電熱蚊香液及其製備方法與流程

2023-05-23 13:34:46

本發明屬於電熱蚊香技術領域，具體涉及一種電熱蚊香液。

背景技術：

夏季高溫、高溼，是蚊蟲等吸血昆蟲危害最嚴重的季節。大量的蚊蟲活動，不但加大了傳播瘧疾、登革熱、流行性乙型腦炎等相關傳染病的風險；也因為其叮刺吸血引起瘙癢與皮炎等不適症狀，而嚴重影響居民的正常工作和生活。

長期以來，人們使用多種方法控制蚊蟲，如蚊香、電熱蚊香液、電熱蚊香片等。蚊香雖然是使用最為廣泛的一種驅蚊滅蚊產品，但是其在燃燒時常常釋放出三四苯丙芘，是一種致癌物質，並且其燃燒產生的灰燼以及明火也會造成環境破壞和安全隱患，點一盤蚊香所釋放出的超細微粒可以進入並留在肺裡並引發哮喘。而電熱蚊香片存在每日需要更換藥片、滅蚊有效成分容易揮發，且不能最有效的使用電熱蚊香片，通常在使用完畢的蚊香片中檢測，仍然能夠獲得15%-20%的有效藥效成分殘留。

近年來，德國bayer等大公司致力於電熱蚊香液的研製。電熱蚊香液的藥效成分能夠得到更為充分的利用，也不會產生燃燒帶來的超細微顆粒，且使用時間長，換藥不頻繁，方便人們的使用。

在電熱蚊香液和電熱蚊香片中最常使用的化學驅蚊劑為菊酯類的滅蚊劑，如氯氟醚菊酯、炔丙菊酯，對蚊蟲的驅散和殺滅效果較好且持效時間長，且其高效、低毒、安全，在某些地區的蚊媒病控制中起到重要作用。但是實踐證明，隨著大量長期的使用，對於菊酯類的滅蚊劑，蚊蟲的抗藥性越來越嚴重，從而影響了其使用效果。因此，如何提高藥物的藥效，降低成本。

近年來，滅蚊劑的復配應用受到了廣泛關注，合理復配能提高單一用藥的防制效果，能延緩蚊蟲的抗性的產生，對已產生抗性的蚊蟲亦有殺滅作用，還可以減少主藥的用量以降低成本和降低毒性。

從植物中提取的植物精油就是植物體內的一類次生性代謝物質，主要成分為單萜、倍半萜和芳香烴衍生物。已知許多植物精油對蚊蟲具有一定的毒殺和驅避效果。例如，薰衣草、百裡香、檸檬桉、月桂、柑桔、百部、青蒿等，驅避機理是蚊蟲選擇避開含有植物精油的信號源或是被植物精油所排斥而減少對人類的侵襲，使人們免遭蚊蟲騷擾，減少蟲媒疾病的傳播。由於植物精油的氣味芳香，將其用於蚊蟲防治有廣闊前景。因此，植物精油具有生態、社會和經濟效益統一的開發潛力。但是，植物精油提取成本高，獲取量少，對藥源植物的需求量非常大，因此，從具有驅蚊功效的植物精油中尋找人工合成的天然模板可以更加產業化，降低成本。

萜類化合物是最常被研究的植物提取產物，其驅蚊效果好，具有芳香性，毒性低，刺激性小，對人體和環境無害，使用安全。常用的萜類驅蚊劑一般是醇類、酯類、醯胺類，存在兩個極性官能團。檸檬苦素是通過柑桔提取出的一種植物精油，屬於三萜類化合物，其在驅蚊驅蟲方面具有非常顯著的功效。本申請通過工業合成的方法合成出檸檬苦素，大大降低了植物提取方法存在的成本高，量化困難，浪費原材料的問題，可以更好的應用於驅蚊領域的工業化和產業化，提高工業產率和效率。

技術實現要素：

為克服上述技術問題，本發明研究發現，植物源成分檸檬苦素具有很好的驅蚊滅蚊功效，並且提供一種新型的電熱蚊香液，在傳統的富右旋烯丙菊酯的基礎上，搭配檸檬苦素，利用植物源驅蚊成分的添加，降低了富右旋烯丙菊酯的使用量，避免了富右旋烯丙菊酯的耐藥性，進一步通過採用人工合成的方式製備驅蚊成分檸檬苦素，降低了生產成本，提高產品的批量化。

為克服上述技術問題，本發明提供一種新型的電熱蚊香液，其包括藥效成分、增效劑、抗氧化劑和溶劑。

其中，所述藥效成分為檸檬苦素和富右旋烯丙菊酯。

其中，所述藥效成分在電熱蚊香液中的濃度分別為檸檬苦素1g/l～3g/l，富右旋烯丙菊酯0.3g/l～0.5g/l。

其中，所述增效劑是磷酸三苯酯，磷酸三苯酯的添加濃度為0.05g/l～0.08g/l。

其中，所述抗氧化劑選擇2,6-二叔丁基對甲苯酚(bht)，抗氧化劑的添加濃度為0.5g/l-0.8g/l。

其中，溶劑是水和乙醇構成的混合溶液，兩者的體積比為1：1-1：3。

本發明還提供了上述電熱蚊香液的製備方法，其包括：

將藥效成分、增效劑、抗氧化劑按比例放入反應容器中，加入水溶劑，加熱到40℃～50℃攪拌至完全溶解，降至室溫，隨後加入乙醇溶劑，繼續攪拌1小時，獲得電熱驅蚊液。

本發明還提供了一種檸檬苦素的合成方法，其包括：

第一步，向醋酸酐中緩慢加入三氧化鉻，待反應攪拌至橙色，加入原料奧巴叩酮，並升溫至60℃繼續攪拌3小時，待反應完全後反應液濃縮，濃縮液萃取，乾燥，獲得中間體2；

第二步；將中間體2溶劑中，緩慢加入硼氫化鈉，保持反應內溫不高於20℃，加畢，反應在0℃下繼續攪拌反應，反應液濃縮，濃縮液洗滌，有機相干燥，濃縮，通過快速矽膠柱純化得到中間體3；

第三步，將中間體3溶於溶劑中，加入氫氧化鋰，反應在室溫下攪拌，萃取，有機相干燥，過濾，濃縮得到粗品中間體4；

第四步，將中間體4溶解於無水四氫呋喃中，氮氣保護下，依次加入偶氮二甲酸二乙酯(dead)，三苯基膦，反應在室溫氮氣保護下攪拌反應，反應結束後用飽和食鹽水洗滌，有機相干燥，濃縮，所得剩餘物通過快速矽膠柱純化得到中間體5；

第五步，將中間體5溶於無水四氫呋喃中，緩慢滴加硼烷四氫呋喃溶液，反應在室溫氮氣保護下攪拌16小時後，向反應液加入h2o2，飽和碳酸氫鈉溶液，反應在室溫下繼續攪拌2小時，反應液分層，水相通過乙酸乙酯萃取，合併有機相後用乾燥，過濾濃縮，所得剩餘物通過快速矽膠柱純化得到產品中間體6；

第六步，將中間體6溶解於無水四氫呋喃(300ml)中，氮氣保護下，依次加入偶氮二甲酸二乙酯(dead)，三苯基膦反應在室溫氮氣保護下攪拌16小時，反應結束後用飽和食鹽水(3×50ml)洗滌，有機相干燥，過濾濃縮，所得剩餘物通過乙醇重結晶得到最終產品檸檬苦素。

本發明還提供了上述檸檬苦素和富右旋烯丙菊酯形成的復配成分在製備滅蚊產品中的應用。

有益的技術效果

本發明提供一種新型的電熱蚊香液，在傳統的富右旋烯丙菊酯的基礎上，搭配檸檬苦素，利用植物源驅蚊成分的添加，降低了富右旋烯丙菊酯的使用量，避免了富右旋烯丙菊酯的耐藥性，進一步通過採用人工合成的方式製備驅蚊成分檸檬苦素，降低了生產成本，提高產品的批量化。

具體實施方式

本發明提供一種新型的電熱蚊香液，其包括藥效成分、增效劑、抗氧化劑和溶劑。

所述藥效成分為檸檬苦素和富右旋烯丙菊酯，兩者在電熱蚊香液中的濃度分別為檸檬苦素1g/l～3g/l，富右旋烯丙菊酯0.3g/l～0.5g/l。富右旋烯丙菊酯具有強烈燻殺和觸殺作用，被廣泛用於蚊香、電熱蚊香，用於室內蚊蟲的防治,但由於市場上的滅蚊產品幾乎均含有富右旋烯丙菊酯，因此自然生境中的蚊蟲對富右旋烯丙菊酯應具有一定抗藥性。本發明中通過添加檸檬苦素配合富右旋烯丙菊酯使用，可以降低富右旋烯丙菊酯的使用量(傳統蚊香液中富右旋烯丙菊酯的)，減少蚊蟲抗藥性發生的可能，作為天然滅蚊產物，蚊蟲對檸檬苦素的抗藥性弱，從而使本申請提供的電熱蚊香液能夠更有效的殺滅蚊蟲。

最常用的提高菊酯類滅蚊劑的藥效成分方式是添加增效劑。增效劑是一類無生物活性的化合物，能夠抑制或削弱抗性蚊蟲體內解毒酶系對藥物的解毒作用，提高藥劑的生物活性，延緩抗藥性，在抗藥機理研究和抗性治理中有很重要的作用。在滅蚊劑中添加適量的增效劑，可抑制蚊蟲代謝酶活性，顯著提高滅蚊效果，對於減少滅蚊劑的用量、降低滅蚊劑的抗性風險以及害蟲的抗藥性治理均有重要意義。由於增效劑的機理主要是抑制抗性蚊蟲體內多種解毒酶的活性，因此不同的增效劑並不會對所有的菊酯類驅蚊劑均發生功效,增效劑的選擇具有針對性。本申請經過嘗試不同的增效劑，發現在電熱蚊香液中添加磷酸三苯酯，可以更好的提高檸檬苦素和富右旋丙烯菊酯的滅蚊功效，磷酸三苯酯的添加濃度為0.05g/l～0.08g/l。

所述抗氧化劑選擇2,6-二叔丁基對甲苯酚(bht)，抗氧化劑的添加濃度為0.5g/l-0.8g/l。

溶劑是水和乙醇構成的混合溶液，兩者的體積比為1：1-1：3。

本發明還提供了一種檸檬苦素的合成方法，其包括：

第一步，0℃下向醋酸酐(100ml)緩慢加入三氧化鉻(11g,110mmol),待反應攪拌至橙色，加入原料奧巴叩酮(obacunone)(45g,99.1mmol)，並升溫至60℃繼續攪拌3小時，tlc(pe：ea=2：1)監控反應終點，待反應完全後反應液濃縮，濃縮液通過乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)分層，有機相用硫酸鎂乾燥濃縮，所得中間體2的粗品直接用於下一步反應；

第二步；將中間體2(46.0g,98.2mmol)溶於四氫呋喃(200ml)和甲醇(20ml)中，0℃下緩慢加入硼氫化鈉(6.0g,150mmol),保持反應內溫不高於20℃，加畢，反應在0℃下繼續攪拌1小時，tlc(pe:ea=1:1)顯示反應結束,反應液濃縮，濃縮液用乙酸乙酯(200ml)溶解,依次用飽和碳酸氫鈉(100ml),水(100ml),和飽和食鹽水(100ml)洗滌，有機相用硫酸鎂乾燥過濾濃縮，剩餘粗品通過快速矽膠柱純化得到中間體3產品(33.0g,收率70%),洗脫劑為石油醚(pe):乙酸乙酯(ea)=1:1；

第三步，將中間體3(33.0g,70.2mmol)溶於四氫呋喃(100ml)和甲醇(100ml)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(2.4g,100mmol),反應在室溫下攪拌3小時，tlc(pe:ea=1:1)顯示反應原料消失，反應產物調節ph=5～6,乙酸乙酯(2×100ml)萃取，合併有機相用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮得到粗品中間體4(24.0g,收率71%)，粗品直接用於下一步反應；

第四步；將中間體4(24.0g,49.2mmol)溶解於無水四氫呋喃(300ml)中，氮氣保護下，依次加入偶氮二甲酸二乙酯(dead)(10.5g,60.0mmol)，三苯基膦(15.7g,60.0mmol)，反應在室溫氮氣保護下攪拌16小時，tlc(pe:ea=1:1)監控反應結束，反應結束後用飽和食鹽水(3×50ml)洗滌，有機相用硫酸鎂乾燥過濾濃縮，所得剩餘物通過快速矽膠柱純化得到中間體5(18.0g,收率為78%),洗脫劑為石油醚(pe):乙酸乙酯(ea)=2:1；

第五步；將中間體5(18.0g,38.3mmol)溶於無水四氫呋喃(200ml)中，緩慢滴加硼烷四氫呋喃溶液(50ml,1minthf,50mmol),反應在室溫氮氣保護下攪拌16小時後，向反應液加入h2o2(50ml),飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)，反應在室溫下繼續攪拌2小時，反應液分層，水相通過乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合併有機相後用硫酸鎂乾燥，過濾濃縮。所得剩餘物通過快速矽膠柱純化得到產品中間體6(11.0g,收率為58%)，,洗脫劑為石油醚(pe):乙酸乙酯(ea)=4:1；

第六步，將中間體6(11.0g,22.5mmol)溶解於無水四氫呋喃(300ml)中，氮氣保護下，依次加入偶氮二甲酸二乙酯(dead)(5.9g,33.8mmol)，三苯基膦(8.9g,33.8mmol)，反應在室溫氮氣保護下攪拌16小時，tlc(pe:ea=1:1)監控反應結束，反應結束後用飽和食鹽水(3×50ml)洗滌，有機相用硫酸鎂乾燥過濾濃縮，所得剩餘物通過乙醇重結晶得到最終產品檸檬苦素(8.0g,收率76%)。

反應過程如下：

本發明還提供了上述電熱蚊香液的製備方法，其包括：

將藥效成分、增效劑、抗氧化劑按比例放入反應容器中，加入水溶劑，加熱到40℃～50℃攪拌至完全溶解，降至室溫，隨後加入乙醇溶劑，繼續攪拌1小時，獲得電熱驅蚊液。

以下採用實施例來詳細說明本發明的實施方式，藉此對本發明如何應用技術手段來解決技術問題，並達成技術效果的實現過程能充分理解並據以實施。

實施例1檸檬苦素的製備

0℃下向醋酸酐(100ml)緩慢加入三氧化鉻(11g,110mmol),待反應攪拌至橙色，加入原料奧巴叩酮(obacunone)(45g,99.1mmol)，並升溫至60℃繼續攪拌3小時，tlc(pe：ea=2：1)監控反應終點，待反應完全後反應液濃縮，濃縮液通過乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)分層，有機相用硫酸鎂乾燥濃縮，將中間體2(46.0g,98.2mmol)溶於四氫呋喃(200ml)和甲醇(20ml)中，0℃下緩慢加入硼氫化鈉(6.0g,150mmol),保持反應內溫不高於20℃，加畢，反應在0℃下繼續攪拌1小時，tlc(pe:ea=1:1)顯示反應結束,反應液濃縮，濃縮液用乙酸乙酯(200ml)溶解,依次用飽和碳酸氫鈉(100ml),水(100ml),和飽和食鹽水(100ml)洗滌，有機相用硫酸鎂乾燥過濾濃縮，剩餘粗品通過快速矽膠柱純化得到中間體3產品(33.0g,收率70%),洗脫劑為石油醚(pe):乙酸乙酯(ea)=1:1；將中間體3(33.0g,70.2mmol)溶於四氫呋喃(100ml)和甲醇(100ml)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(2.4g,100mmol),反應在室溫下攪拌3小時，tlc(pe:ea=1:1)顯示反應原料消失，反應產物調節ph=5～6,乙酸乙酯(2×100ml)萃取，合併有機相用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮得到粗品中間體4(24.0g,收率71%)；將中間體4(24.0g,49.2mmol)溶解於無水四氫呋喃(300ml)中，氮氣保護下，依次加入偶氮二甲酸二乙酯(dead)(10.5g,60.0mmol)，三苯基膦(15.7g,60.0mmol)，反應在室溫氮氣保護下攪拌16小時，tlc(pe:ea=1:1)監控反應結束，反應結束後用飽和食鹽水(3×50ml)洗滌，有機相用硫酸鎂乾燥過濾濃縮，所得剩餘物通過快速矽膠柱純化得到中間體5(18.0g,收率為78%),洗脫劑為石油醚(pe):乙酸乙酯(ea)=2:1；將中間體5(18.0g,38.3mmol)溶於無水四氫呋喃(200ml)中，緩慢滴加硼烷四氫呋喃溶液(50ml,1minthf,50mmol),反應在室溫氮氣保護下攪拌16小時後，向反應液加入h2o2(50ml),飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)，反應在室溫下繼續攪拌2小時，反應液分層，水相通過乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合併有機相後用硫酸鎂乾燥，過濾濃縮。所得剩餘物通過快速矽膠柱純化得到產品中間體6(11.0g,收率為58%)，,洗脫劑為石油醚(pe):乙酸乙酯(ea)=4:1；將中間體6(11.0g,22.5mmol)溶解於無水四氫呋喃(300ml)中，氮氣保護下，依次加入偶氮二甲酸二乙酯(dead)(5.9g,33.8mmol)，三苯基膦(8.9g,33.8mmol)，反應在室溫氮氣保護下攪拌16小時，tlc(pe:ea=1:1)監控反應結束，反應結束後用飽和食鹽水(3×50ml)洗滌，有機相用硫酸鎂乾燥過濾濃縮，所得剩餘物通過乙醇重結晶得到最終產品檸檬苦素(8.0g,收率76%)。

中間體5的1h-nmr(400mhz,meod)δ7.20(s,1h),7.13(s,1h),6.20-6.05(m,3h)5.39(s,1h),4.33-4.16(m,2h),3.21(s,1h),2.40-2.31(m,2h),1.81-1.43(m,6h),1.30(s,6h),1.21(s,3h),0.93(s,3h)。

產物檸檬苦素的1h-nmr(400mhz,meod)δ7.23(s,1h),7.11(s,1h),6.13(s,1h)5.52(s,1h),4.28-4.18(m,3h),3.35(s,1h),2.48-2.26(m,5h),1.62-1.40(m,5h),1.26(s,9h),0.98(s,3h);es-lcmsm/z471.2(m+h)。

實施例2電熱蚊香液1

將檸檬苦素2g、富右旋烯丙菊酯0.3g、磷酸三苯酯0.06g、抗氧化劑2,6-二叔丁基對甲苯酚(bht)0.6g，放入反應容器中，加入水溶劑400ml，加熱到50℃攪拌至完全溶解，降至室溫，隨後加入乙醇溶劑至1l，繼續攪拌1小時，獲得電熱驅蚊液1。

比較例1電熱驅蚊液2

將檸檬苦素2g、磷酸三苯酯0.06g、抗氧化劑2,6-二叔丁基對甲苯酚(bht)0.6g，放入反應容器中，加入水溶劑400ml，加熱到50℃攪拌至完全溶解，降至室溫，隨後加入乙醇溶劑至1l，繼續攪拌1小時，獲得電熱驅蚊液2。

比較例2電熱驅蚊液3

將富右旋烯丙菊酯0.3g、磷酸三苯酯0.06g、抗氧化劑2,6-二叔丁基對甲苯酚(bht)0.6g，放入反應容器中，加入水溶劑400ml，加熱到50℃攪拌至完全溶解，降至室溫，隨後加入乙醇溶劑至1l，繼續攪拌1小時，獲得電熱驅蚊液3。

比較例3電熱驅蚊液4

將檸檬苦素2g、富右旋烯丙菊酯0.3g、抗氧化劑2,6-二叔丁基對甲苯酚(bht)0.6g，放入反應容器中，加入水溶劑400ml，加熱到50℃攪拌至完全溶解，降至室溫，隨後加入乙醇溶劑至1l，繼續攪拌1小時，獲得電熱驅蚊液4。

效果實驗

試蟲

安徽醫科大學軍事醫學科學院微生物流行病研究所媒介生物研究室飼養的敏感品系雌性白紋伊蚊(羽化後第3～5d未吸血)。

設備

模擬現場(近似正方形房間，容積28m3)，電熱蚊香液加熱器(電壓220v)，吸蚊管，秒表，計數器。

實驗條件

溫度為(26±1)℃，相對溼度為70%±10%。

模擬現場實驗

每次吸取試蚊約50隻，由投蚊孔放入模擬現場內。待試蚊恢復正常活動後，實驗人員穿戴好防護服裝，將載有待測電熱蚊香液的加熱器一起放入模擬現場的中央，然後離開現場，開始計時。記錄1h被擊倒的試蟲數和24h死亡的試蟲數。未被擊倒的試蟲計入總數內。待測電蚊香液分別為前面的電蚊香液1至電蚊香液4。

判定標準

擊倒率=擊倒試蚊數/試蚊總數；

死亡率=死亡試蚊數/試蚊總數；

試蚊死亡標準判定:針觸試蚊無反應。

人體驅蚊實驗

人體攻擊力測試。將暴露面積為4cm×5cm的手背伸入裝有≥350隻白紋伊蚊的蚊籠內，放置2min，前來栖落刺叮的試蟲≥25隻為攻擊力合格，可用於驅避試驗。實驗室溫度為25～27℃，相對溼度為65%～75%。

人體驅避試測試。雙手帶上塑料手套，手背上各暴露5cm×6cm皮膚，其餘部分嚴密遮蓋。其中一隻手作為空白對照，另一隻手背暴露皮膚中央位置均勻塗抹一層電熱蚊香液，5min後將手伸入攻擊力合格的蚊籠中測試，觀察2min內有無蚊蟲前來栖落刺叮，並記錄棲落蚊次。待測電蚊香液分別為前面的電蚊香液1至電蚊香液4。

以後每30min試驗1次，每次試驗2min並記錄蚊蟲棲落刺叮次數，試驗持續2h。每種電熱蚊香液3次重複試驗，根據蚊蟲棲落刺叮數計算有效保護率。一般認為，電熱蚊香液的有效保護率大於80%可起到保護作用，具有驅蚊效果;有效保護率小於80%則視為失去保護作用。

有效保護率(%)=(對照蚊蟲刺叮數-塗驅電熱蚊香液後蚊蟲刺叮數)/對照蚊蟲刺叮數×100

結果

擊倒率情況分析，見表1。

表1

從表1可以看出，當檸檬苦素和富右旋烯丙菊酯作為有效成分配合使用時要比單獨的檸檬苦素和富右旋烯丙菊酯擊倒白紋伊蚊的效果更為明顯。

死亡率情況分析，表2。

表2

從表2可以看出，檸檬苦素和富右旋烯丙菊酯作為有效成分配合使用時，蚊致死率最高，本發明所採用濃度下的富右旋烯丙菊酯相比檸檬苦素，在長時間的環境中，致死率更弱。

人體驅避實驗效果，見表3。

表3

從表3可以看出，當使用前30分鐘內，三種電熱蚊香液的有效保護率均為100%，到第60分鐘時，有效保護率均開始有所下降，到底120分鐘時，電熱蚊香液3已經失效，而本發明提供的電熱蚊香液1依然保持很高的有效保護率。而與電熱蚊香液1相比，添加增效劑的電熱蚊香液4在120分鐘後仍然保持著很高的有效保護率。

急性皮膚刺激實驗

選擇豚鼠1隻，背部脊柱兩側剪毛2cm×3cm,一側塗抹實施例2製備的電熱蚊香液1，另一側皮膚塗以等量蒸餾水作對照。3h後觀察記錄皮膚刺激反應。在觀察期內實驗側皮膚未見紅斑或水腫，對皮膚刺激反應的積分值為0,表明該電熱蚊香液對皮膚的局部無刺激作用。

所有上述的首要實施這一智慧財產權，並沒有設定限制其他形式的實施這種新產品和/或新方法。本領域技術人員將利用這一重要信息，上述內容修改，以實現類似的執行情況。但是，所有修改或改造基於本發明新產品屬於保留的權利。

以上所述，僅是本發明的較佳實施例而已，並非是對本發明作其它形式的限制，任何熟悉本專業的技術人員可能利用上述揭示的技術內容加以變更或改型為等同變化的等效實施例。但是凡是未脫離本發明技術方案內容，依據本發明的技術實質對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與改型，仍屬於本發明技術方案的保護範圍。