膽維丁乳液及其製備方法
2023-05-23 14:04:36 2
專利名稱：膽維丁乳液及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種膽維丁組合物，更具體地說是涉及一種膽維丁口服乳液。
眾所周知，缺D性佝僂病是一種常見病和多發病，一般以補充維生素D3作為治療的首選方法;另外，對早產、雙胎、冬春季出生易患或長期患有呼吸道或消化道疾病的嬰兒應及時補充維生素D以預防小兒佝僂病的產生。目前市售的適用於防治或治療佝僂病的藥劑十分緊缺，一般以維生素D3針劑形式進行給藥，其療效雖很確切，但肌注給藥不方便，不易為兒童所接受，而且針劑的供應量有限，難以滿足臨床的需要，故而亟需開發一種安全、有效、穩定、均一和使用方便的新型口服劑型的適應佝僂病防治領域中的需要。
膽維丁是維生素D3與膽固醇的等克分子複合結晶，具有調節鈣、磷代謝和形成骨骼的作用，能促進鈣的吸收。Martindale第28版第1661頁和聯邦德國藥典第68版第653頁上對膽維丁及有關商品已作收載，但它們僅揭示了膽維丁的部分理化性質，而未對其口服劑型進一步的記載。為了滿足人們對膽維丁口服劑型的迫切需求，曾有廠家開發出膽維丁片劑供口服使用，但臨床試驗結果表明膽維丁片劑療效不確切，吸收性和穩定性均很差;另外由於維生素D為脂溶性維生素，故膽維丁在常規片劑中，很難滿足釋放度的要求。由此可見，開發出一種合適的膽維丁口服藥劑已成為該領域中所迫切要求解決的問題了，本發明者經長期研究，通過大量實驗和篩選工作，現開發出了一種易於服用、有效、安全的膽維丁口服乳液以解決現有技術領域中所存在的不足。
本發明的一個目的在於提供一種療效確切、使用方便、安全、穩定、均一的膽維丁組合物;
本發明的另一個目的在於提供一種製備膽維丁口服乳液的方法。
本發明是通過下列構思來實現的一種藥物組合物，它包括膽維丁、表面活性劑、植物油、藥學上可接受的抗氧劑、抑菌劑及水。
所述的膽維丁系維生素D3與膽固醇的等克分子的複合物結晶，其結構式如下所示
在100ml配製量的配方中，膽維丁的用量為0.1687克～0.2157克，最好為0.1875克。
所述的表面活性劑可以是該技術領域人員所了解的任何藥學上可接受的表面活性劑，其較好的例子為吐溫-80、司盤-85、吐溫-60、蔗糖酯類、脫水山梨醇脂肪酸酯類或它們的混合物，其中的最佳實例是將吐溫-80與司盤-85配伍使用。在100ml配製量的配方中所述的表面活性劑的用量較好的範圍是9.3～15克，最好的用量為9.375克。
組合物中所述的抑菌劑為藥學上可接受的抑菌劑，它的例子包括對羥基苯甲酸酯類(尼泊金類)、山梨酸類，最好的抑菌劑可採用苯甲酸鈉，在100ml配製量的配方中，抑菌劑的用量一般為0.2克～0.3克左右，較好地可用0.3克。
本發明組合物中的植物油系採用不飽和脂肪酸酯，如茶油、蓖麻油、菜油、豆油、花生油之類，其用量視乳化條件不同而不同，一般佔配方的9%～70%(重量)(以100ml配方為基礎)，含有9～10克用量的植物油(特別是茶油)的配方可得到量佳的乳劑。
本發明組合物中尚可含有適量的抗氧劑，其較佳的例子為維生素C、維生素E、叔丁基-4-羥基茴香醚(以下簡稱為B.H.A)等等，其用量約為0.1克左右。
進一步地說，本發明的口服乳液還可任意地含有適量的矯味劑、矯嗅劑及著色劑，常用的例子是市售的食用甜劑、芳香劑及可供食用的合成或天然色素。
本發明的口服乳液是通過這樣的方法來製備的，該方法包括a)使表面活性劑和植物油加熱至100～120℃，冷卻;
b)在低於60℃的溫度下，使活性成分、膽維丁及抗氧劑在攪拌中的油相(a)內溶解;
c)將抑菌劑溶於適量的蒸餾水中;
d)在高速攪拌下，使(b)中製得的油相與(c)步驟中製得的部分水相乳化，然後逐步加入(c)的水相，製得油/水型乳劑;
e)補充蒸餾水至所需的量並勻化;
f)充氮分裝。
根據本發明所製得的膽維丁口服乳液藥效確切，質量穩定，使用簡單，符合患兒用藥的特點;該口服乳劑內的主藥含量高，一次服用，療效可維持數日;此外，該口服乳劑無不良反應，其藥效大大超過膽維丁片劑，與肌注的VD3注射劑藥效相當，或超過注射劑的藥效，為缺D性佝僂病及軟骨病防治的首選藥物，亦可用於甲狀旁腺功能不足，各型抗D性佝僂病及老年人骨質疏鬆症等缺D症的輔助治療。
下面我們參照具體的實施例對本發明的膽維丁口服乳液及製備方法作進一步的闡述。
實施例1按配製量100ml計算，配方如下膽維丁 0.1875克吐溫-80(聚氧乙烯山梨醇單油酸酯) 7.500克司盤-85(山梨醇酐油酸酯) 1.875克茶油 9.375克苯甲酸鈉 0.300克B.H.A. 0.125克新鮮滅菌蒸餾水 加至100.00毫升在熱壓釜中分別使吐溫-80、司盤-85、茶油加熱至100℃左右進行滅菌處理，冷卻後按配方量稱取吐溫-807.500克、司盤-85、1.875克及9.375克茶油置於容器中製成油相。稱取0.1875克熔點為115～119℃的膽維丁原料(上海第六製藥廠生產)及0.125克B.H.A結晶化合物(上海益發食品四廠生產)逐步加入攪拌中的油相內，溫熱至55℃恆溫，攪拌至其完全溶解後成油相1備用。
稱取0.300克苯甲酸鈉加至盛有適量新鮮滅菌蒸餾水的容器中溶解成水相2備用。
向油相1中一次加入適量水相2，在均質機中，於4000～5000轉/分鐘的攪拌速度下製成W/O狀的初乳，繼續攪拌，同時逐步加入水相2使之轉相為O/W型乳劑，加新鮮滅菌蒸餾水至刻度;進行二步勻化，充氮，8ml一支地定量分裝至指形瓶內，軋蓋製得主藥含15mg(VD3約30萬IU)左右的乳白色均勻乳液狀的單劑膽維丁口服乳。
實施例2除了稱取0.1687克而不是0.1875克膽維丁，用9.3克吐溫-80代替7.500克吐溫-80及1.875克司盤-85並用11克花生油代替9.375克茶油外，其它按實施例1所述的配方及步驟進行製備，最終製得了含有15mg膽維丁(含約30萬IU VD3)的單劑量的膽維丁口服乳。
實施例3使蔗糖酯和鹿麻油分別經120℃左右加熱滅菌處理後，稱取15克蔗糖酯及65克蓖麻油混合成油相。
稱取0.2157克膽維丁結晶與0.13克的維生素C結晶，分批加入攪拌中的油相內，加熱至45℃恆溫，待其完全溶解後備用。
然後按實施例1所述的製備水相2的方法及乳化方法進行製備，結果製得乳白色的均勻乳液。
穩定性試驗1.用高效液相色譜法測定本發明的膽維丁口服乳經貯存後的回收率，結果如表1所示。
色譜柱矽膠(WYG-5μ)，柱長200mm柱經5mm。
流動相∶正己烷∶異丙醇99.4∶0.6;
流速3ml/分鐘
2.膽維丁口服乳在低溫條件下貯存試驗取實施例1、2、3及4的口服乳劑各10支，將它們置於-20℃條件環境中放置24小時後取出，使樣品自然升溫至室溫後觀察，所有樣品未呈現乳折及分層情況，乳液經振搖後，乳液乳化狀況良好。
3.生物檢查隨機抽取實施例1、2、3及4的樣品，按藥品衛生標準對原始樣品、分別在室溫37℃及45℃下貯存三個月的樣品以及在室溫下貯存了480天和540天的樣品進行菌檢試驗，結果所有的樣品菌檢都合格。
臨床試驗將1月至16月大小的患缺D性佝僂病而無腹瀉的病兒隨機分成兩組，隨機選取實施例1、2、3或4中膽維丁乳劑1支，倒入40℃溫度以下的牛乳、豆漿或溫開水中，給一試驗組的每一名病兒一次口服;同時給對照組的病兒注射30萬IU CD3針劑，對兩組病兒均在1個月後複查，尚未全治者可隔1個月同樣應用，直至全治。
表2 夜驚(以減少或消失為有效)<
>從體徵角度分析，雖然觀察時間僅一個月變化不可能太大，但從桌球頭及出牙的變動情況來看，還是能說明一些問題。所有桌球頭除了個別縮小外，餘均消失。見(表4)兩組比較無明顯差異。
表4 桌球頭情況分析和(以縮小或消失為有效
加則以膽維丁組略佔優勢。(見表5)表5 出牙情況分析 (以治療過程中出牙增多與未增加情況比較
線腕部攝片治療前大多為早期，18例為激期，治療後均有好轉，兩組情況(見表6)，如以兩組有效率比較似以膽維丁乳劑組略優，但以兩者間的全治率及好轉率作比較則無差異。
表6 腕部X線讀片結果
轉46例，全治67例，總有效113例，總有效率98.3%;VD3組好轉48例，全治72例，總有效120例，總有效率93.8%，(見表7)。
表7 臨床綜合分析結果
臨床結果表示，膽維丁口服乳劑的治療效果能與VD3針劑肌肉注射的效果相仿，甚至略優，較之針劑，本發明的膽維丁口服乳劑具有服用方便安全，穩定性好，工藝生產簡單的優點實為治療和預防佝僂病的首選藥物。
權利要求
1.一種藥物乳劑組合物，其特徵在於它包括(以100ml配製量的配方來計)有0.1687～0.2157克膽維丁，9.3～15克表面活性劑，9～70克植物油，0.2～0.3克抑菌劑，適量抗氧劑及蒸鎦水。
2.根據權利要求1所述的藥物乳劑組合物，其特徵在於其中所述的表面活性劑可選自由吐溫-80、司盤-85、吐溫-60、蔗糖酯類和脫水山梨醇脂肪酸脂類所組成的組或它們的混合物;所述的植物油為選自由茶油、花生油、菜油、豆油和蓖麻油所組成的組。
3.根據權利要求1或2所述的藥物乳劑組合物，其特徵在於以100ml配製量的配方來計，它最好包括0.1875克膽維丁，7.50克吐溫-80，1.875克司盤-85，9.375克茶油，0.30克苯甲酸鈉，0.125克叔丁基-4-羥基茴香醚及適量蒸鎦水。
4.根據權利要求3所述的藥物乳劑組合物，其特徵在於它進一步還包括適量的諸如矯味劑、矯嗅劑及著色劑之類的添加劑。
5.一種製備藥物乳液組合物的方法，包括膽維丁、表面活性劑，植物油、藥物上可接受的抗氧劑、抑菌劑和蒸鎦水製備成的組合物，其特徵在於該藥物乳劑組合物包括(以100ml配製量的配方來計)0.1687～0.2157克膽維丁，9.3～15克表面活性劑，9～70克植物油，0.2～0.3克抑菌劑，適量抗氧劑及蒸鎦水，該製備方法包括a)使所述的表面活性劑和植物油加熱至100～120℃，然後冷卻;b)在低於60℃的溫度下，使所述的膽維丁及抗氧劑在攪拌中的油相(a)內溶解;c)使所述的抑菌劑溶於適量蒸鎦水中;d)在高速攪拌下，使(b)步驟中製得的油相與(c)步驟中製得的部分水相乳化，然後逐步加入(c)步驟中製得的水相，製得油/水型乳劑;e)補充加入蒸鎦水使總配製量達100ml。
6.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於該方法進一步還包括勻化及充氮分裝成8ml/支的步驟。
7.根據權利要求5或6所述的製備方法，其特徵在於其中所述的表面活性劑可選自由吐溫-80、司盤-85、吐溫-60、蔗糖酯類和脫水山梨醇脂肪酸脂類所組成的組成它們的混合物;所述的植物油為選自由茶油、花生油、菜油、豆油和蓖麻油所組成的組。
8.根據權利要求5或6所述的製備方法，其特徵在於在製備100ml藥物乳劑組合物中，最好用0.1875克膽維丁，所述的表面活性劑為7.50克吐溫-80及1.875克司盤-85的混合物，所述的植物油為9.375克茶油，所述的抑菌劑為0.30克苯甲酸鈉，所述的抗氧劑為0.125克叔丁基-4-羥基茴香醚(BHA)。
9.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於它進一步包括添加適量添加劑，如矯味劑、矯嗅劑及著色劑。
全文摘要
本發明涉及一種膽維丁口服乳組合物及其製備方法，該組合物包括膽維丁、表面活性劑、植物油、抑菌劑、抗氧劑和水，它通過原料滅菌、制水相及油相和乳化等步驟而製得。膽維丁口服乳具有調節鈣、磷代謝和形成骨骼的作用，能促進鈣的吸收，可用於治療和預防缺D性佝僂病，亦可用於甲狀旁腺功能不足。該口服乳服用方便，生產工藝簡單，療效確切，實仍防治佝僂病的首選藥物。
文檔編號A61K31/59GK1074827SQ92100660
公開日1993年8月4日 申請日期1992年1月27日 優先權日1992年1月27日
發明者歐陽廷擢, 徐慶源, 陳震, 陸小敏, 陳義寶 申請人:信誼藥廠