，得到37g(88%)的米色固體，所述固體在沒有進一步純化的情況下用於後續步驟。&NMR(DMSO-d6，300MHz):68.16(dd，1H);8.58(d，1H)。2-氯-5-氟煙醯胺(3)在0。C，向2-氯-5-氟煙酸6(50g，285mmol)和DMF(2mL，28mmol)在DCM(400mL)中的溶液中滴加草醯氯(64mL，741mmol)。在室溫攪拌反應混合物過夜，在真空濃縮。將產生的黃色液體溶解在1，4-二氧雜環己烷(600mL)中，在0。C冷卻，使NH3(g)鼓泡通過溶液30分鐘。在室溫將混合物攪拌過夜。過濾產生的混合物，將濾液濃縮，得到化合物3(44g，89%)，為米色固體。NMR(DMSO-d6，300MHz):S7.84(s，1H)，7.96(dd，1H)，8.09(s,1H)，8.49(d，1H)。2-氯-5-氟煙腈(4)將粗製化合物3(65g，372.4mmol)和Et3N(114mL，819.2mmol)在DCM(700mL)中的懸浮液冷卻至0°C，滴加入TFAA(57mL，409.6mmol)。在0。C，將產生的黃色溶液攪拌90分鐘，用DCM稀釋，用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗，乾燥(Na2S04)。過濾混合物並濃縮。KugelRohr蒸餾殘餘物(70。C/1mbar)，得到50g(86%)的化合物4，為米色固體。化合物4也可以用柱色i瞽法(Si02，8:1庚烷EtOAc)純化。iHNMR(CDCl3，300MHz):67.78(dd，1H);8.49(d，1H)。5-氟-lH-吡唑並3，4-b吡咬-3-胺(5)向化合物4(50g，321.7mmol)在l-丁醇(lL)中的溶液中加入肼一水合物(150mL，3.2mol)，使混合物回流4小時。將混合物冷卻至室溫並濃縮。在過濾器上連續用水(2x)和Et20(2x)洗沉澱物，在真空乾燥過夜，得到化合物5(44g,88%)，為黃色固體。1HNMR(DMSO-d6，300MHz):S5.53(s，2H);7.94(dd，1H);8.35(dd,1H);12.02(s,1H)。根據本領域技術人員熟悉的方法，添加保護基團(例如SEM)。實施例2:GSK-3抑制試驗[ooiso]針對抑制GSK-3p(AAl-420)活性的能力，使用標準偶聯酶系統(Fox等人，ProteinSci.1998,7，2249)，篩選了本發明化合物。在含有100mMHEPES(pH7.5)、10mMMgCl2、25mMNaC1、300ftMNADH、1mMDTT和1.5%DMSO的溶液中進行反應。在所述測試中，最終底物濃度是20fiMATP(SigmaChemicals,StLouis，MO)和300fiM肽(AmericanPeptide,Sunnyvale,CA)。在30。C和20nMGSK-3P的條件下進行反應。偶聯酶系統的成分的最終濃度是2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300nMNADH、30ng/ml丙酮酸激酶和10ng/ml乳酸脫氫酶。製備了試驗儲備緩衝溶液，其含有上文列出的所有試劑，但是不含ATP和本發明的測試化合物。在30'C，將試驗儲備緩衝溶液(175jil)在96孔板中與5jil的本發明測試化合物溫育10分鐘，所述測試化合物的最終濃度為0.002jiM至30jiM。通常，通過在子板中製備含有本發明測試化合物的DMSO的系列稀釋液(來自10mM化合物儲備液)，進行12-點滴定法。通過加入20nl的ATP(最終濃度20jiM)引發反應。在30。C，歷經10分鐘，使用MolecularDevicesSpectramax板讀取器(Sunnyvale，CA)得到反應的速率。根據速率數據測定Ki值，其是抑制劑濃度的函數。發現本發明化合物抑制GSK-3。[ooi52]發現下列化合物1-2、1-3和1-5抑制GSK-3,K;值為《10nM。〖ooi53]發現下列化合物I-l、I-4和I-6抑制GSK-3，Ki值為〉10nM並且<1uM。實施例3:GSK-3oc和GSK3Bd-TYR抑制試驗針對抑制酪氨酸(TYR)殘基的磷酸化的能力，通過使用給予了所述化合物的Jurkat細胞的蛋白質印跡法，篩選化合物。測試的特定TYR殘基的砩酸化是GSK3aTYR279和GSK3卩TYR216。細胞和溶胞產物的製備將Jurkat細胞以2xl05個細胞/孔的密度接種在12孔皿中的飢餓培養基(RPMI+1。/。FBS+P/S)中。在飢俄16小時後，以0.3%的最終DMSO濃度將化合物給予至各孔中，並在37。C和5V。101-30.0020.032.71-40.030.3-1-50.00060.021.11-6--1.3儘管我們已經描述了本發明的許多實施方案，但明顯的是，可以改變我們的基本實施例以提供其它使用或包含本發明化合物、方法和程序的實施方案。因此，可以理解，所附的權利要求限定了本發明的範圍。權利要求1.式I的化合物，或其藥用可接受的鹽，其中Ht選自環I-a、I-b或I-c其中環I-c中任何可取代的碳任選被-R10取代；環D是苯基，其中該苯基任選被1-5個-R5取代；Z1是N或CR10；各RX、RY和RZ獨立地是H、滷素或C1-6脂肪族基團，其中該脂肪族基團任選被1-5個選自滷素、-CN和-OR的基團取代；各R10獨立地選自滷代C1-6烷基、C1-6烷基、滷素、OR、C(＝O)R、CO2R、COCOR、NO2、CN、S(O)R、SO2R、SR、N(R4)2、CON(R4)2、SO2N(R4)2、OC(＝O)R、N(R4)COR、N(R4)CO2R；R2是H或C1-6烷基；各R4獨立地選自H、C1-6烷基或滷代C1-6烷基；各R5獨立地選自滷素、滷代C1-6烷基、C3-6環烷基或C1-6烷基；以及各R獨立地選自H、C1-6烷基或滷代C1-6烷基。2.根據權利要求l的化合物，其中Ht是環I-a:formulaseeoriginaldocumentpage33.根據權利要求1的化合物，其中Ht是環I-b:formulaseeoriginaldocumentpage34.根據權利要求1的化合物，其中Ht是環I-c:5.根據權利要求4的化合物，其中W是N。6.根據權利要求2~5任一項的化合物，其中RY是H或d-J旨肪族基團，其中該脂肪族基團任選被l-5個卣素取代。7.根據權利要求6的化合物，其中RY是H或d—6烷基，其中該烷基任選被1-5個囟素取代。8.根據權利要求7的化合物，其中RY是H或C^烷基，其中該烷基任選被1-5個卣素取代。9.根據權利要求8的化合物，其中該烷基是曱基、乙基、環丙基或異丙基，其中各烷基任選被l-5個卣素取代。10，根據權利要求6的化合物，其中所述卣素是氟。11.根據權利要求210任一項的化合物，其中RX是Cw烷基。12.根據權利要求2~10任一項的化合物，其中RX是H。13.根據權利要求2~12任一項的化合物，其中RZ是Cw烷基。14.根據權利要求2~12任一項的化合物，其中RZ是H。15.根據權利要求1~3任一項的化合物，其中！^是H或C，.6烷16.根據權利要求15的化合物，其中R"是甲基。17.權利要求l的化合物，其選自下列化合物tableseeoriginaldocumentpage4tableseeoriginaldocumentpage518.組合物，其包含根據權利要求1~16任一項的化合物，以及藥用可接受的栽體、助劑或賦形劑。19.根據權利要求18的組合物，它另外包含治療劑，該治療劑選自化學治療劑或抗增殖劑、抗炎劑、免疫調節劑或免疫抑制劑、神經營養因子、用於治療心血管病的藥物、用於治療糖尿病的藥物或用於治療免疫缺陷障礙的藥物。20.使用根據權利要求1~17任一項的化合物在離體或體外生物樣品中抑制GSK-3活性的方法。21.治療疾病或病況或者減輕丼嚴重性的方法，該方法包括將根據權利要求1~17任一項的化合物給予患者的步驟，所述疾病或病況選自糖尿病、骨質疏鬆、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、帕金森病、AIDS相關的痴呆、雙相性精神障礙、肌萎縮性側索硬化(ALS，LouGehrig病)、多發性硬化(MS)、精神分裂症、白細胞減少、中風和類風溼性關節炎。22.根據權利要求21的方法，其中所述疾病是中風。23.根據權利要求21的方法，其中所述疾病是糖尿病。24.根據權利要求21的方法，其中所述疾病是精神分裂症。25.根據權利要求21的方法，其中所述疾病是雙相性精神障礙。26.根據權利要求21的方法，其中所述疾病是白細胞減少。27.治療疾病或病況或者減輕其嚴重性的方法，該方法包括將根據權利要求1~17任一項的化合物給予患者的步驟，所述疾病或病況選自中風、脊髓損傷、創1傷性腦損傷、進行性神經病性肌萎縮和糖尿病性神經病變。28.根據權利要求27的方法，其中所述疾病或病況是中風。29.根據權利要求28的方法，其中在發生局部缺血後給予所述化合物。30.根據權利要求28的方法，其中所述化合物用於中風後恢復。31.根據權利要求21的方法，該方法包括將附加的治療劑給予所述患者的附加步驟，該附加的治療劑選自用於治療糖尿病的藥物、用於治療骨質疏鬆的藥物、用於治療阿爾茨海默病的藥物、用於治療亨廷頓舞蹈病的藥物、用於治療帕金森病的藥物、用於治療AIDS相關的痴呆的藥物、用於治療雙相性精神障礙的藥物、用於治療肌萎縮性側索硬化(ALS,LouGehrig病)的藥物、用於治療多發性硬化(MS)的藥物、用於治療精神分裂症的藥物、用於治療白細胞減少的藥物、用於治療中風的藥物和用於治療類風溼性關節炎的藥物，其中a)所述附加的治療劑適合被治療的疾病；以及b)所述附加的治療劑與所述組合物作為單個劑型共同給藥，或所述附加的治療劑作為多個劑型的一部分與所述組合物分開給藥。32.根據權利要求27的方法，該方法包括將附加的治療劑給予所述患者的附加步驟，該附加的治療劑選自用於治療脊髓損傷的藥物、用於治療創傷性腦損傷的藥物、用於治療進行性神經病性肌萎縮的藥物或用於治療糖尿病性神經病變的藥物。33.根據權利要求28~30任一項的方法，該方法與物理療法聯合。34.增加神經元細胞中軸突分支和樹突分支的方法，該方法包括使所述細胞與根據權利要求1~17任一項的化合物接觸的步驟。35.增加神經元細胞中神經發生的方法，該方法包括使所述細胞與根據權利要求1~17任一項的化合物接觸的步驟。36.增加神經元細胞中血管發生的方法，該方法包括使所述細胞與根據權利要求1~17任一項的化合物接觸的步驟。37.增加神經元細胞的可塑性的方法，該方法包括使所述細胞與根據權利要求l~17任一項的化合物接觸的步驟。全文摘要本發明涉及可用作蛋白激酶抑制劑的化合物。本發明還提供了包含那些化合物的藥用可接受的組合物，以及在不同疾病、病況和障礙的治療中使用所述化合物和組合物的方法。本發明還提供了製備本發明化合物的方法。文檔編號C07D417/00GK101657447SQ200880012017公開日2010年2月24日申請日期2008年3月10日優先權日2007年3月9日發明者G·亨克爾,J-M·吉米內茲,M·劉,P·克裡爾,T·紐伯格申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司