用於治療膀胱和其它體囊或體腔的可植入式藥物遞送設備和方法

2023-05-23 09:29:26

專利名稱：用於治療膀胱和其它體囊或體腔的可植入式藥物遞送設備和方法
用於治療膀胱和其它體囊或體腔的可植入式藥物遞送設備
和方法相關申請的交叉引用本申請要求2007年12月11日提交的美國臨時中請號61/007，177和2008年7 月30日提交的美國臨時申請號61/084，927的利益，其中每個申請通過引用被全部併入。
背景技術：
本發明通常在可植入式藥物遞送設備的領域中，尤其是在用於從可植入在膀胱或 其它體腔中的設備控制地釋放藥物的設備的領域中。藥物遞送是醫學治療的重要方面。很多藥物的功效直接與它們被施用的方式有 關。藥物遞送的各種全身性方法包括口服、靜脈內、肌內和經皮。這些全身性方法可能產生 不希望有的副作用，並可能導致藥物通過生理過程的新陳代謝作用，最終減少到達期望部 位的藥物的數量。因此，發展了以更靶向的方式遞送藥物的各種設備和方法。例如，這些設 備和方法可局部地遞送藥物，這可處理與全身藥物遞送相關的很多問題。近年來，用於局部藥物遞送的微型設備的發展是穩定前進的一個領域。可被動或 主動地控制藥物釋放的觸發。在美國專利第5，797，898號、第6，730，027號、第6，808，522 號和第6，875，208號中公開了控制的藥物遞送設備的例子。這些微型設備可粗略地分成兩類可再吸收的基於聚合物的設備和不可再吸收的 設備。聚合物設備有生物可降解的潛力，因此避免了在植入之後移除的需要。這些設備一 般設計成通過在患者的施用之後的預定時期內藥物從聚合物的擴散和/或通過聚合的降 解來提供體內藥物的控制的釋放。間質性膀胱炎(IC)和慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛症候群(CP/CPPS)是影響 美國每 100，000 個婦女中的大約 67 個(Curhan 等，J. Urol. 161 (2). 549-52 (1999))和每 100，000個男人中的大約7個(Collins等，J.Urol. 159(4) 1224-28 (1998))的慢性疼痛疾 患。這兩種病症都以慢性盆腔疼痛、尿頻和尿急以及可變的性功能障礙程度為特徵。木聚硫 鈉(PPS)目前用於治療這種病症。然而，用於遞送藥物的常規方法和設備有明顯的缺點。例 如，口服遞送(ELMIRON ，Ortho-McNeil)由於高的首過效應(Parsons 等，J. Urol. 153 (1) 139-42(1990))而具有低至3%的低生物利用率的缺點，並引起一些輕微的副作用，例如頭 痛。通過膀胱鏡檢查膀胱內遞送的PPS (使用通過尿道的導管)可提供提高的治療效果，同 時減少藥物的副作用(Bade等，Br. J.Urol 79(2) 168-71 (1997))。然而，滴注程序是疼痛 的且在三個月內每星期需要重複該程序兩次。該程序的重複性質也產生對尿路感染和菌血 症的高風險。因此，存在對膀胱內藥物遞送設備的明顯需要，該設備將實質上減少在延長的 一段時間內遞送有效量的PPS或需要用於局部遞送的其它藥物所必需的膀胱鏡程序的數 量。對IC/PBS的一種治療需要通過滴注將利多卡因溶液遞送到膀胱(R. Henry 等， 「Absorption of alkalized intravesical lidocaine in normal andinflamed bladders :a simple method for improving bladder anesthesia.(在正常禾口發炎的 膀胱內鹼性膀胱內利多卡因的吸收改進膀胱麻醉的簡單方法)「JUrol，165 =1900-03,2001 :CL. Parsons, 「 Successful downreguiation of bladdersensory nerves with combination of heparin and alkalinized lidocaine inpatients with interstitial cystitis.(在患有間質性膀胱炎患者中組合肝素和鹼性利多卡因對膀胱感覺神經的成功 下調)"Urology，65:45-48，2005)。膀胱內襯具有如此強大的粘液屏障，以至於正常利多 卡因很難穿過它。然而，研究人員發現，如果麻醉劑以精確數量的重碳酸鈉鹼化，則它提高 麻醉劑通過粘液到達並緩和受刺激的神經和下面的組織的能力。在常規程序中，滴注將大 丸劑量的利多卡因(或丁哌卡因)、肝素和重碳酸鈉遞送到膀胱。在溶液存在於膀胱中的相 對短的時間內，膀胱組織吸收利多卡因以給患者提供從疼痛和急迫的立即減緩。當利多卡 因從膀胱組織降解時，所吸收的利多卡因也提供連續的減緩。然而，利多卡因具有相對短的 半衰期，因此利多卡因的相對高的初始濃度可能需要提供連續的減緩和被限制在持續時間 中的減緩期。為了實現持續的減緩，可能需要隨後的滴注，例如在兩個星期內每星期三次。 這樣的滴注的頻率可能是不希望有的，因為每次滴注帶來不方便、不適和與導尿管插入術 相關的感染的風險。通過增加吸收進膀胱內的利多卡因的初始濃度，例如通過增加溶液中 的濃度，可增加減緩的持續時間。然而，如果利多卡因的初始濃度太高，則不希望有的全身 效應可能產生。其它治療可受益於改進的膀胱內藥物遞送設備，特別是在藥物到膀胱的局部遞送 是優選的或必要的場合-例如當與藥物的全身遞送相關的副作用是無法忍受時和/或當來 自口服施用的生物利用率太低時。例如，奧昔布寧用於膀胱過度活動綜合症的治療。目前， 奧昔布寧被口服或經皮遞送。然而不幸的是，服用藥物的大約61 %的患者經受副作用，且大 約7%到11%的患者實際上由於副作用的嚴重性而停止治療。Situs公司發展了用於遞送藥物的藥學上的溶液例如奧昔布寧(對於膀胱過度活 動的治療)和絲裂黴素C(對於膀胱癌的治療)的膀胱內藥物遞送系統(UR0S注入器設備)。 在美國專利第6，171，298號、第6，183，461號和第6，139，535號中描述了 UROS注入器設備 以及製造並植入設備的方法。UROS注入器設備具有彈性外部管並包括連接兩個內部端的不 能伸展的導絲。設備在膀胱鏡插入膀胱中期間具有線性形狀，在植入並給設備填充藥學上 的溶液之後改變到新月形狀，並在釋放所有藥學上的溶液之後返回到線性形狀。藥學上的 溶液的持久的釋放通過壓力響應閥和/或管內部的流阻元件控制。UROS注入器設備的尺 寸依賴於每個內部部件的尺寸，且內部體積的相當大的一部分用於包括機械部件而不是藥 液。使用大約IOcm的長度和大約0. 6cm的外徑，UROS注入器設備的大尺寸可能對患者引 起明顯的不適和疼痛，特別是在設備的泌尿道部署和收回期間。UROS注入器設備還需要用 於在植入之後將藥學上的溶液液裝入設備中的額外的外科手術程序。因此，存在對尺寸較 小的膀胱內藥物遞送設備的需要，以避免患者體內不必要的不適和疼痛。此外，提供可最小 化在治療期內植入和藥物遞送所需的外科手術程序的數量的膀胱內藥物遞送設備將是合 乎需要的。還存在提供在一段時間內的持續遞送並在膀胱中完成此的需要，在藥物載荷可實 質上至少被釋放之前，設備理想地應保留在膀胱中且不被排洩，即使藥物有效載荷需要在 幾天或幾星期的時期內被遞送。通常，對藥物到膀胱的控制的遞送需要更好的設備。理想 地，可植入式設備應容易在對患者的最少疼痛或不適的情況下遞送到膀胱中(且如果必 要，從膀胱移除)。
發明概述在一個方面，提供了用於膀胱或其它體囊內的控制藥物遞送的可植入式醫療設 備。在一個實施方式中，設備包括至少一個藥物儲蓄器部件，其包括藥物；以及囊保持框 架，其包括具有第一端、相對的第二端和其間的中間區域的彈性絲，其中藥物儲蓄器部件連 接到囊保持框架的中間區域。保持框架被確定為對防止設備從膀胱意外地排洩出是極其重 要的。它優選地具有為設備選擇的彈簧常數，以在排尿期間有效地保留在膀胱中，同時最小 化膀胱的刺激。在一個實施方式中，彈性絲可包括低模量彈性體或由其組成，例如矽樹脂、聚氨基 甲酸酯、苯乙烯熱塑性彈性體、聚(甘油-癸二酸酯)或其組合。在另一實施方式中，彈性絲 可包括超彈性合金或其它形狀記憶材料或由它們組成。例如，超彈性合金可包括生物相容 的鎳鈦合金(例如，鎳鈦諾)或鈦鉬合金(例如，Flexium)。在一個實施方式中，彈性絲可 具有生物相容的聚合物塗層，例如矽樹脂、聚氨基甲酸酯、苯乙烯熱塑性彈性體、Silitek, Tecoflex、C-flex 禾口 Percuflex0在一個實施方式中，在未壓縮狀態中的彈性絲可以捲曲的形狀，例如，以兩個或多 個環、螺旋或圈的形狀。彈性絲的第一和第二端可被限制在所述一個或多個環內。彈性絲 的第一和第二端優選地是軟和鈍的。在未壓縮狀態中的彈性絲可被捲曲成兩個或多個環的 形狀，使得絲可展開成大致線性的形狀，以允許設備穿過導管的腔，該導管依尺寸製造成通 過患者的尿道插入。在一個實施方式中，藥物儲蓄器部件包括至少一個細長的彈性管，其具有第一端 部分和相對的第二端部分並包括其中的藥物製劑，該管可操作以控制的速率分配體內藥 物。在一個實施方式中，管由滲水材料例如矽樹脂形成。在一個實施方式中，管可由可再吸 收的材料形成。在優選實施方式中，管由包括生物相容的低模量彈性體或由其組成的材料 形成。可放置藥物製劑作為管內的核心。藥物可通過滲透和/或通過擴散以控制的速率 從設備分配，即，從體內管(例如，在膀胱內)釋放。在一個實施方式中，管可沒有孔，且藥 物可根據其分子尺寸和/或結構通過管擴散。在一個實施方式中，管可包括一個或多個孔， 且藥物可通過滲透以控制的速率釋放。在一個實施方式中，藥物至少部分地通過基質材料 的擴散和/或再吸收或溶解以控制的速率分配，例如，其中管包括複合物，例如聚合物/藥 物複合物。藥物製劑優選地以固體或半固體形式。這可便於將所需的劑量裝入相對小的容 積中，以最小化在設備的植入期間和之後對患者的不適當的刺激和不適。設備可包括至少一個磁性元件，以例如在藥物遞送完成之後便於設備的膀胱鏡從 膀胱撤回。在某些實施方式中，磁性元件可位於囊保持框架的第一端、第二端或第一和第二 端兩處。軟聚合物塗層可設置在磁性元件上。在可選的實施方式中，設備可由可再吸收的材料形成，使得設備的收回是不需要 的，因為它將完全降解或至少足以排洩出設備的殘餘物。在至少一個優選實施方式中，用於釋放藥物的孔在一尺寸範圍內，其中釋放被滲 透地控制。在一個實施方式中，孔是圓形的並具有在大約25 μ m和大約500 μ m之間的直徑。 如果孔太大，則藥物釋放可能發生得太快，且發現如果孔尺寸太小，則液壓可能使藥物儲蓄 器管變形並可能改變孔。
通過使用低密度材料和/或在設備的某個部分中包括空氣或另一氣體，設備還可 包括浮動特徵。浮動特徵可最小化膀胱的三角的可能刺激。設備還可包括例如嵌入式不透 射線的材料用於設備的可能的X射線監測。藥物儲蓄器部件的管腔的尺寸確定可能的藥物有效載荷容積。在一個實施方式 中，藥物儲蓄器部件的中空管可具有在大約0. 3mm和大約2mm之間的內徑(I. D.)和在大約 0. 6mm和大約3mm之間的外徑(0. D.)。在端部封口之間的管的長度可變化，連接到任何一 個保持框架的管節的數量也可變化。在特定的實施方式中，用於控制的藥物遞送的可植入式醫療設備可包括至少一 個藥物儲蓄器部件，其包括具有第一端和相對的第二端的細長滲水的彈性管、在管內的固 體或半固體藥物製劑核心，其中該管具有用於以控制的速率分配藥物的一個或多個孔；以 及囊保持框架，其包括具有第一端、相對的第二端和其間的中間區域的彈性絲，其中彈性絲 包括超彈性合金或其它形狀記憶材料或低模量彈性體，且藥物儲蓄器部件的彈性管連接到 圍繞中間區域的囊保持框架。在優選實施方式中，彈性管由矽樹脂形成。在另一方面，提供了用於將藥物施用到患者的體腔內/附近例如患者膀胱內的局 部組織部位的方法。在一種情況下，該方法可包括提供具有遠端、相對的近端以及在其間 延伸的開口腔的腔設備，例如導尿管或膀胱鏡；在需要治療時將導尿管的遠端插入患者的 膀胱中，其中導尿管的近端保持在患者體外；使可植入式藥物遞送設備變形(例如，展開) 並使其通到導尿管的腔的近端中；推動變形的設備通過腔並從腔出來，隨之設備返回到其 未變形的形狀用於保持在膀胱中；以及從患者移除導尿管。其後，藥物以控制的方式從設備 的藥物儲蓄器部件被釋放。在該方法的某些實施方式中，患者可能需要對間質性膀胱炎、膀 胱過度活動綜合症或膀胱癌的治療。在又一方面，提供了治療患者體內的膀胱的方法。在一個實施方式中，該方法包括 在患者的膀胱內整個植入藥物釋放設備；以及以在膀胱的尿道上皮中提供麻醉劑的持續的 治療有效的濃度的方式從藥物遞送設備可控制地釋放局部麻醉劑，同時避免麻醉劑的高峰 值血漿濃度。麻醉劑可為利多卡因。在一個實施方式中，尿道上皮中的麻醉劑的濃度比血 漿濃度高至少1000倍。在一個實施方式中，尿道上皮中的麻醉劑的治療有效的濃度維持在 1和30天之間。在又一實施方式中，提供了用於治療患者體內的膀胱的方法，其中該方法包括在 患者的膀胱內整個植入藥物釋放設備；以及以在膀胱的尿道上皮中提供藥物的持續的治 療有效的濃度的方式從藥物遞送設備可控制地釋放藥物，同時避免麻醉劑的高峰值血漿濃 度，其中藥物具有等於利多卡因的半衰期的25%或在利多卡因的半衰期的25%內的半衰期。附圖簡述

圖1是以相對擴張形狀的藥物遞送設備的實施方式的平面圖。圖2是圖1所示的藥物遞送設備的實施方式的平面圖，其示出在導管內部在相對 較低剖面形狀中的藥物遞送設備。圖3示出藥物遞送設備的藥物儲蓄器部分的實施方式，其中圖3A是側視圖，圖3B 是橫截面視圖，而圖3C是橫截面視圖。圖4是包括由分隔結構分離的多個儲蓄器的藥物儲蓄器部分的實施方式的橫截面視圖。圖5是具有在一端的口結構和通過口結構形成的孔的藥物儲蓄器部分的實施方 式的橫截面視圖。圖6示出藥物遞送設備的囊保持框架部分的示例性形狀，這些形狀包括一個或多 個環、圈或子圓。圖7示出框架的示例性形狀，該框架包括在兩維或三維配置中布置的一個或多個 圓或橢圓。圖8示出具有在保持框架的中間區域處連接的一個或多個藥物儲蓄器的紐結形 (pretzel)保持框架的示例性實施方式。圖9示出具有在保持框架的中間區域處連接的多個藥物儲蓄器部分的保持框架 的另一實施方式，圖9A示出以相對擴張的形狀顯示的設備，而圖9B示出在導管內以相對較 低剖面形狀的設備。圖10示出具有實質上與保持框架對準的藥物儲蓄器部分的藥物遞送設備的示例 性實施方式的橫截面視圖。圖11示出具有實質上與保持框架對準的多個藥物儲蓄器部分的藥物遞送設備的 示例性實施方式的橫截面視圖。圖12示出藥物遞送設備的實施方式，其中保持框架部件通過藥物儲蓄器部件的 一部分延伸以將兩個部件連接在一起。圖13是藥物遞送設備的實施方式的側視圖，其示出位於釋放孔附近的速率控制 塗層或套，設備的內部部件以交叉影線示出。圖14是示出製造可植入式藥物遞送設備的方法的實施方式的方框圖。圖15示出植入膀胱內藥物遞送設備的方法。圖16是示出將利多卡因遞送到膀胱的方法的方框圖。圖17示出藥物遞送設備的三個不同實施方式的橫截面視圖。圖18是示出圖17所示的藥物遞送設備的三個實施方式的體外藥物釋放概況的曲 線。圖19示出在壓縮測試期間在三個不同點處紐結形保持框架的實施方式，其中壓 縮力施加到框架。圖20是示出在圖19所示的設備上執行的壓縮測試期間收集的力和位移數據的曲線。圖21是示出在體外由各種植入式藥物遞送設備展示的利多卡因隨著時間釋放的 曲線。圖22是示出對在兔膀胱中的各種滴注和體內植入設備展示的利多卡因血漿濃度 隨著時間的曲線。圖23是示出對在兔膀胱中的各種滴注和體內植入設備展示的利多卡因血漿濃度 隨著時間的y軸被更改的曲線。圖24是示出對在兔膀胱中的各種體內植入設備展示的利多卡因組織濃度隨著時 間的曲線。圖25是示出對在兔膀胱中的各種滴注和體內植入設備展示的在利多卡因組織濃度和利多卡因血漿濃度之間的關聯的曲線。圖26是示出在三天內和六天內由兔膀胱中的體內植入設備展示的在組織和尿中 的利多卡因濃度的曲線。圖27是分別示出在一小時內和一天內在兔膀胱上在體外執行的研究期間展示的 PH對利多卡因的吸收的影響的曲線。圖28是示出使用變化的pH的10-5%和1 %的利多卡因溶液在兔膀胱上在體外執 行的研究期間展示的利多卡因組織濃度隨著時間的曲線。發明詳述提供了用於植入並保持在膀胱或其它體囊或體腔中的改進的藥物遞送設備。設備 可設計成適合於對於需要大丸劑(一次)、脈動的或恆定的藥物遞送的治療以預定的方式 在延長的一段時間內釋放一種或多種藥物。重要地，可植入式設備設計成保持在體內，例如膀胱內。也就是說，設備設計成例 如響應於與排尿相關的力而抵抗排洩。例如，設備可包括保持框架。保持框架可配置成相 對低的剖面以部署在體內，且一旦被植入就可呈現相對擴張的剖面以便於保持。設備可為 高度柔性的，以便藥物裝載設備可容易例如從捲曲的形狀變形到直的形狀，以允許通過導 管的腔部署到膀胱中。設備可為例如通過膀胱鏡非外科手術植入的，且設備可在膀胱鏡移除之後很久繼 續遞送藥物。與可充當細菌轉移到膀胱中的路徑的留置導管相反，植入設備有利地能夠完 全位於膀胱內。因此，使用現有設備，感染的機會大大減小了。特別地關於膀胱，設備還有利地處理傳統治療選擇的很多不足，例如通過滴注的 藥物遞送、全身藥物遞送和通過在膀胱中植入的膀胱鏡設備的藥物遞送。本設備可被植入 一次，並可在延長的時期內釋放藥物，而不需要外科手術或頻繁的幹預(例如，再次填充傳 統設備的藥物儲蓄器)。通過限制將在治療過程期間對患者執行的所需程序的數量，本局部 藥物遞送系統可在治療過程期間提高患者的生命的質量。藥物遞送設備還可避免與藥物的 全身施用相關的潛在副作用，同時增加局部遞送到膀胱的藥物的數量。在一個實施方式中，藥物遞送設備可允許在相對延長的一段時間內將利多卡因 (或另一古柯鹼類似物)局部遞送到膀胱。因此，設備可為IC/PBS的治療提供利多卡因溶 液的頻繁的膀胱內滴注的有益的可選方案。設備可為惰性的不可再吸收的設備，其可通過 傳統導管插入術-一種簡單的非外科手術門診病人程序被部署和收回。與在相對短的一段 時間內給膀胱裝入相對高濃度的利多卡因的膀胱內滴注不同，本設備可允許在相對較長的 時間間隔內連續釋放相對較低水平的利多卡因。因此，患者可能經歷從IC/PBS的症狀的持 續減緩，而不接收高初始濃度的利多卡因，且不經受重複的膀胱內滴注的不適和不方便。進 一步地，不必遞送在鹼性溶液中的利多卡因，以便獲得有效的膀胱組織濃度。I.可植入式藥物遞送設備在實施方式中，藥物遞送設備可包括兩個主要部分藥物儲蓄器部分和囊保持框 架部分。藥物儲蓄器部分在這裡可稱為「設備主體」並可容納藥物以遞送到體內。保持框 架部分可與藥物儲蓄器部分相結合，並可便於將設備保持在體內。圖1示出設備10的示例 性實施方式，該設備具有藥物儲蓄器部分12和保持框架部分14。在設備設計成植入膀胱中 的實施方式中，保持框架部分可阻止設備和由此的藥物儲蓄器部分從膀胱意外排洩出。
更具體地，藥物遞送設備可在相對擴張的形狀和相對較低剖面形狀之間彈性地變 形。相對較低剖面的形狀可適合於將藥物遞送設備插入體內。例如，相對較低剖面的形狀 可適合於將藥物遞送設備通過導管插入體腔內，例如通過導尿管插入膀胱中。一個例子在 圖2中示出，其示出在導管20例如膀胱鏡的工作通道或其它導管中圖1的設備10。在這 樣的實施方式中，相對較低剖面的形狀可為相對管狀、細長或線性形狀，例如圖2所示的形 狀，使得設備可通過導管。在通到體內之後，設備可呈現相對擴張的形狀，例如圖1所示的 形狀，其可便於將藥物遞送設備保持在體腔中。在實施方式中，藥物遞送設備可自然地呈現相對擴張的形狀。設備可彈性地變形 成相對較低剖面的形狀用於插入體內，且設備一旦被植入就可自發或自然地返回到初始的 相對擴張的形狀以保持在體內。保持框架可具有某個彈性限制和模量，其允許設備以相對較低剖面的形狀插入體 內，但接著允許設備一旦在體內就返回到相對擴張的形狀。設備還可具有足夠的彈性模量 來阻止設備一旦被植入時呈現相對較低剖面的形狀，以便限制或防止設備在預期力下從身 體意外地排出。例如，保持框架的特徵可被選擇成便於將設備保持在相對擴張的形狀中，而 不管膀胱中的預期力，例如與排尿或逼尿肌的收縮相關的液體動力。因此，從膀胱的排出被 阻止或防止。在藥物遞送設備設計成被植入膀胱中的實施方式中，藥物遞送設備可設計成膀胱 鏡式地通過尿道插入膀胱中並從膀胱中收回。因此，設備可依尺寸製造和成形為適合於通 過膀胱鏡的窄管狀路徑。一般，成人的膀胱鏡具有大約5mm的外徑和直徑為大約2. 4mm的 工作通道。因此，設備可在尺寸上相對小。例如，當設備彈性地變形為相對較低剖面的形狀 時，設備可具有小於大約2. 4mm,例如在大約2. Omm和大約2. 3mm之間的總外徑。除了允許插入以外，設備的相對小的尺寸也可能減小患者對膀胱的不適和創傷。 例如，設備的相對小的尺寸可減小膀胱三角的刺激，膀胱三角負責產生尿急的感覺。設備也 可具有小於尿或水的密度的密度，使得設備可漂浮在膀胱內部。這樣的漂浮雖然不是需要 的，但可防止設備接觸膀胱頸部附近的膀胱的敏感三角區。例如，設備可從相對低密度的構 造材料形成，或空氣或其它氣體可被截留在設備中。此外，設備的外表面可能柔軟和平滑， 而沒有尖銳的邊緣或尖端。可根據各種因素，包括植入的特定部位、植入的路線、藥物、劑量方案和設備的治 療應用來選擇膀胱內藥物遞送設備的確切配置和形狀。優選地，設備的設計將最小化患者 的疼痛和不適，同時將藥物的治療有效劑量局部遞送到患者。膀胱內藥物遞送設備可製成完全或部分可再吸收的，以便在藥物製劑的釋放之後 不需要設備的移植。如這裡所述的，術語「可再吸收的」意指設備或其部分通過溶解、酶水 解、腐蝕或其組合在體內降解。該降解出現在不幹擾來自設備的藥物的釋放的預期動力學 時。例如，設備的大量吸收可能不出現，直到藥物製劑實質上或完全被釋放之後。可選地，膀 胱內藥物遞送設備可為至少部分地不可再吸收的，使得設備可在藥物製劑的釋放之後被移 除。在這樣的實施方式中，設備可以不是完全可再吸收的；例如，設備可為部分可再吸收的， 以便設備在部分吸收時分解成小到足以從膀胱排洩出的不可再吸收的塊。有用的生物相容 的可再吸收和不可再吸收的構造材料在本領域中是已知的。在實施方式中，設備可從適合 於泌尿道應用的材料形成，例如醫療級矽樹脂、天然乳膠、PTFE、ePTFE、不鏽鋼、鎳鈦諾、埃爾吉洛伊非磁性合金(非鐵磁性金屬合金)、聚丙烯、聚乙烯、聚碳酸酯、聚脂、尼龍或其組
I=I O藥物儲蓄器部分設備的藥物儲蓄器部分可包括細長管。管可具有第一端和相對的第二端。管的內 部可限定儲蓄器，且藥物製劑核心可容納在儲蓄器中。藥物製劑可以是實質上固體的形式， 例如藥棒，雖然其它配置是可能的。管可具有例如通過滲透、擴散或其組合連同其它方式來 分配藥物的一個或多個孔。在實施方式中，可控制藥物從藥物儲蓄器部分的釋放率。例如， 可降解的膜可布置在一個或多個孔上或內，以控制藥物製劑從儲蓄器的釋放的開始。作為 另一例子，套可位於管的一部分上，以例如通過減小管的滲透表面積或通過減小經由管壁 的擴散來減小釋放率。此外，藥物儲蓄器部分可從設計成以已知速率釋放的藥物聚合複合 物形成。圖3A-3C示出這樣的藥物儲蓄器部分的例子。如所示，藥物儲蓄器部分通常包括 從彈性管30形成的主體。管30限定儲蓄器32，儲蓄器32限制藥棒34。管30的端部可使 用下面進一步描述的密封結構35被密封。孔36的陣列可布置在由可降解的定時膜38隔 離的管30中。在優選實施方式中，藥物儲蓄器部分作為滲透泵操作。在這樣的實施方式中，管 可從滲水材料例如矽樹脂形成。在植入之後，水或尿通過管壁滲透，進入儲蓄器，並通過藥 物製劑吸收。溶解的藥物通過一個或多個孔以所控制的速率從儲蓄器分配，被儲蓄器中的 滲透壓力驅動。遞送率被管的表面積、管壁的厚度、液體對用於形成管的材料的滲透率、以 及孔的形狀、尺寸、數量和布置連同其它因素影響。遞送率可根據公知的原理從限定特定 的藥物遞送系統的物理化學參數預測，這些原理例如在Theeuwes，J. Pharm. Sci.，64(12) 1987-91(1975)中被描述。下面參考實例1_3描述示例性滲透泵設計和用於選擇這樣的設 計的方程。在可選的實施方式中，設備可本質上通過藥物經由例如一個或多個孔、管壁或其 組合從管擴散來操作。在又一些其它實施方式中，設備可通過滲透和擴散的組合來操作。在實施方式中，藥物儲蓄器部分可從彈性材料形成，彈性材料可允許使設備彈性 地變形用於插入。例如，管連同囊保持框架一起可彈性地變形用於膀胱內植入，如在下面更 詳細描述的。在實施方式中，藥物儲蓄器部分可由本領域中已知的生物相容的滲水材料製成， 該材料可允許藥物通過滲透從儲蓄器釋放。藥物儲蓄器部分可選地可實質上為不滲水的。在實施方式中，藥物儲蓄器部分可從既彈性又滲水的材料形成。示例性材料是既 彈性又滲水的矽樹脂，雖然可使用其它生物相容的材料。可根據待包含的藥物製劑的體積、藥物從管的期望遞送速率、體內設備的植入的 預期部位、設備的期望機械完整性、水和尿的期望釋放率或滲透率、以及插入體內的期望方 法或路線連同其它因素來選擇管的長度、直徑和厚度。在實施方式中，藥物儲蓄器部分具有 在大約Icm到大約IOcm的範圍內的長度、在大約0. 3mm到大約2mm的範圍內的內徑和在大 約0. 6mm到大約3mm的範圍內的外徑。在一個實施方式中，設備主體是不可再吸收的。它可由如本領域中已知的醫療 級矽樹脂管形成。適當的不可再吸收的材料的其它例子包括選自如下的合成聚合物聚(醚)、聚(丙烯酸脂)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙烯基醋酸酯)、 聚(聚氨基甲酸酯)、纖維素、醋酸纖維素、聚(矽氧烷)、聚(乙烯)、聚(四氟乙烯)和其 它氟化聚合物、聚(矽氧烷)、其共聚物和其組合。在另一實施方式中，設備主體是可再吸收的。在可再吸收設備的一個實施方式中， 主體的管由生物可降解或生物可侵蝕的聚合物形成。適當的可再吸收材料的例子包括選自 如下的合成聚合物聚(醯胺)、聚(酯)、聚(酯醯胺)、聚(酐)、聚(原酸酯)、聚磷腈、假 聚(胺基酸)、聚(甘油-癸二酸酯)、其共聚物和其混合物。在優選實施方式中，可再吸收 的合成聚合物選自聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(己內酯)和 其混合物。其它可固化的生物可再吸收的彈性體包括聚(己內酯)(PC)衍生物、氨基醇基 聚(酯醯胺)(PEA)和聚(辛烷二醇檸檬酸脂)(POC)。PC基聚合物可能需要額外的交聯劑 例如賴氨酸二異氰酸酯或2，2-雙(己內酯-4-基)丙烷來獲得彈性特性。藥物儲蓄器部分可被製造為如在Lee等人的美國專利申請公布號2007/0202151 中描述的，該申請在這裡通過引用被併入。如所述，管可為中空的，使得藥物儲蓄器被限制在其中。例如，管實質上可為線性 的，例如在形狀上實質上為圓柱體。因此，管可具有圓形的橫截面；然而，設想了管的其它橫 截面形狀，例如正方形、三角形、六邊形和其它多邊形連同其它形狀。管的端部可被密封，以 限制藥物的漏出。例如，可使用密封結構、醫療級矽樹脂粘合劑、本領域中已知的其它密封 裝置或其組合隔離管的每個端部。在使用密封結構密封的管的實施方式中，密封結構可為 球、圓盤或適合於塞住、封閉管的端部的任何其它形狀。圖3B中示出了球形密封結構35的 實施方式。這樣的密封結構可從材料如生物相容的金屬材料例如不鏽鋼或生物相容的聚合 材料例如生物可降解或生物可侵蝕的聚合物形成，雖然可使用其它材料。密封結構可具有 比管的內徑相對大的直徑，使得管伸長以貼身地安裝在密封結構周圍。在一個實施方式中，管具有多個儲蓄器。多個孔可共享公共藥物儲蓄器或具有單 獨的儲蓄器。這樣的多儲蓄器設備在至少兩種特定類型的設備實施方式中是有用的(1) 當兩個或多個單獨的藥物製劑從單個設備被遞送時，或(2)在植入之後當單個藥物以兩個 不同的速率或在不同的時間被遞送時，例如當第一劑量的藥物被預先安排成在第一時間釋 放，而第二劑量被預先安排成在第二、以後的時間釋放時。通過對不同的儲蓄器例如兩個或 多個儲蓄器使用不同的定時膜可實現這個不同的預先安排，儲蓄器由管的內表面和至少一 個分隔物限定。管中的分隔結構可以是球形物體例如陶瓷珠或其它微球體的形狀。分隔結 構也可以是圓盤或圓柱體的形狀。其它配置也是可能的。分隔物可為不可再吸收的或可再 吸收的。在一個實施方式中，分隔結構可由生物相容的聚合物材料例如生物可降解或生物 可侵蝕的聚合物製成。在圖4中示出這樣的藥物儲蓄器部分的實施方式。藥物儲蓄器部分具有包括線性 管40的主體。管40中的中空空間被分隔成三個儲蓄器42a、42b、42c，其中每個具有單個相 應的孔44a、44b、44c。儲蓄器42由代表管側壁的管40的內表面以及在管的內部空間內間 隔開的球形分隔結構46a、46b、46c和46d限定。如可看到的，分隔結構通過具有比未伸長 的彈性管的內徑大的直徑固定在管40內的適當位置上，這使管伸長並貼身地安裝在分隔 結構周圍，密封每個儲蓄器。在實施方式中，被分隔的儲蓄器可防止具有較快生物可降解的膜的孔壟斷所裝載的藥物材料的釋放，可能留下很少或沒有留下用於使用隨後降解的膜從孔釋放的藥物材 料。為每個釋放孔提供單獨的儲蓄器可增加多個生物可降解定時膜的效果。在優選實施方式中，儲蓄器(或組合的儲蓄器)的總體積足以包含在單次治療的 過程中局部遞送所需的所有藥物。也就是說，藥物儲蓄器部分理想地包含所有劑量的預期 藥物，使得多個膀胱鏡檢查程序是不需要的，並在數量/頻率上減少以完成對給定的疾病 或病症指定的治療。孔在一個實施方式中，設備主體包括通過管的側壁或端部的一個或多個孔或口。一 個或多個孔提供通路以從藥物遞送設備釋放藥物製劑。在一個實施方式中，設備包括在管 中隔開的位置上的兩個或多個分立的孔的陣列。兩個或多個孔可與單個儲蓄器或多個儲蓄 器流體相通。在膀胱鏡插入期間將被摺疊的管的部分附近的孔的布置可被避免，以便防止 孔上的聚合物生物可降解膜的可能撕裂。孔36的實施方式在圖3A所示的藥物儲蓄器部分 的管30上示出。孔的尺寸可被選擇成提供釋放藥物的控制的速率。在設備用來主要作為滲透泵操 作的實施方式中，孔的尺寸可被選擇成使得孔足夠小以最小化或以另外方式減小藥物通過 孔的擴散。孔還可配置成防止管中流體靜壓的過多累積，這可增加儲蓄器中流體的體積，導 致管的膨脹。例如，通過確保孔的尺寸足夠大和/或通過使多個孔沿著管的長度間隔開可 防止儲蓄器內流體靜壓的增加。在對孔尺寸和數量的這些限制內，可接著改變在單個設備 中(或在單個儲蓄器中)使用的這樣的孔的尺寸和數量，以便提供所釋放的藥物的所需總 速率。在示例性實施方式中，孔的直徑在大約20 μ m和大約300 μ m(例如，20到100 μ m, 25 到75 μ m，等等)之間。在一個例子中，孔是圓形的並具有在大約25 μ m和大約500 μ m之間 的直徑。在另一例子中，孔是圓形的並具有在大約20 μ m和大約75 μ m之間的直徑。在一 個特定的例子中，孔具有大約50 μ m的直徑。在設備主要通過擴散操作的實施方式中，孔可 在這個範圍或更大範圍內。單個設備可具有兩個或多個不同尺寸的孔。孔一般在形狀上是圓形的，雖然其它 形狀是可能的並被設想，且將一般取決於製造考慮。在一個實施方式中，穿過管例如矽樹脂管的壁通過雷射燒蝕來鑽孔。例如，孔可使 用紫外受激準分子雷射器微加工系統來產生。在這樣的實施方式中，孔可從管的外部到管 的內部輕微地逐漸變細。例如，孔可具有沿著管壁的外表面的大約55 μ m的直徑，且孔可具 有沿著管壁的內表面的大約45 μ m的直徑，雖然任何其它配置是可能的。孔可接著用生物 可降解定時膜覆蓋。技術人員可能能夠使用雷射燒蝕通過通孔鑽孔或深度控制的鑽孔來在 醫療級聚合物中鑽孔，以產生具有小至0. 050mm的直徑的界限分明的孔。因此，孔可在藥物 被裝入管中之前或之後產生。在另一實施方式中，一個或多個孔可在布置在管的一端的口結構中形成。圖5示 出這樣的實施方式。藥物儲蓄器部分可具有管狀矽樹脂主體50，其具有塞住主體的中央鑽 孔的一端的精密口結構52。口結構52可包括孔54。密封結構例如微珠56可塞住管的相 對端，且藥物製劑58可布置在儲蓄器中，儲蓄器被界定在口結構52和微珠56之間。口結 構可為本領域已知的精密口(例如從Swiss Jewel公司的Bird Precision Orifices可得 到)。口可被插入矽樹脂管內和/或使用矽樹脂粘合劑連接到矽樹脂管。在一個例子中，設備可包括具有305 μ m的內徑和635 μ m的外徑的矽樹脂管，精密口結構由紅寶石或藍寶石 製成並具有大約1. 5mm或更小的外徑。可降解膜在一個實施方式中，一個或多個孔中的每個具有布置在每個孔上或中(例如，與 孔對準)的可降解膜，以控制藥物製劑的釋放開始的時間。在一個實施方式中，可降解膜是 以覆蓋設備主體的管的外表面的均勻塗層的形式。在另一實施方式中，分立的可降解膜實 質上可設置在孔內。兩個或多個可降解膜的組合可用於控制從一個孔的釋放。在特定系統中的可降解膜的厚度將依賴於例如為可降解膜選擇的結構材料的化 學和機械特性(其主要控制降解的速率)，以及依賴於對特定藥物遞送設備的藥物釋放的 期望延遲時間。見例如 Richards Grayson等人的"Molecular release from a polymeric microreservoir device influence ofchemistry，polymer swelling, and loading on device performance (從聚合物微儲蓄器設備的分子釋放化學、聚合物膨脹和裝載對設備 性能的影響)〃 Wiley InterScience (6 April 2004) ；Grayson等人的〃 Multi-pulse drug deliveryform a resorbable polymeric microchip device (從可再吸收的聚合物微晶片 設備的多脈衝藥物遞送)〃 Nature Materials,Advance Online Publication (190ctober 2003)；美國專利號6. 808，522。在一個實施方式中，可降解膜具有在大約100 μ m和大約 200 μ m之間，例如在145 μ m禾口 160 μ m之間的厚度。膜可由生物相容材料形成。在一個實施方式中，膜由可再吸收合成聚合物例如聚 酯、聚(酐)或聚己內酯形成。在另一實施方式中，膜由可再吸收生物材料例如膽固醇、其 它脂質和脂肪形成。對於希望在一段短時間內釋放藥物的這些設備的實施方式，可降解膜可從快速分 解的材料製造，包括例如包含高乙交酯含量的聚(丙交酯-共_乙交酯)共聚物、具有快速 降解時間的聚(內酯)的共聚物、某些聚(酐)、水凝膠、寡糖和多糖。對於希望較長或延遲 的釋放時間的應用，可降解膜可從花費較長時間來分解的材料製造，例如可再吸收生物材 料如膽固醇、其它脂質和脂肪、以及脂質雙分子層、聚合物如聚(己內酯)或某些聚(酐) 以及具有高乳酸含量的PLGA共聚物。在某些實施方式中，可降解膜允許從單個藥物遞送設備實現複雜的釋放概況。在 一個實施方式中，這可通過對相同的儲蓄器或不同的儲蓄器在不同的孔上有不同的膜來實 現。在一種情況下，膜中的一個由第一材料形成，而膜中的另一個由第二材料形成，其中第 一材料具有與第二材料相比不同的體內降解率。在另一情況下，膜中的一個具有第一厚度 而膜中的另一個具有第二較大的厚度。這些方法可混合併匹配，以根據使用釋放控制賦形 劑材料配製藥物或使用如下所述的釋放改變套覆蓋藥物儲蓄器部分的一部分，來單獨地或 與動力學改變方法結合而設計特定的釋放概況。藥物製劑藥物製劑可基本上包括任何治療劑、預防劑或診斷劑，其對局部遞送到體腔是有 用的。藥物製劑可只由藥物組成，或可包括一種或多種藥學上可接受的賦形劑。在優選實施方式中，藥物製劑是以固體或半固體形式，以便減小藥物製劑的總體 積，從而減小設備的尺寸，以促進植入的容易。半固體形式可例如為乳狀液或懸浮液、凝膠 或糊劑。在一個例子中，藥物製劑是以固體藥棒的形式。藥棒的實施方式和用於製造這樣的藥棒的方法在美國專利申請號11/463,956中被描述，該專利通過引用被全部併入。通過 改編本領域中已知的其它擠壓或鑄造技術可形成藥棒。例如，包括6-硫酸軟骨素或硫酸C 軟骨素的藥棒可通過給管填充含水CSC溶液並接著允許溶液蒸發來形成。作為另一例子， 包括利多卡因的藥棒可通過給管填充包括利多卡因的水溶液、允許溶液蒸發並接著結晶化 因而產生的凝膠來形成。在很多實施方式中，由於體積/尺寸最小化的相同原因，藥物製劑 理想地不包括或包括最少量的賦形劑。在其它實施方式中，藥物製劑可以是液體、溶液、懸浮液、乳狀液、乳狀液、膠態懸 浮液、漿、凝膠混合物例如水凝膠或其組合的形式。藥物製劑可以是粉末或微顆粒形式，例 如，作為能水合或水可溶解的固體。藥學可接受的賦形劑在本領域中是已知的，並可包括粘性改良劑、填充劑、表面 活性劑、分散劑、滲透劑、稀釋劑以及用來促進處理、穩定性、可分散性、可溼性和/或藥物 (即，活性藥物成分或診斷劑)的釋放動力學的製劑的其它非活性成分。在特定的實施方式中，膀胱內藥物遞送設備用於給患者提供疼痛減輕。可使用各 種麻醉劑、止痛劑和其組合。適當的這樣的試劑的代表性例子包括鹽酸利多卡因、鹽酸普魯 卡因、水楊醇、鹽酸丁卡因、鹽酸非那吡啶、醋氨酚、乙醯水楊酸、氟苯柳、布洛芬、噴哚洛芬、 茚甲新、萘普生、可待因、羥考酮和枸櫞酸芬太尼。在優選實施方式中，設備用於遞送一種或 多種局部麻醉劑。局部麻醉劑可為古柯鹼類似物。在設備的特定實施方式中，局部麻醉劑 是氨基醯胺、醯胺酯或其混合物。設想了不同氨基醯胺的組合或不同醯胺酯的組合。可能 的氨基醯胺的代表性例子包括利多卡因、丙胺卡因、甲哌卡因和羅哌卡因。可能的醯胺酯的 代表性例子包括苯佐卡因、普魯卡因、丙美卡因和丁卡因。這些局部麻醉劑一般是弱鹼，並 通常被配製為鹽例如鹽酸鹽，以使它們變成水可溶的。在優選實施方式中，本膀胱內藥物遞送設備用於治療炎性病症，例如間質性膀胱 炎、放射性膀胱炎、膀胱疼痛綜合症、前列腺炎和尿道炎。針對這些病症的特定藥物的非 限制性例子包括鹽酸利多卡因、葡萄糖胺聚糖(例如，硫酸軟骨素、舒洛地特)、木聚硫鈉 (PPS)、二甲基亞碸(DMSO)、奧西布寧、絲裂黴素C、肝素、黃酮哌酯或其組合。本膀胱內藥物遞送設備可用於治療尿失禁，包括急迫性尿失禁和神經性尿失禁。 可使用的藥物包括抗膽鹼能藥、抗痙攣藥、抗毒蕈鹼藥、β "2激動藥、去甲基腎上腺素攝取 抑制劑、5_羥色胺攝取抑制劑、鈣通道阻滯藥、鉀通道開放劑和肌肉馳緩藥。用於治療失 禁的適當藥物的代表性例子包括奧西布寧、S-奧西布寧、依美銨、異搏定、丙咪嗪、黃酮哌 酯、阿託品、丙胺太林、託特羅定、羅西維林、克侖特羅、達非那新、特羅地林、曲司銨、莨菪 鹼、丙哌維林、去氨加壓素、伐米胺、YM-46303 (YamanouchiCo.，Japan)、蘭吡立松(Nippon Kayaku Co.，Japan)、依那立松、NS-21 (NipponShinyaku Orion, Formenti, Japan/Italy)、 NC-1800 (Nippon Chemiphar Co. . Japan) > ZD-6169 (Zeneca Co. , United Kingdom)禾口司洛 碘銨。在另一實施方式中，本膀胱內藥物遞送設備用於治療尿道癌，例如膀胱癌和前列 腺癌。可使用的藥物包括抗增殖劑、細胞毒素劑、化療藥或其組合。用於治療尿道癌的適當 藥物的代表性例子包括卡介苗(BCG)疫苗、順鉬、阿黴素、氨甲喋呤、長春鹼、塞替派、絲裂 黴素、氟尿嘧啶、亮丙瑞林、氟他胺、己烯雌酚、雌莫司汀、醋酸甲地孕酮、環丙孕酮、氟他胺 和環磷醯胺。藥物治療可與靶向癌組織的傳統放射或外科手術治療結合。
在又一實施方式中，本膀胱內藥物遞送設備用於治療涉及膀胱、前列腺和尿道的 感染。抗生素、抗菌藥、抗真菌劑、抗原蟲藥、抗病毒藥和其它抗感染藥可被施用來治療這樣 的感染。用於治療感染的適當藥物的代表性例子包括絲裂黴素、環丙沙星、諾氟沙星、氧氟 沙星、甲胺、呋喃妥因、氨苄西林、阿莫西林、萘夫西林、三甲氧苄二氨嘧啶、磺胺、三甲氧苄 二氨嘧啶磺胺甲噁唑、紅黴素、多西環素、甲硝唑、四環素、卡那黴素、盤尼西林、頭孢菌素和 氨基糖苷類。其它藥物和賦形劑可用於其它療法和在其它非膀胱體腔部位。儲存在設備中的相 同或分開的儲蓄器中(或從儲蓄器釋放)的兩種或多種藥物的組合被設想。藥物製劑的賦形劑可為基質材料，其被選擇成調節或控制來自儲蓄器的藥物的釋 放率。在一個實施方式中，基質材料可為如上所述的可再吸收或不可再吸收的聚合物。在 另一實施方式中，賦形劑包括疏水或兩親化合物，例如脂質(例如，選自脂肪酸和衍生物、 甘油單酸酯、甘油雙酸酯和甘油三酸酯、磷脂、鞘脂、膽固醇和類固醇衍生物、油、維他命和 萜烯)。藥物製劑可提供時間上調節的釋放概況或更連續或一致的釋放概況。脈動釋放可 從多個儲蓄器獲得。例如，不同的可降解膜可用於使來自幾個儲蓄器的每個的釋放時間上 交錯。囊保持框架如上所述，藥物遞送設備包括囊保持框架部分。保持框架部分與藥物儲蓄器部分 相結合，並允許將藥物儲蓄器部分保持在體內，例如膀胱中。保持框架可在相對擴張的形狀 和相對較低的剖面形狀之間彈性地變形。例如，保持框架可自然呈現相對擴張的形狀，可被 處理成相對較低的剖面形狀用於插入體內，並可在插入體內時自發地返回到相對擴張的形 狀。相對擴張的形狀的保持框架可被成形為保持在體腔中，且相對較低的剖面形狀的 保持框架可被成形為通過導管的腔插入體內。例如，保持框架可在適合於通過膀胱鏡的工 作通道插入體內的形狀和適合於即使在被暴露給與排尿或逼尿肌的收縮相關的力時也保 持在膀胱中的形狀之間彈性地變形。這樣的實施方式的例子在圖1-2中示出，其中保持框 架在擴張位置上時呈現紐結形形狀，而保持框架在較低剖面位置上時呈現相對細長的線性 形狀。為了實現這樣的結果，保持框架可具有彈性限制、模量和/或彈簧常數，其被選擇 成一旦被植入就阻止設備呈現相對較低的剖面形狀。這樣的配置可限制或防止設備在預期 力下從體內意外排出。例如，設備可在排尿或逼尿肌的收縮期間保持在膀胱中。在優選實施方式中，保持框架包括彈性絲。在一個實施方式中，彈性絲可包括本領 域已知的超彈合金或其它形狀記憶材料。例如，超彈合金可包括生物相容的鎳鈦合金(例 如，鎳鈦諾)或鈦鉬合金(例如，Flexium)。在Langer等人的美國專利號6，160，084中描 述了生物可降解的生物相容的形狀記憶聚合物。在另一實施方式中，彈性絲是相對低模量 彈性體或包括相對低模量彈性體。低模量彈性體一旦被植入時可能相對較不可能引起對膀 胱的刺激或引起潰瘍。此外，一些低模量彈性體可能是完全生物可降解的，這可允許產生 在植入和藥物遞送之後不需要被移除的設備。低模量彈性體的例子包括聚氨基甲酸酯、矽 樹脂、苯乙烯熱塑性彈性體和聚(甘油-癸二酸酯)(PGS)。彈性絲可被塗有生物相容的聚合物，例如從矽樹脂、聚氨基甲酸酯、苯乙烯熱塑性彈性體、Silitek, Tecoflex, C-flex和 Percuflex中的一種或多種形成的塗層。例如，在圖1-2所示的實施方式中，保持框架14包括從超彈合金形成並覆蓋在聚 合物塗層18中的彈性絲16。彈性絲16可為例如鎳鈦諾絲。聚合物塗層18可為例如矽樹 脂套。在圖1所示的相對擴張的或紐結形形狀中，設備10可佔據具有適合於阻止從膀胱排 出的尺寸的區域。在圖2所示的相對較低的剖面形狀中，設備10可佔據適合於插入進體內 的區域。因此，當在相對較低的剖面形狀例如膀胱鏡的工作通道中時，設備10可安裝在導 管20中。由於彈性絲的特性，設備可作為彈簧起作用。因此，設備可響應於壓縮負載而變 形，但一旦負載被移除時可自發地返回到其初始形狀。聚合物塗層可使設備的外表面相對 平滑和柔軟，以便避免膀胱的刺激。在實施方式中，保持框架也可包括不透射線的材料，其可提高設備對X射線的可 見性或其它成像技術。在圖1-2所示的實施方式中，例如，不透射線的材料是纏繞在彈性絲 16的端部周圍的鉬絲20，雖然鉬絲20可纏繞在彈性絲16的其它部分周圍。平滑材料也可 應用於彈性絲的端部以減小端部的鈍性。在圖1-2所示的實施方式中，例如，平滑材料22 是應用於端部的紫外可固化的環氧樹脂。紫外環氧樹脂也可有助於將鉬絲20保持在適當 的地方。在保持框架呈現紐結形形狀的實施方式中，保持框架可能對壓縮力相對有抵抗 力。紐結形形狀基本上包括兩個子圓，每個子圓具有其自己的較小的弓形，且子圓共享公共 的較大的弓形。當兩個子圓首先被壓縮在一起時，最大的弓形吸收大部分壓縮力並開始變 形。由於壓縮力的連續施加，兩個子圓的較小弓形重疊。隨後，所有三個弓形抵抗壓縮力。 一旦兩個子圓重疊，設備的壓縮阻力就作為整體增加。這樣的配置可在排尿期間在膀胱收 縮時防止設備塌陷，以阻止從膀胱中意外排出。實例4較詳細地解釋了這個結果。在保持框架包括形狀記憶材料的實施方式中，用於形成框架的材料可「記住」相對 擴張的形狀，並可在將熱應用於設備時自發地呈現相對擴張的形狀。例如，保持框架可設計 成在暴露給體溫時返回到相對擴張的形狀，以便設備可在進入膀胱時擴張。保持框架可以是具有足夠高的彈簧常數以將設備保持在體腔例如膀胱內的形狀。 這可通過從高模量材料或低模量材料形成保持框架來實現。特別地，在保持框架從相對低 模量材料形成的實施方式中，保持框架可形成為具有提供適當的彈簧常數的直徑和/或形 狀的配置。在一種情況下，彈性絲可包括具有彈簧常數的形狀的低模量彈性體，當受到與排 尿相關的力時，在沒有該低模量彈性體的情況下，彈性絲將以另外方式經受明顯的變形。例 如，保持框架的彈性絲可包括一個或多個圈、線圈、螺旋或其組合，這可減少彈性絲在排尿 期間變形的趨勢。換句話說，由於圈、線圈和/或螺旋，彈性絲可充當彈簧，即使在彈性絲從 低模量彈性體例如聚氨基甲酸酯或矽樹脂形成的情況下。圈、線圈或螺旋可特別設計成獲得期望的彈簧常數。在各種實施方式中，彈簧常數 可在大約3N/m到大約60N/m的範圍內。例如，彈簧常數可在大約3. 6N/m到大約3. 8N/m的 範圍內。這樣的彈簧常數可通過下列技術中的一種或多種獲得增加用於形成框架的彈性 絲的直徑，增加彈性絲的一個或多個圈的曲率，以及給彈性絲添加額外的圈。下面在實例5 中提供了某些低模量絲的示例性彈簧常數。框架的圈、線圈或螺旋可具有很多配置。例如，框架可在捲曲的配置中，例如在包括一個或多個環、捲曲或子圓的配置中。圖6示出包括一個或多個環、捲曲或子圓的框架的 示例性形狀。捲曲可以如實例B、C、D和E中所示的線性方式或以如實例F和G中所示的徑 向方式整體地連接。捲曲可在同一方向上旋轉，如實例B和E中所示，或在交變的方向上旋 轉，如實例C和D中所示。捲曲也可重疊，如實例A、B和E所示。彈性絲的相對端可適合於 避免組織刺激和結疤。例如，端部可為柔軟的、鈍的、向內指向的、連接在一起的或其組合。 框架還可包括布置在兩維或三維配置中的一個或多個圓或橢圓。圖7示出包括布置在兩維 或三維配置中的一個或多個圓或橢圓的框架的示例性形狀。框架可包括如實例A中所示的 多個同心圓或如實例B和C中所示的多個同心橢圓。每個圓或橢圓可為封閉的，且圓或橢 圓可在公共連接點被連接。可選地，一個或多個圓和橢圓可為開放的。圓和橢圓也可在公 共連接點被連接。框架還可包括多個重疊的圓或橢圓。重疊的圓和橢圓每個可實質上是相 同的尺寸，如實例D中所示，或圓或橢圓可在尺寸上變化，如實例E和F中所示。圓也可與 橢圓合併，取決於實施方式。進一步地，框架可為開口端螺旋，如實例G中所示，或框架可為 具有封閉端的螺旋。部件的組合囊保持框架與藥物儲蓄器部分相結合，以形成藥物遞送設備。設想了各種不同的 結合。例如，藥物儲蓄器部分可連接到囊保持框架的中間區域。更具體地，囊保持框架可具 有第一端、相對的第二端和其間的中間區域，且藥物遞送部分可具有連接到囊保持框架的 中間區域的第一和第二端部分。藥物儲蓄器的端部部分可在囊保持框架處終止，端部部分 可與囊保持框架重疊，或這兩者的組合。藥物儲蓄器部分可參考保持框架被定向，使得藥物 儲蓄器部分位於保持框架的周界內，保持框架的周界之外，或其中的組合。此外，多個藥物 儲蓄器部分可與單個保持框架結合，取決於設備的配置。圖8示出紐結形形狀的保持框架80的示例性實施方式，其具有連接在保持框架80 的中間區域處的一個或多個藥物儲蓄器82。特別地，實例A示出具有一個藥物儲蓄器的實 施方式，其中藥物儲蓄器位於保持框架的周界內，並具有在保持框架處終止的連接到保持 框架的中間區域的端部部分。實例B示出具有一個藥物儲蓄器的實施方式，其中藥物儲蓄 器位於保持框架的周界的外部，並具有與保持框架稍微重疊的連接到保持框架的中間區域 的端部部分。實例C示出具有多個藥物儲蓄器部分的實施方式，每個藥物儲蓄器部分位於 保持框架的周界內，而實例D示出具有多個藥物儲蓄器部分的實施方式，一些藥物儲蓄器 部分位於保持框架的周界內，而一些藥物儲蓄器部分位於保持框架的周界外。在一個實施方式中，多個藥物儲蓄器部分與單個保持框架結合。例如，圖9示出保 持框架90的實施方式，其具有連接在保持框架90的中間區域處的多個藥物儲蓄器部分92， 設備在圖9A中被示為相對擴張的形狀，而設備在圖9B中被示為在導管內相對較低的剖面 形狀。包括多個分立的藥物儲蓄器部分可便於將多種不同的藥物遞送到體內，將不同形式 的藥物遞送到體內，以變化的速率將藥物遞送到體內，或其中的組合。在其它實施方式中，藥物儲蓄器部分和囊保持框架部分可至少部分地對準。換句 話說，藥物儲蓄器部分可沿著保持框架部分的長度的一部分延伸，實質上與保持框架部分 平行或重合。例如，藥物儲蓄器部分可沿著保持框架部分的整個長度延伸。這樣的實施方 式的實例在圖10中示出，圖10以橫截面示出幾個可選的實施方式。雖然只示出一個橫截 面，設備沿著實質上設備的整個長度或沿著設備的相當大的部分可具有相同的橫截面或類似的橫截面配置。保持框架可包括與藥物儲蓄器部分的管100結合的彈性絲102，如實例 A、B、C和D中所示的。彈性絲102可沿著管100的外表面延伸，如實例A中所示的。彈性 絲102也可沿著管100的內表面延伸，如實例C中所示的。彈性絲102還可通過管100的 表面延伸，如實例B中所示的。在實施方式中，管100可在彈性絲102附近以加固區104加 強，加固區104可減少彈性絲102通過管100撕裂或變得與管100分離的危險。例如，加固 區104可為額外矽樹脂的區域。彈性絲102也可位於被網106支撐的管100的內部之內， 如實例E、F和G中所示的。除了支撐彈性絲102之外，網106可將管100分隔成多個隔間。 例如，網106將管100分隔成實例E中的兩個隔間、實例F中的三個隔間以及實例G中的四 個隔間，雖然其它配置是可能的。網106可被穿孔或以另外方式是非連續的，使得隔間彼此 相通。可選地，網106可為相對連續的，以便隔間彼此隔離。在這樣的實施方式中，分立的 隔間可形成可適合於保持不同的藥物製劑的不同的儲蓄器。網106可從與管相同的材料或 從對水或尿有不同的滲透性的材料形成，取決於實施方式。 在又一些其它實施方式中，彈性絲可與多個管結合，沿著管或在管之間延伸。這樣 的實施方式的實例在圖11中示出，圖11以橫截面示出幾個可選實施方式。在這樣的實施 方式中，多個分立的管110可通過加固區114連接在一起，彈性絲112嵌入加固區114中， 如實例A、B和C中所示的。管110的數量可變化。例如，在實例A中示出兩個管110，在實 例B中示出三個管110，而在實例C中示出四個管110，雖然在沒有示出的實施方式中可提 供額外的管。在這樣的實施方式中，相同或不同的藥物製劑可被裝入分立的管110中。分 立的管110也可從相同或不同結構材料形成，例如對尿或其它水液體或體液的滲透性不同 的材料。上述實施方式可合併且變化，以產生落在本公開的範圍內的其它藥物遞送設備。 例如，藥物儲蓄器部分可用任何方式連接到除了中間區域以外的保持框架的任何部分。此 外，藥物儲蓄器部分可纏繞在保持框架的彈性絲周圍一次或任何數量的次數。應注意，為 了簡單起見，保持框架通常被描述為彈性絲，以及在這些實施方式的任一個中彈性絲可被 覆蓋有聚合物管，如上面參考圖1所述的。此外，術語「藥物儲蓄器部分」通常指與保持框 架結合的分立的管，雖然該管可為分離的或以另外方式分隔成任何數量的分立的藥物儲蓄 器，如上面參考圖4和圖11所述的。提供多個藥物儲蓄器部分、將單個藥物儲蓄器部分分 成多個藥物儲蓄器、或兩者的組合可便於將多種不同的藥物遞送到體內，將不同形式的藥 物遞送到體內，以變化的速率將藥物遞送到體內，或其中的組合。例如，設備可將藥物保持 在液體形式中用於在植入時較早地釋放，並保持在固體或半固體形式中用於在藥物溶解之 後稍後釋放。藥物儲蓄器部件可使用基本上任何生物相容材料或結構連接到囊保持框架。例 如，藥物儲蓄器部分可使用醫療級矽樹脂粘合劑連接到保持框架。在實施方式中，藥物儲蓄器部件可通過至少部分地將保持框架的彈性絲嵌入藥物 儲蓄器部分的彈性管內而連接到囊保持框架。在圖12所示的實施方式中，紐結形形狀的彈 性絲120的一部分延伸而通過藥物儲蓄器部分122的第一和第二端，雖然其它配置是可能 的。在這樣的實施方式中，藥物儲蓄器部分的管可與其內的絲一起形成，或管可在這兩個部 分形成之後被絲穿過，以連接它們。在又一些實施方式中，藥物儲蓄器部分可與保持框架整體地形成。例如，可使用鑄造方法，其可包括將可固化矽樹脂灌注到模子中並允許矽樹脂固化。在一些這樣的實施方 式中，彈性絲可連同矽樹脂一起位於模子中。進一步地，在一些實施方式中，藥物儲蓄器部分和保持框架部分可為相同的部件。 在這樣的情況下，設備可包括矽樹脂管，其在具有足夠的彈簧常數以將設備保持在體內的 配置中形成，如上所述。在這樣的情況下，連接可能不是必要的。其它設備特徵從單個設備遞送的藥物的速率和總量可依賴於例如藥物儲蓄器部分的表面積、藥 物儲蓄器部分的結構材料的類型和滲透性、通過藥物儲蓄器部分形成的孔的數量、以及藥 物載荷的總質量連同其它因素。可為不同的藥物和治療選擇對特定體腔和植入路線的特定 的目標治療劑量和可接受的植入尺寸。在實施方式中，藥物儲蓄器部分可部分地或全部覆蓋有塗層或套，這可便於控制 釋放率。與藥物儲蓄器部分相比，塗層或套對水的滲透性可能相對更小。因此，塗層或套可 調節或減小藥物儲蓄器部分的滲水性，以控制或減慢藥物從設備的釋放率。在一些情況下， 塗層或套可能對水是部分滲透的，在這種情況下塗層或套可覆蓋藥物儲蓄器部分的全部或 一部分。例如，塗層或套可包括覆蓋實質上整個設備的網狀物。在其它情況下，塗層或套可 實質上對水是不可滲透的，在這種情況下塗層或套可只覆蓋設備主體的一部分。不管怎樣， 塗層或套可減小或改變設備主體的滲透表面積。由於減小的或改變的滲透表面積，藥物從 藥物儲蓄器部分的釋放率可被減小或改變。因為塗層或套可允許控制釋放率，藥物儲蓄器部分可依尺寸製造、成形並構造成 容納某個藥物有效載荷體積，以獲得一定的柔韌性或彈簧常數，或在植入期間或在植入時 呈現某種形狀，連同其它特徵。可選擇藥物儲蓄器部分的這些特徵，而不考慮這種特徵如何 影響釋放率，因為釋放率可獨立地通過控制具有塗層或套的滲透表面積來控制。因此，釋放 率可改變，而不改變設備主體的總尺寸、設備主體的形狀或用於形成設備主體的材料。在藥物儲蓄器部分由矽樹脂管形成的情況下，塗層或套可由與矽樹脂相比對水或 尿的滲透性相對更小的材料形成。例如，塗層或套可由聚合物、聚對二甲苯、可固化的矽樹 脂或本領域已知的另一生物相容的塗層或套材料形成。在一個實施方式中，設備主體可由 矽管形成，而套可由聚氨基甲酸酯形成。塗層或套可為沿著設備主體是相對均勻的，以便於藥物從儲蓄器的相對均勻的釋 放。可選地，塗層或套可沿著設備主體變化，使得設備主體的某些部分具有相對於設備主 體的其它部分更高或更低的滲水性。例如，塗層或套的一個或多個特徵可在設備主體上變 化，以獲得期望釋放率。可變化的塗層或套的示例性特徵包括塗層或套的厚度、尺寸或形 狀；設備主體上的塗層或套的定位、位置或方向；以及用於形成塗層或套的材料，連同其它 特徵。進一步地，沿著設備主體的不同部分可設置多個塗層或套。在一些情況下，多個塗 層或套可相應於在設備主體中形成的多個儲蓄器，多個儲蓄器中的每個包含不同的藥物。 在這樣的情況下，多個塗層或套可具有相同的特徵，以允許不同藥物從不同儲蓄器的相對 均勻的釋放。可選地，多個塗層或套可具有不同的特徵，以允許不同藥物從不同儲蓄器的不 同釋放率。示例性塗層或套的特徵可以不同以改變釋放率，這些特徵包括厚度、尺寸、形狀、 位置和材料連同其它特徵，如上所述。例如，在第一儲蓄器周圍的管可塗有第一材料和第一厚度的第一塗層，而第二儲蓄器周圍的管可不被塗覆、塗有第二(不同的)塗覆材料、或塗 有第一塗覆材料但以第二(不同的)厚度。因此，來自第一儲蓄器的釋放率可不同於來自 第二儲蓄器的釋放率。在實施方式中，在設備主體周圍的塗層或套的定位可被選擇成增加或以另外方式 控制藥物的固體或半固體形式的溶解。在圖13中示出一個實例。如所示，設備主體130可 由管132例如矽樹脂管形成。管132可具有兩個相對的端部133。微球體134可封住每個 端部133，且儲蓄器135可在端部133之間形成。通過管132形成的口 136可允許藥物從 儲蓄器135釋放。為了控制藥物從口 136的釋放，至少一個套138可位於管132周圍。例 如，套138可位於在口 136和端部133之間的管132的每側上。所以藥物不變得淤塞在套 138之下，套138可與端部133向內間隔開。如所示，套138可比端部133相對於較接近於 口 136，例如正好相鄰於口 136，雖然其它配置是可能的。套138的這樣的布置可便於將藥 物從口 136釋放，因為該定位可允許水滲透過與端部133相鄰的管132。當水通過與端部 133相鄰的管132滲透時，藥物可通過管132的被套138覆蓋的部分被推動並從口 136出 來。因此，可避免位於套138之下的藥物的隔離或淤塞。下面的實例11和12提供了對具 有套的藥物遞送設備的釋放率數據，並且還提供了用於選擇套的長度以獲得期望釋放率的 示例性方程。在優選實施方式中，管優選地包括至少一個不透射線部分或結構，以便於設備的 檢測或觀察，作為植入或解釋程序的部分。在一個實施方式中，管由包括不透射線填料材料 的材料構成，例如硫酸鋇或本領域已知的另一不透射線材料。在管的處理期間，矽樹脂管可通過混合不透射線填料例如硫酸鋇或其它適當的材 料被製成不透射線的(對於X射線成像或螢光鏡透視)。超聲成像也可檢測體內矽樹脂，但 如果設備保持小則超聲成像可能經受缺乏能夠使設備正確地成像的解析度。通過給執行程 序的專業人員提供設備的位置和方向的精確實時的成像，螢光鏡透視在不可再吸收的設備 的部署/收回期間可能是優選的方法。在一個實施方式中，膀胱內藥物遞送設備的主體還包括至少一個收回特徵。收回 特徵可以是便於設備從體腔移除的結構，例如對於在藥物製劑的釋放之後不可再吸收的設 備主體的移除。在美國專利申請號11/463，956中描述了收回特徵的實施方式。在這些和其 它實施方式中，可使用常規內窺鏡抓握儀器例如鱷口鉗、三或四叉光學抓緊器來收回設備。 例如，如果設備具有0形或捲曲的部分，則設備的移除可通過那些抓握儀器而更容易。在實施方式中，可設計設備，以施用藥物來在急性期期間獲得直接的效果並在維 護期期間獲得延長的效果。例如，設備具有兩個藥物儲蓄器或藥物儲蓄器部分，其中之一配 置成在植入之後相對快地釋放藥物，而其中之一在開始釋放之前經歷誘導時間。為了實現 這樣的結果，這兩個藥物儲蓄器或藥物儲蓄器部分可具有不同的配置，例如不同的滲透性， 或這兩個藥物儲蓄器或藥物儲蓄器部分可存儲不同形式的藥物，例如用於立即釋放的液體 形式和在釋放之前溶解的固體形式。這些實施方式可合併，並隨著這裡描述的其它實施方 式變化，以獲得期望釋放概況。II.製造設備的方法在另一方面，提供了製造可植入式藥物遞送設備的方法。圖14是示出這樣的方法 140的實施方式的方框圖。在框142中，形成藥物儲蓄器部分。在框144中，形成囊保持框架部分。在框146中，藥物儲蓄器部分與囊保持框架部分結合。在實施方式中，在框142中形成藥物儲蓄器部分可包括下列子步驟中的一個或多 個形成藥物儲蓄器管，形成相對固態的藥棒，將藥棒裝入管中，將密封材料插入管中藥棒 的一端和管的一端之間，以及在管中形成一個或多個孔。可使用傳統方法，例如注射成型、模壓成型、擠出成型、傳遞成型、插入成型、熱成 形、鑄造或其組合來形成藥物儲蓄器管。中空管可從生物相容的、可滲水的、彈性或其任何 組合的材料形成。例如，管可包括矽樹脂。通過用包括藥物的水溶液填充模子並允許溶劑從容液蒸發可形成藥棒。例如，通 過用利多卡因的水溶液填充模子，允許溶劑的至少一部分蒸發以形成藥物的飽和或過飽和 的溶液，並接著結晶化因而產生的凝膠以形成利多卡因藥棒，可形成利多卡因藥棒。種子晶 體可被放入飽和或過飽和溶液中，以開始晶體生長因而開始藥物的沉澱。在這樣的情況下， 可在一個或多個被控制的溫度時完成蒸發和結晶步驟。作為另一例子，鹽酸利多卡因可按 70 30的混合比率與硫酸C軟骨素合併，以產生具有一些硬度的藥棒來增強設備的處理， 雖然這樣的過程犧牲鹽酸利多卡因的一些有效載荷。該犧牲是否是可接受的取決於特定的 設備設計和應用/使用。在形成藥棒的實施方式中，藥物儲蓄器部分的管可以或可以不用作模子。在管不 用作模子的實施方式中，通過使用例如導絲和/或鑷子將藥棒操縱到管中可將完整的藥棒 裝入管中。在藥物製劑是液體形式的實施方式中，藥物製劑可通過孔或通過隨後被密封的另 一開口來被裝入藥物儲蓄器部分中。然而，裝入以固體或半固體形式的藥物可能相對更容 易，且這樣的形式可進一步減小設備的尺寸，這可便於減小對周圍組織的刺激。一個或多個孔可在下列的一個或多個中形成管的側壁、管的端部或其組合。一 個或多個孔可通過在管中以雷射鑽一個或多個孔來形成。雷射鑽孔可出現在藥棒被裝入 管之前或之後。可選地，孔可與設備主體同時形成，例如，如Richards等人的美國專利號 6，808，522中描述的通過使用壓頭模製。在實施方式中，在框142中形成藥物儲蓄器部分可包括在單個藥物儲蓄器部分中 形成多個不同的藥物儲蓄器。在這樣的實施方式中，一個或多個分隔結構可例如使用導絲 被插入並放置在管內。在多個儲蓄器和分隔物被使用的情況下，分隔結構的安裝可與藥物 製劑的裝入交替。例如在分隔物具有比管的內徑稍微大的外徑的情況下，可使用粘合劑或 通過與管的摩擦嚙合來固定分隔結構的位置。在實施方式中，在框142中形成藥物儲蓄器部分還可包括使一個或多個釋放控制 結構與藥物儲蓄器部分結合。例如，套或塗層可放置在管的表面的至少一部分上，以控制藥 物的釋放率。此外，可降解膜可位於一個或多個孔上或內，以控制藥物通過其釋放的開始時 間。通過微量注射或噴墨列印流體以在孔的一端例如在管的外表面開口中/上形成膜，可 形成可降解膜。例如，流體可為包括溶解在溶劑中的可再吸收材料的溶液、包括非溶劑中的 可再吸收材料的懸浮液、或液化的可再吸收材料。此外，藥物儲蓄器部分可由設計成以已知 的速率釋放的藥物聚合複合物形成。在實施方式中，形成囊保持框架部分的步驟可根據用於形成框架的材料變化。在 保持框架包括由超彈性合金或形狀記憶材料形成的彈性絲的實施方式中，例如，形成囊保持框架的步驟可包括使彈性絲形成為相對擴張的形狀，以及通過熱處理將該形狀「設計」成 彈性絲。例如，通過使彈性絲16形成為紐結形形狀且在超過五分鐘的時期內在高於500°C 的溫度時對彈性絲16進行熱處理可形成圖1所示的保持框架14。同樣，在這樣的實施方式 中，形成囊保持框架部分可包括下列中的一個或多個在彈性絲上形成聚合物塗層或套，使 彈性絲的端部平滑，以及將不透射線的材料應用於彈性絲的至少一部分。在這樣的實施方 式中，聚合物套、不透射線的材料和平滑材料可按任何順序應用於彈性絲。例如，鉬絲可纏 繞在彈性絲的端部周圍，以提高設備對χ射線的不透射線性，彈性絲的端部可使用紫外可 固化的環氧樹脂被平滑，且聚合物套或塗層可放置在彈性絲上。在保持框架包括低模量彈性體的實施方式中，形成囊保持框架的步驟可包括在框 架中形成一個或多個圈、線圈、環或螺旋，以便框架作為彈簧起作用。例如，保持框架可通過 擠壓、液體注射成型、傳遞成型或插入成型連同其它方式形成。在實施方式中，使藥物儲蓄器部分與囊保持框架部分結合的步驟可包括使藥物儲 蓄器部分關於保持框架部分定向，以及在其間施用粘合劑。藥物儲蓄器部分可如上所述在 各種方向上被定向。在其它實施方式中，使藥物儲蓄器部分與囊保持框架部分結合的步驟 可包括將保持框架部分的彈性絲至少部分地插入通過藥物儲蓄器部分。在又一些其它實施 方式中，使藥物儲蓄器部分與囊保持框架部分結合的步驟可包括將這兩個部分整體地形成 在一起。III.設備的使用和應用膀胱內藥物遞送設備可用於將藥物局部遞送到基本上任何體腔部位。在優選實施 方式中，體腔可為需要治療的男性或女性人患者的膀胱。例如，膀胱內藥物遞送設備可用在 間質性膀胱炎、放射性膀胱炎、膀胱過度活動綜合症或膀胱癌的治療中，雖然設備也可將藥 物遞送到膀胱用於其它疾病的治療。在其它實施方式中，本膀胱內設備可用在患者的其它 體腔中。例如，小設備可被植入陰道、胃腔、腹膜腔或眼眶的空間中。在一個實施方式中，膀胱內藥物遞送設備被植入患者的膀胱內，以局部遞送局部 麻醉劑，用於治療從任何源產生的相關疼痛。例如，它可以是來自泌尿生殖器組織中的任何 疾病或疾患的疼痛、起源於任何膀胱導管插入操作本身例如術後導管插入術的疼痛。設備可通過任何適當的腔設備來植入患者的膀胱中，該腔設備在這裡通常被稱為 如本領域已知的導管、導尿管或膀胱鏡。這些術語可在這裡可互換地使用，除非另外明確指 示。導管可為在市場上可買到的設備或特別適合於適應本藥物遞送設備的實施方式的設 備。在一個例子中，在體腔內植入膀胱內藥物遞送設備的方法包括使膀胱內藥物遞送 設備以相對低剖面形狀通過導管，以及將設備從導管釋放到體腔中，一旦設備從導管出現 時設備呈現相對擴張的形狀，以保持在體腔中。在實施方式中，相對較低的剖面形狀可為相 對線性的、摺疊的、擴張的或壓縮的形式。導管可插入尿道中以允許接近膀胱。圖15示出 該方法的釋放步驟的實施方式。如圖15所示，設備152可使用管心針154被推動而通過導 管150。如所示，設備152在從導管150出現時改變形狀，返回到相對擴張的形狀用於保持 在膀胱中。美國專利號6，139，535也描述了用於通過尿道將醫療設備放置在膀胱中的方法 和裝置。在實施方式中，膀胱內藥物遞送設備包括以相對固體形式例如藥棒或粉末形式的
24藥物。當藥棒溶解時，來自設備的藥物洗脫出現。也就是說，當藥物接觸並在進入設備的體 液中被溶解時，溶解的藥物在滲透壓下從植入設備擴散或流動。例如，設備可被遞送到膀 胱，在這種情況下藥物可在與膀胱中的尿接觸時被溶解。在一個實施方式中，膀胱內藥物遞送設備是不可再吸收的或以其他方式需要在植 入之後被移除。在一個這樣的情況下，在前面的段落中描述的方法還包括在藥物的釋放之 後從體腔移除膀胱內藥物遞送設備。專用收回設備在本領域中是已知的，並可容易為此目 的產生。例如，美國專利號5，499，997描述了膀胱鏡抓握方法和裝置。設備可用於將藥物局部遞送到膀胱作為全身遞送的可選方案，這在全身遞送可能 引起不希望有的副作用或導致藥物的不足的生物利用率的情況下是合乎需要的。本膀胱內藥物遞送設備治療方法提供了期望數量的藥物在期望的(預定的)一段 時間內的延長的、連續的、間歇的或周期性的釋放。在一個實施方式中，設備可在延長的一 段時間例如24小時、5天、7天、10天、14天或20、25、30、45、60或90天或更多天內遞送期 望劑量的藥物。藥物的遞送率和劑量可根據正被遞送的藥物和正被治療的疾病/病症來選 擇。不同降解率和/或賦形劑材料的使用連同改變設備中孔的數量和尺寸可用於使設備適 合於有不同的釋放動力學。在優選實施方式中，設備被施用至(即，植入)患者的膀胱中，並以控制的方式將 藥物製劑遞送到膀胱。在特定的實施方式中，藥物製劑包括在膀胱過度活動綜合症、膀胱 癌、間質性膀胱炎的治療或疼痛緩解中有用的一種或多種藥物。例如，設備可用於在延長的一段時間例如多於一天的時期內將利多卡因局部遞送 到膀胱。有利地，設備實現例如利多卡因到膀胱的遞送，以提供在膀胱組織中的利多卡因的 局部濃度的增加，而不產生高的全身水平。圖16是示出將利多卡因遞送到膀胱的方法160的方框圖。在框162中，具有利多 卡因的有效載荷的設備被遞送到膀胱。在框164中，利多卡因在延長的一段時間內從設備 連續地釋放。在這樣的實施方式中，設備可為上述設備的實施方式，或設備可為任何其它設 備。在實施方式中，利多卡因的有效載荷可在大約50mg到大約IOOmg的範圍內。這段延長 的時間可在例如大約一天到大約14天的範圍內。這樣的方法可在膀胱的尿道上皮中達到 利多卡因的持續水平。有利地，在尿道上皮中使用本設備和方法可達到的利多卡因的持續水平可能超過 通常被認為全身可容忍的水平。提供了藥物的高局部濃度，而沒有相當大的全身濃度。這實 現利多卡因的相對小的有效載荷的有效使用，以在尿道上皮中產生利多卡因的在治療上有 效的濃度。尿道上皮利多卡因濃度可能超過可在全身得到的濃度，而不引起全身效應。尿 道上皮利多卡因濃度也可超過可通過滴注獲得的濃度，且進一步地，與滴注相關的高初始 峰值濃度可被避免。小的有效載荷可便於設備安全，因為有效載荷可足夠小以避免不希望 有的全身效應，即使在設備故障的情況下。然而，由於遞送的局部性質，小有效載荷可能產 生尿道上皮中的利多卡因的有效濃度。見下面的實例8。在實施方式中，該方法可遞送利多卡因，而不考慮尿的pH。例如，利多卡因不需要 與緩衝劑例如重碳酸鈉一起被施用。見下面的實例9。在實施方式中，該方法可遞送以相對固體形式的利多卡因，這可允許減小設備的 尺寸以避免膀胱刺激和患者不適。
在實施方式中，(1)將具有利多卡因的有效載荷的設備遞送到膀胱可包括將具有 利多卡因的第一和第二有效載荷的設備遞送到膀胱；以及(2)在延長的一段時間內從設備 連續釋放利多卡因可包括開始釋放利多卡因的第一有效載荷以及隨後開始釋放利多卡因 的第二有效載荷。第一有效載荷可適合於相對快的釋放，而第二有效載荷可適合於更連續 的釋放。例如，第一有效載荷可為液體形式，而第二有效載荷可為固體形式。作為另一例子， 第一有效載荷可被容納在相對快起作用的滲透泵中，例如具有相對較薄的壁的矽樹脂管， 而第二有效載荷在釋放之前可被容納在經歷初始延遲或誘導時間的滲透泵中，例如具有相 對較厚的壁的矽樹脂管。因此，該方法可在初始急性期期間和在維持期期間將利多卡因連 續釋放到膀胱中。這樣的方法可補償設備的初始誘導時間，如下面參考實例8所述的。參考下面的非限制性實例可進一步理解本發明。實例1 管狀滲透泵的設計下面描述了由矽樹脂製成的管狀滲透泵的設計。根據對水(和藥物)的滲透性和 醫學特性可使用其它生物相容的聚合物管例如聚氨基甲酸酯。管狀滲透泵的設計方程允許 獲得期望藥物有效載荷和釋放率。管厚度與機械完整性和水滲透性有關。管內徑和管壁厚 度確定藥物有效載荷和管的外徑。管長度影響藥物有效載荷以及管狀滲透泵的宏觀尺寸或 環直徑。水或尿可通過管滲透的滲透表面積被管外徑和管長度影響。這些參數影響滲透泵 的總性能。管狀滲透泵將藥物保持在內部儲蓄器上，並能夠將藥物傳輸到外部介質。下面定 義管狀滲透泵的參數。
0182]C設備儲蓄器中的瞬時藥物濃度0183]P藥物密度0184]S藥物溶解性0185]d管內徑0186]h管壁厚度0187]D由管制成的宏觀環的直徑0188]L管總長度，L= JiD0189]Ln沒有滲透阻擋套的管長度0190]Ls有滲透阻擋套的管長度，Ls =0191]V藥物儲蓄器的體積，Γ m:在設備儲蓄器中剩餘的瞬時藥物量， mp 總藥物有效載荷 Δ Π 在管內部和外部之間的滲透壓差Δ Π s:在管內部和外部之間在飽和時的滲透壓差k 溶劑輸送的滲透率係數A 水滲透的滲透表面積，A = Ji (d+h)Lntz 零級釋放的持續時間
號在儲蓄器中的藥物質量變化的速率，號一A4等C
m，在零級釋放期間釋放的量，m真』噸．乙
參數「dm／dt」被定義為在設備儲蓄器中的藥物質量損失的速率，因為「m」指示在設備儲蓄器中剩餘的瞬時藥物量。表達式「dm／dt」中的負號反映一旦設備被浸沒在水或尿中設備就將通過滲透釋放而失去其藥物的事實。當周圍介質的滲透壓與藥物儲蓄器內部的製劑的滲透壓比較足夠小時，範特霍夫(Van’t H。ff』S)定律可用於獲得
其中使用在滲透壓和濃度之間的比例關係。
當藥物儲蓄器內部的濃度是所裝入的藥物的溶解性時來自設備的藥物釋放率在初始時間段時是恆定的。在該初始「零級釋放期」期間釋放的藥物的量可被表示為
藥物釋放率在零級釋放期之後減小，是因為儲蓄器內部的藥物濃度減小。儲蓄器中藥物質量變化的速率(dm／dt)仍然可按照零級釋放率(m)表示
誓一w半c』(一A4平3)尋巖一噸爭(1．3，
在儲蓄器中剩餘的藥物的量(m)和藥物質量變化速率(dm／dt)的表達式對兩個時間段一零級釋放期和非零級釋放期是不同的。零級釋放期(o≤t≤t，)的表達式是
方程(1．3)可被積分以找到對非零級釋放期(t≥t，)的表達式。藥物濃度(C)和藥物質量(m)是時間依賴性變量且通過下式相關
在合併方程(1．6)與方程(1．3)之後，方程(1．3)可從t，被積分到t以得到
在時刻t(≥t，)時儲蓄器內部剩餘的藥物質量可被表示為
在tz之外設備儲蓄器中的藥物質量可被表示為m = Ctmp (α 彡 1) (1. 11)其中α是指示與初始裝載比較剩餘的藥物質量的比率參數(例如，如果α是 0.05，則在設備中保留5%的總有效載荷或95%的總有效載荷被釋放出)。將方程(1. 11) 代入方程(1.8)中得到時間t為 其中，tz由方程(1. 10)代替。方程(1. 12)揭示；^是確定遞送時間比例的因子。
該結果暗示總有效載荷和初始零級釋放率決定隨著時間的藥物釋放概況的總行為。實例2 不同設備的釋放概況的比較在這裡介紹了方程(1. 12)的應用的實例。圖17示出三個不同的設備A、B和C， 而圖18是示出這三個不同的設備A、B和C的體外藥物釋放概況的曲線。每個設備是作為 滲透泵起作用的管。管由矽樹脂形成。每個管限定內部儲蓄器，並且利多卡因的體積被裝 入儲蓄器中。每個管也限定外部滲透表面積，且口在滲透表面積中形成。口允許利多卡因 在滲透壓下從儲蓄器釋放。更具體地，設備A是具有大約2cm的滲透表面積和大約2mg的儲蓄器體積的矽樹 脂管。設備B是具有大約Icm的滲透表面積和大約Img的儲蓄器體積的矽樹脂管。設備C 是具有大約2cm的滲透表面積和大約2mg的儲蓄器體積的矽樹脂管，該滲透表面積的一半 覆蓋有在釋放口附近的兩個聚氨基甲酸酯套。由於套，設備C的有效滲透表面積與設備B 的滲透表面積大約相同，然而設備C的儲蓄器體積與設備A的儲蓄器體積大約相同。對於 每個設備，矽樹脂管的端部用微球體密封，且儲蓄器載有利多卡因。在設備C的情況下，套 放置成相對接近口，以在釋放期間限制利多卡因的隔離。設備接著在體外在37°C的水中被測試，且因而產生的釋放概況在圖18中繪製 出。在表1中示出每個設備的藥物有效載荷(mp)、零級藥物釋放率(mz )和遞送時間比例 (mp/畋)，作為相對於設備A的值的相對值。因為設備B具有設備A的長度的大約一半的長 度，設備B的藥物有效載荷和零級釋放率都為設備A的值的大約一半，這導致設備A和設備 B的相同的遞送時間比例。圖18顯示，相對於時間的總的體外釋放概況對設備A和設備B 是類似的。設備C具有與設備A的長度大約相同的長度，但設備C的長度的大約一半覆蓋 有聚氨基甲酸酯套，以減少或最小化水滲透。因此，設備C的零級釋放率為設備A的零級釋 放率的大約一半。因此，設備C的遞送時間比例為設備A的遞送時間比例的大約兩倍。圖 18顯示，設備C的藥物釋放比設備A的藥物釋放慢大約兩倍。 表1 在圖17中所示的被標為A、B和C的三個設備的比較實例3 達到期望釋放率的設備特徵的選擇下面列出的是允許選擇設備特徵以達到期望釋放率的方程。更具體地，方程可允 許確定設備的多少應被覆蓋有塗層或套，以對某個有效載荷達到某個釋放率。可確定關於 控制尺寸的控制設備的設備特徵，該控制設備在體外測試期間根據控制釋放概況釋放控制 藥物有效載荷。一旦這些控制參數是已知的，方程就可確定與控制設備比較展示目標釋放 率的目標設備的特徵。為了舉例的目的，圖17的設備A是控制設備。設備A具有下面的設計參數 處理持續時間大約3天在圖18中圖示出設備A的控制釋放率mz,。。在控制設備上以這樣的參數開始，下 面的方程允許獲得與控制設備比較展示對期望有效載荷的期望遞送率的目標設備的設備 特徵。更具體地，定義了兩個變量a =目標零級遞送率的乘法因子b =分別地，目標有效載荷的乘法因子。該定義產生如下的期望目標條件零級遞送率(mz ):與基本條件比較增加a倍藥物有效載荷(mp)與基本條件比較增加b倍這裡假定藥物和管材料對基本條件和目標條件都保持相同。目標條件的參數在這 裡沒有下標。零級遞送率條件給出 且藥物有效載荷條件給出d2L = (d2aL0)b( 1.14)管壁厚度可變化，但在這裡為了簡單起見它是固定的h = h。 (1.15)注意，太薄的管壁可能沒有足夠的機械完整性，而太厚的管壁可能對從設備的初 始藥物釋放經歷不合乎需要地長的誘導時間。因此，管壁厚度的合理範圍可根據用於形成 聚合物管的材料的機械特性和滲水性來確定。當藥物被裝入管內時，具有適當的薄壁的矽樹脂管可充當可滲水的膜。下面的方
29程首先考慮滲水管未覆蓋有聚合物套的情況。圖18中的設備A和設備B示出這樣的情況. 水可通過管的整個長度滲透到藥物儲蓄器中，因此
L = Ln (1. 16)內徑的二次方程可從方程(1. 13)和方程(1. 14)得到為 其中一個解為正而另一解為負。正解被表示為d」因而對管長度的解為
因此，一旦選擇了遞送率和藥物有效載荷的乘法因子，就可計算管內徑和管長度。 下面在表2中示出兩個實例。對於由不同的聚合物形成或容納其它藥物的管，可執行額外 的體外釋放研究來獲得對聚合物管和藥物的那個特定組合的基本條件。
表2 對人類應用的設備的兩個實例的規格如上所述，覆蓋有套的長度被表示為Ls。前面的部分相應於Ls = 0的情況，這常 常是通常希望減小設備的直徑的情況。例如，省略套可便於將設備插入通過膀胱鏡的工作 通道，該工作通道具有大約2. 4mm或更小的直徑。然而，方程接著考慮滲水管至少部分地覆 蓋有減小管的滲水性的材料，意味著Ls >0。圖18中的設備C示出這樣的情況。設備C可 至少部分地覆蓋有套或塗層，其由具有對水的相對低的滲透性的聚合物如聚氨基甲酸脂制 成，這樣的聚合物可減小或最小化水滲透入管中。特殊塗層例如聚對二甲苯也可用於減小 水滲透。方程(1. 13)和方程(1. 14)顯示，當管內徑(d)減小(L - Ι/d2和Ln - l/(d+h)) 時，管長度(L)增加得比套覆蓋長度(Ln)快。覆蓋有套的部分的長度為Ls = L-Ln (1. 19)使用方程(1. 13)、(1. 14)和(1. 19)，覆蓋有套的長度被表示為 或使用方程(1. 18)，得到如下
其中下標1指示不使用套的情況。覆蓋有套的管長度的部分可按照管內徑(d)表 示為 或按照環直徑(D)表示為 實例4 選擇彈性絲的特徵在圖19所示的紐結形形狀的保持框架上執行壓縮測試，以展示各種設計因素如 何影響保持框架的彈簧常數。紐結形形狀的彈性絲由具有0. 009英寸或0. 2286mm的超彈 性鎳鈦諾絲製成。當執行壓縮測試時，收集關於力和位移的數據。該數據被繪製在圖20所 示的曲線上。當壓縮負載施加到保持框架時，框架從A中所示的形狀變形到B中所示的形狀，且 最後到C中所示的形狀。特別地，圖19所示的設備A、B和C的三個形狀相應於圖20中的 曲線上的三個數據點A、B和C。如圖19所示，當框架從形狀A和形狀B變形時，壓縮力通常由紐結形形狀的彈性 絲的較大公共弓形吸收。一旦框架呈現形狀B，構成彈性絲的兩個半圓就重疊。力/位移圖 展示斜率的增加(大約15倍)，這在框架從形狀B變形到形狀C時持續。測試和隨後的分析顯示，低模量彈性體的小楊氏模量E (Young' smodulus E)可通 過下列中的一個或多個被補償通過減小弓形的半徑、通過增加絲直徑、以及通過具有多個 和/或重疊的圓或圈。例如，將由框架形成的弓形的半徑減小2倍和將用於形成框架的絲 的直徑增加2倍可明顯增加彈簧常數27或128倍。實例5 某些低模量絲的樣本彈簧常數具有大約30GPa的楊氏模量、大約0. 2286mm的直徑、大約1. 5cm的弧半徑和一個 線圈的鎳鈦諾絲可具有大約3. 7N/m的彈簧常數。具有大約25MPa的楊氏模量、大約Imm的 直徑、大約Icm的孤半徑和一個線圈的聚氨基甲酸酯絲可具有大約3. 8N/m的彈簧常數。具 有大約2. 4IMPa的楊氏模量、大約1. 2mm的直徑、大約0. 75cm的弧半徑和兩個線圈的矽樹 脂絲可具有大約3. 6N/m的彈簧常數。具有大約1. 7MPa的楊氏模量、大約1. 2mm的直徑、大 約0. 76cm的弧半徑和三個線圈的聚(甘油-癸二酸酯)(PGS)絲可具有大約3. 7N/m的彈 簧常數。實例6 利多卡因從各種設備的體外遞送使用五個不同的設備來執行體外利多卡因釋放研究。每個設備是裝有結晶化的利 多卡因塊的矽樹脂管。使用兩個不同尺寸的矽樹脂管。在表3中示出設備的規格。使用插 入端部中的不鏽鋼微球體密封每個管。除了控制設備以外，一個口在每個管中在微球體之 間被鑽出。每個口具有大約50 μ m的直徑。直徑被選擇成根據來自使用CSC執行的體外釋 放實驗的結果獲得一級釋放概況。在表中稱為類型III的設備具有類似於圖13所示的套的 聚氨基甲酸酯套，以減小水滲透到設備中。在表中稱為對照的設備沒有口。在實驗期間，由於管內液體靜壓的內部累積，微球體被向外推。圖21示出設備的體外利多卡因釋放曲線。
表3 用於體外利多卡因釋放研究的設備的規格實例7 在兔膀胱中設備的體內遞送和保持囊保持框架由覆蓋有矽樹脂管的鎳鈦諾絲(直徑0. 009英寸)製成。鉬絲在鎳鈦 諾絲的頂端處捲曲，且生物相容的UV環氧樹脂被使用和固化以在鎳鈦諾絲上製造鈍的頂 端。頂端是鈍的和軟的，以避免膀胱組織表面例如膀胱的可能刺激和結疤。被塗覆的絲設 備是以兩個重疊的環的形狀，環端部位於由環限定的圓形外部周界內部。囊保持框架實質 上是紐結形形狀的。保持設備通過IOFr導尿管被植入兔膀胱內。設備的形狀被選擇成當兩個環(即 子圓)壓縮時對壓縮的抵抗力增加。這個彈簧狀特徵用來防止結構的塌陷，使得它可不進 入尿道。由於鎳鈦諾的超彈性特點，一旦壓縮被移除，設備就立即返回到其原始形狀。不是 將設備壓縮到導管核心中，設備被展開並使用管心針推動通過導管腔。設備在從導管的遠 端出現之後捲曲回其原始形狀。設備不從膀胱排洩出。實例8 兔膀胱中的利多卡因的體內遞送在兔體內執行藥物暴露研究，以研究利多卡因通過膀胱的吸收。該研究以紐西蘭 公白兔進行。利多卡因通過膀胱內植入式藥物遞送設備被遞送到一些兔，而為了比較的目 的在其它兔上執行滴注。對於通過滴注治療的兔，IOmL的含水利多卡因溶液被滴注到膀胱中。根據現有的 臨床研究，利多卡因劑量為每公斤體重2mg或5mg。溶液使用通過尿道插入的IO-Fr小兒 科Foley導管被滴注，且容易保留在膀胱中一個或兩個小時。在滴注之前和之後在多個時 間點收集樣本血液。在滴注之後的一天從兔收集膀胱，且尿樣本也在那時被收集。通過膀胱內植入治療的兔接收「三天」設備或「六天」設備。這兩種設備在形狀上 與圖1所示的設備是可比較的，每個設備都有與矽樹脂藥物儲蓄器部件結合的紐結形保持 框架。三天設備的藥物儲蓄器部件具有大約0. 0065英寸的長度、大約0. 012英寸的內徑、 大約0. 025英寸的外徑和大約2mg利多卡因的藥物載荷，而六天設備的藥物儲蓄器部件具 有大約0. 0085英寸的長度、大約0. 020英寸的內徑、大約0. 037英寸的外徑和大約2mg利多卡因的藥物載荷。術語「三天設備」和「六天設備」指設備的配置而不是植入的長度。對 於每個兔，設備通過更改的IOFr導尿管使用上面參考圖16描述的操作被插入。導管在設 備被植入之後移除。在設備植入之前和之後在多個點收集血液樣本。此外，在植入之後立 即、在植入之後兩天和在植入之後九天在右側面斜躺位置和仰臥位置兩者上對一個兔拍攝 χ射線圖像。在不同的時間拍攝的多個Χ射線圖像顯示，設備在膀胱內自由地移動而不是停 留在一個位置。設備在體內研究的過程中被兔很好地忍受，而沒有任何健康問題。在植入 之後在多個時間點從兔收集膀胱，包括一天、兩天、三天和六天。尿樣本也在膀胱被移除的 時間被收集。血液、膀胱和尿樣本被分析，以確定血漿、膀胱組織和尿中的利多卡因濃度。圖22 是示出對於各種治療隨著時間的利多卡因血漿濃度的曲線，而圖23是χ軸更改的同一曲 線。在這些曲線中，以虛線示出滴注治療，而以實線示出設備治療。關鍵字指示每個兔的重 量連同治療類型。圖22中的數據表示通常允許比較各種滴注治療與各種膀胱內植入治療， 而圖23中的數據表示通常允許使各種膀胱內植入治療彼此比較。如圖22所示，利多卡因溶液的滴注導致利多卡因血漿濃度的初始猛增，但在一天 之後利多卡因不再在血漿中被檢測到。因此，滴注治療允許利多卡因血漿濃度的突然增加， 但這個增加快速地跟隨有快速的下降。在通過5mg/kg利多卡因溶液滴注兩小時治療的兔 的情況下，峰值血漿濃度超過lOOng/ml，其在10倍的利多卡因的已知毒性限制內。然而，這 樣的高初始峰值濃度對提供重複的滴注之間的減緩可能是必要的，即使是全身地不希望有 的。圖22還顯示，在使用植入式設備治療的兔中利多卡因血漿濃度比在通過滴注治 療的兔中相對更低。然而，使用植入式設備治療的兔隨著時間的過去維持相對較高的利多 卡因血漿濃度。圖23顯示，從三天設備的釋放在12個小時之後減慢，這與在實例6的體外釋放研 究中獲得的結果一致。具有兩倍於三天設備的有效載荷的六天設備展示更擴展的釋放概 況。然而，六天設備展示初始誘導時間，其與在實例6的體外釋放研究中獲得的結果一致。 誘導時間歸因於用於六天設備的較厚的管，其在誘導時間內被水合以開始利多卡因從設備 的釋放。總而言之，結果表明，當與通過滴注的遞送比較時，利多卡因的沉澱物通過植入式 設備的遞送可允許隨著時間的過去維持相對較高的利多卡因血漿濃度，同時避免高峰值利 多卡因血漿濃度。因為膀胱內治療的目標部位是膀胱組織，利多卡因的膀胱組織濃度與血漿濃度相 比是通過膀胱內植入治療的功效更直接的指標。圖24示出對於通過膀胱內植入的各種治 療隨著時間在膀胱組織中的利多卡因濃度。在植入之後在多個時間點對三天設備示出利多 卡因組織濃度，包括在植入之後的一天、在植入之後的兩天和在植入之後的三天。換句話 說，設備不必在膀胱內保留三天。還示出了對於六天設備在植入之後六天的時間點處利多 卡因組織濃度。如所示，三天設備展示在三天的過程中的減小的利多卡因組織濃度，而六天 設備展示在六天之後的利多卡因組織濃度，其與由三天設備展示的在一天之後的利多卡因 組織濃度比較。利多卡因組織濃度也在膀胱內滴注之後的一天被測量，但組織濃度低於檢 測水平。還應注意，利多卡因組織濃度為大約每克組織數微克。圖25示出對於膀胱內植入在利多卡因血漿濃度和利多卡因組織濃度之間的關
33聯。也對在滴注之後一天的滴注治療示出關聯，但這些濃度與設備治療相比是可忽略的。如 所示，較高的利多卡因血漿濃度通常與較高的利多卡因組織濃度相關。然而，利多卡因組織 濃度比利多卡因血漿濃度高大約1000倍。因此，利多卡因的沉澱物通過植入式設備的遞送 可向膀胱組織提供較高的藥物暴露，同時避免高峰值血漿濃度。也對分別使用三天設備和六天設備治療的兩種動物測量利多卡因尿液濃度。結果 在圖26中示出。在植入之後三天對接收三天設備的兔以及在植入之後六天對接收六天設 備的兔收集膀胱組織和尿樣本。如所示，利多卡因尿液濃度的數量級可與利多卡因組織濃 度比較，這與參考下面的實例9和圖27在下面描述的體外研究一致。實例9 兔膀胱中的利多卡因的體外吸收在兔膀胱上在體外執行研究，以研究pH和時間對吸收到膀胱的尿道上皮中的利 多卡因的效應。很多不同的利多卡因溶液從人造尿液和放射性同位素示蹤的利多卡因制 造。每種利多卡因溶液具有10_5% (10_4mg/mL)或(10mg/mL)的利多卡因濃度和範圍從 4. O 到 8. 5 的 pH。兔膀胱被內翻以暴露尿道上皮或膀胱的內襯。內翻的膀胱放置在利多卡因溶液 中，每種利多卡因溶液具有不同的濃度和PH。膀胱在利多卡因溶液中被孵育下列時間量之 一十分鐘、一小時、一天、三天或五天。在所指定的孵育時間終止之後，每個膀胱從利多卡 因溶液被移除，且組織中的利多卡因濃度被確定。圖27是示出pH對利多卡因溶液在體外吸收到兔膀胱組織中一小時的時間段和一 天的效應的曲線。曲線與只有利多卡因濃度的利多卡因溶液有關。如所示，利多卡因 溶液的PH稍微影響在一小時之後利多卡因到膀胱組織中的吸收，但pH不明顯影響在一天 之後的利多卡因吸收。對於每個膀胱，平穩的組織濃度(或每膀胱組織質量所吸收的利多 卡因質量)為大約10000mg/kg或1%，其是膀胱被浸沒的利多卡因溶液的利多卡因濃度。 這個結果暗示在延長的一段時間內利多卡因到膀胱的局部吸收可與利多卡因溶液的PH無 關。該結果還指示，使利多卡因溶液緩衝可能對通過尿道上皮藉助於在膀胱中的長期體內 暴露的利多卡因的局部吸收是不必要的。圖28是示出使用變化的pH的10_5%和的利多卡因溶液在兔膀胱上在體外執 行的研究期間展示的隨著時間的利多卡因組織濃度的曲線。曲線示出隨著時間利多卡因濃 度和PH對利多卡因吸收到兔膀胱組織中的效應。具有10_5%濃度的利多卡因溶液的結果 與具有濃度的結果分開地繪製出。如所示，利多卡因組織濃度快速增加(在大約10分 鍾內)並對10_5%和兩者的利多卡因溶液達到平穩。如所示，10_5%的利多卡因溶液的 平穩利多卡因組織濃度為大約0. lmg/mg或10_5%，而的利多卡因溶液的平穩利多卡因 組織濃度為大約10000mg/mg或1 %。該結果表明，對於到尿道上皮中的體外利多卡因吸收， 利多卡因組織與利多卡因溶液的分隔係數為大約1。較高的利多卡因濃度顯示較高的利多 卡因吸收到尿道上皮中。從前述詳細描述中，這裡所述的方法和設備的更改和變形對本領域技術人員將是 明顯的。這樣的更改和變形被預期出現在所附權利要求的範圍內。
3權利要求
一種用於控制的藥物遞送的可植入式醫療設備，包括至少一個藥物儲蓄器部件，其包括藥物；以及囊保持框架，其包括具有第一端、相對的第二端和其間的中間區域的彈性絲，其中所述藥物儲蓄器部件連接到所述囊保持框架的所述中間區域。
2.如權利要求1所述的設備，其中所述彈性絲具有在3N/m和60N/m之間的彈簧常數。
3.如權利要求2所述的設備，其中所述彈性絲具有在約3.6N/m和約3. 8N/m之間的彈 簧常數。
4.如權利要求1所述的設備，其中所述彈性絲包括低模量彈性體。
5.如權利要求4所述的設備，其中所述低模量彈性體包括矽樹脂、聚氨基甲酸酯、苯乙 烯熱塑性彈性體或聚(甘油_癸二酸酯)。
6.如權利要求1所述的設備，其中所述彈性絲包括生物相容的鎳鈦合金、鈦鉬合金或 另一超彈性合金或形狀記憶材料。
7.如權利要求1所述的設備，其中所述彈性絲具有以兩個或多個環的形狀捲曲的未壓 縮狀態。
8.如權利要求7所述的設備，其中所述彈性絲的第一端和第二端被限制在所述一個或 多個環內。
9.如權利要求1所述的設備，其中所述藥物儲蓄器部件包括(i)具有第一端部分和相 對的第二端部分的至少一個細長的彈性管，以及(ii)包含在所述彈性管內的藥物，所述管 在體內可操作以按控制的速率分配藥物。
10.如權利要求9所述的設備，其中所述彈性管由滲水矽樹脂或其它滲水材料形成。
11.如權利要求9所述的設備，其中所述彈性管通過滲透、擴散或其組合控制所述藥物 的釋放。
12.如權利要求9所述的設備，其中所述彈性管通過滲透控制所述藥物的釋放。
13.如權利要求11所述的設備，其中所述彈性管包括用於以控制的速率分配藥物的一 個或多個孔。
14.如權利要求13所述的設備，其中所述一個或多個孔中的每個是圓形的並具有在大 約25 μ m和大約500 μ m之間的直徑。
15.如權利要求9所述的設備，其中所述彈性管是具有在大約0.3mm和大約2mm之間的 內徑和在大約0. 6mm和大約3mm之間的外徑的圓柱體。
16.如權利要求9所述的設備，其中所述藥物在藥物製劑核心中，所述藥物製劑核心布 置在所述彈性管中的中央通道內。
17.如權利要求16所述的設備，其中所述藥物製劑是以固體或半固體的形式。
18.如權利要求9所述的設備，其中所述彈性管包括生物可再吸收基質材料和藥物的 複合物。
19.如權利要求1所述的設備，其中所述藥物包括局部麻醉劑、肝素、透明質酸鈉、葡萄 糖胺聚糖、二甲基亞碸、奧昔布寧、絲裂黴素C、黃酮哌酯、木聚硫鈉或其組合。
20.如權利要求1所述的設備，其中所述藥物包括作為氨基醯胺的鹽或醯胺酯的鹽的 局部麻醉劑。
21.如權利要求20所述的設備，其中所述藥物包括利多卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、羅哌卡因、苯佐卡因、普魯卡因、丙關卡因、丁卡因、布比卡因或其組合。
22.如權利要求1所述的設備，其是體內可再吸收的。
23.如權利要求1所述的設備，其中所述藥物儲蓄器部分包括第一端，其連接到在所述囊保持框架的所述中間區域上的第一位置；以及第二端，其連接到在所述囊保持框架的所述中間區域上的第二位置。
24.如權利要求1所述的設備，其中所述藥物儲蓄器部分包括在所述第一端和所述第 二端之間的中央部分，所述中央部分未連接到所述囊保持框架。
25.如權利要求1所述的設備，其中所述藥物儲蓄器部分沿著至少所述中間區域實質 上與所述囊保持框架對準。
26.如權利要求1所述的設備，其中所述設備包括沿著至少所述中間區域實質上與所 述囊保持框架對準的至少兩個藥物儲蓄器部分。
27.一種用於控制的藥物遞送的可植入式醫療設備，包括至少一個藥物儲蓄器部件，其包括細長滲水的彈性管，其具有第一端和相對的第二端，所述管內的固體或半固體藥物製劑核心，其中所述管以控制的速率體內分配所述藥物；以及囊保持框架，其包括具有第一端、相對的第二端和其間的中間區域的彈性絲，其中所述 彈性絲包括低模量彈性體或超彈性合金，其中所述藥物儲蓄器部件的彈性矽樹脂管連接到圍繞所述中間區域的囊保持框架。
28.如權利要求27所述的設備，其具有高剖面形狀和低剖面形狀，在所述高剖面形狀 中所述彈性絲捲曲成不能通過導管腔的兩個或多個環，而在所述低剖面形狀中所述設備能 夠通過所述導管腔。
29.如權利要求27所述的設備，其中所述彈性絲具有在3N/m和60N/m之間的彈簧常數。
30.如權利要求27所述的設備，其中所述彈性管具有孔，所述藥物能夠通過所述孔以 滲透地控制的速率在體內被釋放。
31.如權利要求30所述的設備，其中所述彈性絲具有在約3.6N/m和約3. 8N/m之間的 彈簧常數。
32.如權利要求27所述的設備，其中所述低模量彈性體包括矽樹脂、聚氨基甲酸酯、苯 乙烯熱塑性彈性體或聚(甘油_癸二酸酯)。
33.如權利要求27所述的設備，其中所述藥物製劑包括局部麻醉劑。
34.如權利要求27所述的設備，其中所述彈性管具有外部滲透表面和通過所述滲透表 面形成用於從所述儲蓄器傳遞藥物的口 ；以及覆蓋所述滲透表面的至少一部分以減小所述 滲透表面的滲透性的塗層或套。
35.一種用於將藥物施用到患者的膀胱內的方法，包括提供具有遠端、相對的近端以及在其間延伸的開口腔的腔設備；在需要治療時將所述腔設備的所述遠端插入患者的膀胱中，其中所述腔設備的所述近 端保持在患者體外；使權利要求1-34的任何一項的設備變形並使其通到所述腔設備的腔的所述近端中；推動變形的設備通過所述腔並從所述腔出來，隨之所述設備返回到其未變形的形狀用 於保持在膀胱中；從患者移除所述腔設備；以及從權利要求1-34的所述設備釋放所述藥物。
36.如權利要求35所述的方法，其中所述患者需要對間質性膀胱炎、膀胱過度活動綜 合症或膀胱癌的治療。
37.一種用於控制的藥物遞送的可植入式醫療設備，包括管，其由滲水材料形成並包括內部儲蓄器、外部滲透表面和通過所述滲透表面形成用 於從所述儲蓄器傳遞藥物的口 ；以及塗層或套，其覆蓋所述滲透表面的至少一部分以減小所述滲透表面的滲透性。
38.如權利要求37所述的設備，其中所述滲水材料包括矽樹脂，而所述塗層或套包括聚氨基甲酸酯。
39.如權利要求37所述的設備，其中所述塗層或套比形成所述管的所述滲水材料對水 的滲透性相對較小。
40.如權利要求37所述的設備，其中所述管包括兩個儲蓄器，且其中所述塗層或套的 至少一個特徵沿著所述管變化，以實現來自所述兩個儲蓄器的不同的釋放率。
41.如權利要求40所述的設備，其中所述塗層或套的所述至少一個特徵選自由下列組 成的組所述塗層或套的厚度、所述塗層或套的尺寸、所述塗層或套的形狀、所述塗層或套 在所述管上的定位、所述塗層或套在所述管上的位置、所述塗層或套在所述管上的方向以 及用於形成所述塗層或套的材料。
42.如權利要求37所述的設備，其中所述塗層或套與所述管的端部向內間隔開，使得 與所述端部相鄰的所述管的一部分不被所述塗層或套覆蓋。
43.如權利要求37所述的設備，其中所述塗層或套位於在所述口附近的所述管周圍。
44.如權利要求37所述的設備，還包括與所述管結合的囊保持框架。
45.一種治療患者中膀胱的方法，所述方法包括在患者的膀胱內整個植入藥物釋放設備；以及以在膀胱的尿道上皮中提供麻醉劑的持續的治療有效的濃度的方式從所述藥物遞送 設備可控制地釋放局部麻醉劑，同時避免所述麻醉劑的高峰值血漿濃度。
46.如權利要求45所述的方法，其中所述麻醉劑為利多卡因。
47.如權利要求45或46所述的方法，其中所述尿道上皮中的所述麻醉劑的濃度比血漿 濃度高至少1000倍。
48.如權利要求45-47所述的方法，其中所述尿道上皮中的所述麻醉劑的治療有效的 濃度維持在1天和30天之間。
49.一種治療患者中膀胱的方法，所述方法包括在患者的膀胱內整個植入藥物釋放設備；以及以在膀胱的尿道上皮中提供藥物的持續的治療有效的濃度的方式從所述藥物遞送設 備可控制地釋放藥物，同時避免麻醉劑的高峰值血漿濃度，其中所述藥物具有等於利多卡因的半衰期的25%或在利多卡因的半衰期的25%內的 半衰期。
全文摘要
提供了用於膀胱或其它體囊內的控制的藥物遞送的可植入式醫療設備(10)。該設備包括至少一個藥物儲蓄器部件(12)，其包括藥物；以及囊保持框架(14)，其包括具有第一端、相對的第二端和其間的中間區域的彈性絲(16)，其中藥物儲蓄器部件(12)連接到囊保持框架(14)的中間區域。保持框架(14)防止設備從膀胱意外地排洩出，且它優選地具有為設備選擇的彈簧常數，以在排尿期間有效地保留在膀胱中，同時最小化膀胱的刺激。
文檔編號A61M31/00GK101896221SQ200880120352
公開日2010年11月24日 申請日期2008年12月11日 優先權日2007年12月11日
發明者李羲珍, 麥可·J·奇馬 申請人:麻省理工學院