一種吡嗪類衍生物和其製備方法及在製藥中的應用的製作方法

2023-05-23 13:14:46

專利名稱：一種吡嗪類衍生物和其製備方法及在製藥中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種吡嗪類化合物，其製備方法和在製備用於治療和預防由於自由基過量產生和/或血栓形成引起的神經系統疾病，心、腦血管系統疾病以及退行性老化疾病， 代謝系統疾病等的藥物中的應用。
背景技術：
氧對人類和動物的生命都非常重要，作為正常代謝的一部分，人體產生出多種活性氧簇自由基(R0Q，同時人體有多種使ROS失去活性的機制。在正常狀態下，ROS的產生速率不會超過組織代謝它們的能力，但是在某些情況下，ROS會升高到超出這些保護機制的水平(例如由於輻射、環境因素、鐵離子負荷過多等)，或者當這些機制出現錯誤時(例如遺傳缺陷)，ROS將造成細胞和組織損壞，導致多種疾病甚至死亡。蛋白質、脂肪和DNA都是ROS 進攻的底物，每天進入細胞的IO12個氧分子中，有1/100會破壞蛋白質，1/200會破壞DNA， 特別是當人體自然抵抗力低下的時候，這種對DNA、蛋白質和脂質的破壞使得ROS變得非常有害。正常情況下，人類機體本身存在的抗自由基的防禦系統能很好的對抗這些自由基對機體的傷害。但是病理條件下，有些損傷性自由基逃脫清除，這些逃逸的自由基及其產物直接作用於細胞DNA、蛋白質及脂質引起DNA損傷和細胞膜脂質過氧化，這種ROS產生的結果，專業術語稱為氧化應激，氧化應激可以影響正常的基因表達、細胞分化以及造成細胞死亡。現在氧化應激被認為是很多疾病的起因。大腦動脈粥樣硬化和血栓栓子的形成可以誘發腦中風，在發達國家，腦血管疾病已經成為繼心臟病和腫瘤後的第三大死因，65歲老年人中有5%受到腦中風的困擾。在美國，每年有超過50萬人飽受中風的折磨，70-85%的腦中風屬於缺血性腦中風，其死亡率為 15-33%。現有的治療急性缺血性腦中風的方法包括細胞保護和溶栓，細胞保護力圖保護在缺血再灌注期間的細胞死亡，溶栓主要是在疾病初期應用溶栓藥保持血管暢通。儘管人們做了大量的努力，腦中風仍然是醫學界最具破壞性的疾病之一，現有的腦中風治療效果不理想的其中一個原因是還沒有一個藥物同時具有確切的溶栓和細胞保護作用。帕金森氏病(PD)是一種臨床表現為靜止性震顫、肌強直、運動減少和姿勢步態異常的疾病。目前已知本病的主要病變是黑質-紋狀體變性，導致多巴胺的生成減少，引起上述臨床表現。但是引起黑質變性的原因至今尚未清楚。目前多數研究認為氧化應急在帕金森氏病的發病過程中起重要作用。研究發現有許多化學物質都具有清除自由基的能力。其中硝酮類化合物是具有強的抗氧化活性和體內生物活性的一類化合物。硝酮類化合物可以與自由基反應生成的最終產物包括羥胺衍生物、醛類、胺類及氮氧自由基化合物。苯基叔丁基硝酮(PBN)可以與自由基反應生成氮氧自由基氮氧自由基可以直接與自由基反應從而去除自由基，也可以氧化還原性金屬從而抑制i^nton反應和金屬催化的Haber-Weiss反應。給加速衰老的小鼠每天腹腔注射PBN，其壽命延長33% (Edamatsuet al.，Biochem. Biophys. Res. Commun. 211 :847，1995)。當 24 月大的大鼠每天腹腔注射 32mg/kg PBN，連續給藥9.5月，大鼠大腦中兩個負責認知功能的重要區域(大腦皮層及蒼白球)的脂質過氧化反應被減少，同時老年大鼠的認知能力被提高。更重要的是，實驗進行 32個月以後，11隻注射PBN的大鼠中有7隻仍然活著(Sack et al.，Neurosci. Lett. 205 181，1996)。遺憾的是PBN至今仍然未能開發成一個藥物，還只是作為科研工具。川芎嗪(TMP)是從中藥川芎當中提取的活性成分，川芎嗪具有清除自由基和抗凝溶栓的作用。其注射液臨床上已經用來治療心腦血管疾病。但是，川芎嗪的抗氧化作用微弱，生物利用度低，臨床上需要多次給藥才能達到有效濃度。目前腦中風的治療還沒有特效藥，已經上市的為數不多的藥物都因為療效不佳或毒副作用大而很難滿足要求。治療缺血性腦中風的藥物必須具有兩方面的功能溶栓或/ 和保護神經細胞。

發明內容
本發明的目的在於提供一種吡嗪衍生物及其藥學上可接受的鹽，該類化合物具有較強的清除自由基能力和抗凝溶栓能力，具有很強的神經保護能力。本發明的目的還在於提供所述吡嗪衍生物的製備方法。本發明的目的還在於提供所述吡嗪衍生物及其藥用組合物在治療疾病和製備相應藥物中的應用。在一方面，本發明所提供的吡嗪衍生物具有下面的結構(通式I)或者為其藥學上可接受的鹽
權利要求
1.一種吡嗪類衍生物及其藥學上可接受的鹽，所述吡嗪類衍生物具有如下通式I的結構
2.根據權利要求1所述的吡嗪類衍生物及其藥學上可接受的鹽，其中所述R1和R3各自獨立的為取代或未取代的硝酮基團，所述&和R4為烷基，其具有如下通式II的結構
3.根據權利要求2所述的吡嗪類衍生物及其藥學上可接受的鹽，其中所述&和R4為甲基，所述&和&為叔丁基，其具有如下式TN-2的結構
4.根據權利要求2所述的吡嗪類衍生物及其藥學上可接受的鹽，其中所述&和R4為甲基，所述&和&為環己基，其具有如下式TN-3的結構
5.根據權利要求1所述的吡嗪類衍生物及其藥學上可接受的鹽，其中民和R4與其所連接的碳一起形成取代的稠合的環，所述環上的取代可以為烷基、一個或多個硝酮基團。
6.根據權利要求5所述的吡嗪類衍生物及其藥學上可接受的鹽，其中所述吡嗪類衍生物具有如下式TN-4或式TN-5的結構
7.根據權利要求1所述的吡嗪類衍生物及其藥學上可接受的鹽，其中通過所述R1和/ 或R4的取代形成具有二聚體或多聚體結構的吡嗪類衍生物。
8.根據權利要求7所述的吡嗪類衍生物及其藥學上可接受的鹽，其中通過所述R4的取代形成具有二聚體結構的吡嗪類衍生物，其具有如下通式III的結構
9.根據權利要求8所述的吡嗪類衍生物及其藥學上可接受的鹽，其中X為N-tBu，從而所述二聚體結構的吡嗪類衍生物具有以下通式IV
10.根據權利要求8所述的吡嗪類衍生物及其藥學上可接受的鹽，其中所述吡嗪類衍生物具有如下式TN-15或TN-16的結構
11.根據權利要求1所述的吡嗪類衍生物及其藥學上可接受的鹽，其中所述吡嗪類衍生物具有如下通式V的結構
12.一種藥用組合物，其包括有效治療劑量根據權利要求1-11之一所述的吡嗪類衍生物作為藥用活性成分，以及藥學上可接受的載體和賦形劑。
13.製備權利要求1所述吡嗪類衍生物的方法，其包括將吡嗪類起始化合物通過活性二氧化硒氧化成醛，所述醛再與相應的羥胺回流3小時，而生成由硝酮基團單取代或多取代的吡嗪類衍生物。
14.製備權利要求1所述吡嗪類衍生物的方法，其包括將吡嗪類起始化合物與NBS反應經溴代後與活性化合物反應生成吡嗪類組合物，其中所述活性化合物包括
15.製備權利要求8所述吡嗪類衍生物的方法，其包括所述吡嗪類衍生物由3，6_二甲基-2，5-吡嗪二甲醛與叔丁基羥胺反應得到，或者由3，6- 二甲基-2，5- 二溴甲基吡嗪與叔丁基羥胺反應後，經鎢酸鈉和過氧化氫氧化得到。
16.權利要求1-11之一所述的吡嗪類衍生物或其組合物在製備治療包括中風、腦創傷、癲癇、帕金森症、亨廷頓氏病、肌萎縮性(脊髓)側索硬化、阿耳茨海默(氏)病、缺氧缺血腦損傷、愛滋病、痴呆、多發性硬化症或慢性痛類腦疾病藥物中的應用。
17.權利要求1-11之一所述的吡嗪類衍生物或其組合物在製備治療包括心肺側流、呼吸窘迫症候群、心臟缺血或再灌注、中毒性休克症候群、成人呼吸窘迫症候群、惡病質、心肌炎、動脈粥樣硬化、冠心病或突發性心臟病類心臟和血管性疾病藥物中的應用。
18.權利要求1-11之一所述的吡嗪類衍生物或其組合物在製備治療包括炎性腸病、糖尿病、類風溼性關節炎、哮喘、肝硬變、異體排斥、腦脊髓炎、腦(脊)膜炎、胰腺炎、腹膜炎、 血管炎病、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎、脈絡叢腦膜炎、腎小球腎炎、全身性紅斑狼瘡、胃腸蠕動紊亂、肥胖症、飢餓症、肝炎或腎衰竭類疾病藥物中的應用。
19.權利要求1-11之一所述的吡嗪類衍生物或其組合物在製備治療包括糖尿病性視網膜病、眼色素層炎、青光眼、瞼炎、瞼板腺囊腫、過敏性眼病、角膜潰瘍、角膜炎、白內障、老年性黃斑退行性改變或視神經炎類眼科疾病藥物中的應用。
20.權利要求1-11之一所述的吡嗪類衍生物或其組合物在製備治療癌症藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種吡嗪類衍生物，具有如下通式I的結構本發明也公開了該吡嗪類衍生物的合成方法。此類化合物具有抗氧化作用和溶栓作用，能夠治療因缺血引起的腦中風，也可用於製備治療由於自由基過量產生和/或血栓形成引起的神經系統疾病，感染性疾病，代謝系統疾病，心、腦血管系統疾病以及退行性老化疾病等的藥物。
文檔編號A61P19/02GK102311396SQ20101021733
公開日2012年1月11日 申請日期2010年7月5日 優先權日2010年7月5日
發明者於沛, 孫業偉, 張高小, 杜靜, 王玉強 申請人:暨南大學