連續製備芳基硼酸的方法和裝置的製作方法

2023-05-15 11:36:56

專利名稱：連續製備芳基硼酸的方法和裝置的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種連續製備有機硼酸的方法和裝置，尤其是連續製備芳基硼酸的方法和裝置。
背景技術：
有機硼酸類化合物作為有機化學領域中的一種重要的中間體，被廣泛用於Suzuki 偶聯反應、二元醇保護、生物醫學等領域。芳基硼酸化合物是有機硼酸類化合物中的一類， 在形成碳碳鍵和碳雜鍵，如碳氧鍵、碳氮鍵和碳硫鍵等的反應中有廣泛應用，下遊產品集中在醫藥、農藥、液晶材料等領域。芳基硼酸化合物可以通過一步或兩步有機鋰試劑法製備。US7087755B1披露了一種製備吡啶硼酸的方法，這是用一步法製備芳基硼酸的方法。該方法是直接將烷基鋰試劑滴加到芳基滷化物與烷基硼酸酯的混合液中，然後水解得到吡啶硼酸。該方法為間歇式反應，因為滴加工藝效率不高，而且物料難以達到充分混合，不適宜工業化的大規模生產。在兩步法中，先將芳基滷化物或芳基雜環化合物與烷基鋰混合反應生成中間體， 然後將該中間體與硼酸酯混合反應生成芳基硼酸類化合物。由於混合及反應過程都會在短時間內釋放大量的熱，這不但嚴重幹擾了對反應溫度條件的控制，導致大量副反應的產生， 制約了反應產率的提高，而且帶來安全隱患。US6207835B1披露了將兩步法與微反應技術結合實現連續化反應工藝的方法。該方法要求芳基滷化物或芳基雜環化合物與烷基鋰的混合物的停留時間至少10分鐘，以確保原料完全轉化為芳基鋰中間體並提高反應安全性。由於芳基鋰中間體極不穩定，停留時間長增加了副反應的發生。該方法雖然也能實現相對的連續化反應，但反應產率和生產效率依然難以提高。工業上迫切需要既高效高產，又安全可靠的芳基硼酸的合成方法。

發明內容
本發明的目的之一是提供一種連續製備芳基硼酸的方法。根據本發明的一個實施例，所提供的方法包括步驟將芳基商化物或芳基雜環化合物與烷基鋰混合為第一混合物； 將第一混合物與硼酸酯混合成第二混合物；和使第二混合物反應生成芳基硼酸；其中所述第一混合物的停留時間為0. 5s 3s。所述第一混合物的停留時間優選1. 6s 1. 9s。所述反應的溫度為-60°C -30°C，優選-50°C _45°C。本發明所述反應在有機溶劑中進行。所述有機溶劑選自烷基醚、芳基醚、烴類、叔胺或它們的任意混合物，優選NEt3、Et2O, THF、Tol、iPr20或它們的任意混合物。所述混合優選在微混合器中進行。所述反應優選在微反應器中進行。所述反應物料，包括芳基商化物或芳基雜環化合物和硼酸酯，優選在混合前預冷至-65°C -45"C。
本發明的另一個目的是提供一種連續製備芳基硼酸的裝置。根據本發明的一個實施例，所述裝置包括一個第一微混合器，用於將芳基商化物或芳基雜環化合物與烷基鋰混合為第一混合物；一個第二微混合器，用於將第一混合物與硼酸酯混合成第二混合物； 一個微反應器，用於使第二混合物反應生成芳基硼酸；其中，所述第一混合物的停留時間為0.5s 3s。所述第一混合物的停留時間優選1. 6s 1. 9s。所述在微反應器中的反應的溫度為-60°C -30°C，優選_50°C _45°C。所述混合和反應在有機溶劑中進行。所述有機溶劑選自烷基醚、芳基醚、烴類、叔胺或它們的任意混合物，優選NEt3、Et2O, THF、Tol、iPr20或它們的任意混合物。所述裝置還可以包括一個或多個預冷裝置，用於預冷所述芳基滷化物或芳基雜環化合物、烷基鋰或硼酸酯。本發明所提供的方法和裝置通過大幅縮短芳基滷化物或芳基雜環化合物與烷基鋰的混合物的停留時間，儘量避免活性極不穩定的芳基鋰中間體的產生，既避免了大量副反應的產生，提高了反應產率，又能實現連續化生產，提高了生產效率。由於採用了微反應系統，反應所產生的大量的熱可以快速移除，反應的安全性也得到很大提高。


本發明的附圖和實施例均為示意性的，而非限制性的。圖1是根據本發明的一個實施例的連續製備芳基硼酸的方法流程示意圖；和圖2是根據本發明的一個實施例的連續製備芳基硼酸的裝置示意圖。下面結合附圖和具體實施方式
對本發明作進一步詳細的說明。
具體實施例方式本發明通過大幅縮短芳基滷化物或芳基雜環化合物與烷基鋰的混合物的停留時間，將兩步法合成芳基硼酸工藝中的第一步與第二步緊密結合，幾乎無需間隔時間，在很大程度上避免了芳基鋰中間體的產生，提高了反應效率，並提高了目標產物的轉化率。微反應器和微混合器的使用有效的縮短芳基滷化物或芳基雜環化合物與烷基鋰的混合物的停留時間，並使製備芳基硼酸的工藝連續化。圖1是根據本發明的一個實施例的連續製備芳基硼酸的方法的流程示意圖。步驟 S110、S120和S130是分別將芳基滷化物或芳基雜環化合物溶液、烷基鋰溶液和硼酸酯溶液預冷到-65°C _45°C。步驟S140將芳基滷化物或芳基雜環化合物溶液和烷基鋰溶液充分混合為第一混合物，並在停留0. 5 3秒，優選1. 6 1. 9秒後，在步驟S150中與經過預冷的硼酸酯溶液充分混合為第二混合物。在步驟S 160中，第二混合物進行反應製得芳基硼酸，反應溫度為_50°C _45°C。圖2是根據本發明的一個實施例連續製備芳基硼酸的裝置示意圖。首先，將芳基滷化物或芳基雜環化合物溶液、烷基鋰溶液和硼酸酯溶液分別通過換熱器242、244和246 預冷到-65°C _45°C。然後，將經過預冷的芳基滷化物或芳基雜環化合物溶液與烷基鋰溶液注入第一微混合器210中混合為第一混合物。在第一混合物停留0. 5s 3s，優選1. 6
1.9秒後，將第一混合物與經過預冷的硼酸酯溶液注入第二微混合器220混合為第二混合物。第二混合物在微反應器230中進行反應，反應溫度為-50°C _45°C。本發明中所述第一混合物的停留時間是指第一混合物的存在時間，即在芳基滷化物或芳基雜環化合物溶液和烷基鋰溶液混合後，在與硼酸酯溶液混合前的時間。本發明所述微混合器與微反應器，優選但不限於薄層式、閥式、曲徑式、層疊式和夾層式。所述微混合器與微反應器的通道尺寸為10 300微米，優選25 150微米。所述換熱器可以為普通的板式換熱器或微換熱器，優選微換熱器。所述換熱器優選但不限於由不鏽鋼材料製成。本發明所述芳基滷化物包括苯及其衍生物、萘及其衍生物的滷化物，優選3-溴噻吩、5-溴嘧啶、4-溴苯腈、3-溴吡啶、2-溴喹啉、2-溴苯甲醚、2-溴甲苯。本發明所述芳基雜環化合物包括雜原子為0、S或N等，雜原子數為1 4的芳基雜環類化合物，優選苯並呋喃。本發明所述烷基鋰包括甲基鋰、乙基鋰、丙基鋰、異丙基鋰、丁基鋰、戊基鋰、己基鋰等，優選丁基鋰。本發明所述硼酸酯包括硼酸甲酯、硼酸乙酯、硼酸正丙酯、硼酸異丙酯、硼酸正丁酯、硼酸異丁酯、硼酸正戊酯、硼酸異戊酯、硼酸正己酯、硼酸異己酯等，優選硼酸正丁酯。由於大幅縮短了大幅縮短芳基滷化物或芳基雜環化合物與烷基鋰的混合物的停留時間，避免了芳基鋰中間體的產生，從而提高了反應效率，並極大的減少了中間體的副反應，提高了目標產物的轉化率。本發明所提供的連續製備芳基硼酸的方法及裝置，物料無需等待芳基中間體的產生，也無需通過滴加加入反應系統，即可實現充分快速地均勻混合，提高了生產效率，保證了很高的產率，並且在實現高效生產的同時，大大提高了生產與操作的安全性。
實施例為進一步說明本發明，僅以如下實施例予以說明。本發明實施例中所選用的微混合器和微反應器，包括下面所述LH系列的薄層式微混合器,均採購自Ehrfeld Mikrotechnik BTS公司。實施例13-噻吩硼酸的合成將流量為9mL/min、摩爾濃度為0. 75mol/L的3-溴噻吩/四氫呋喃溶液和流量為 3mL/min、摩爾濃度為2. 7mol/L的丁基鋰/正己烷溶液，分別通過換熱器242和244預冷到-50°C，注入第一微混合器10混合。隨後，與通過換熱器246預冷到-50°C的流量為9mL/ min、摩爾濃度為0. 9mol/L的硼酸正丁酯/四氫呋喃溶液通過第二微混合器220混合，之後進入微反應器230進行反應，反應溫度控制為_45°C。3-溴噻吩與丁基鋰的混合物的停留體積為530 μ L，其中包括第一微混合器210內、第一微混合器210出口和第二微混合器220 的進口，停留時間為2. 7s。第一微混合器210為LH25型，混合碟片為50/50微米；第二微混合器220為閥式微混合器，混合碟片為210微米；微反應器230為不鏽鋼材質。反應的摩爾產率為95%，反應產量為1. 18公斤/天。對照試驗將實施例1中的流量為9mL/min、摩爾濃度為0. 9mol/L的硼酸正丁酯/四氫呋喃溶液替換為流量為9mL/min的甲醇，其它反應條件與設備條件不變。因為甲醇可以作為芳基鋰中間體的活潑氫淬滅劑，因此，如果芳基滷化物或芳基雜環化合物與烷基鋰混合形成的第一混合物中有芳基中間體產生，那麼如果將該第一混合物與甲醇混合，那麼所使用的芳基滷化物或芳基雜環化合物將被消耗，反之，如果沒有芳基中間體產生，將該第一混合物與甲醇混合後，芳基滷化物或芳基雜環化合物的量將不改變。 在本對照試驗中，即通過上述方法，採用高壓液相色譜分析第一混合物在停留時間內是否產生芳基中間體。高壓液相色譜分析證明，試驗原料3-溴噻吩基本沒有轉化，證實了 3-溴噻吩/四氫呋喃溶液和丁基鋰/正己烷溶液3-溴噻吩混合後在停留時間內沒有產生芳基鋰中間體。實施例25-嘧啶硼酸的合成將流量為27mL/min、摩爾濃度為0. 25mol/L的5-溴嘧啶/四氫呋喃溶液和流量為6mL/min、摩爾濃度為2. 7mol/L的丁基鋰/正己烷溶液，分別通過換熱器242和244預冷到_65°C，注入第一微混合器210混合。隨後，與通過換熱器246預冷到_55°C的流量為 llmL/min、摩爾濃度為0. 6mol/L的硼酸正丁酯/四氫呋喃溶液通過第二微混合器220混合，之後進入微反應器230進行反應，反應溫度控制為_50°C。5-溴嘧啶與丁基鋰的混合物的停留體積為440 μ L，其中包括第一微混合器210內、第一微混合器210出口和第二微混合器220的進口，停留時間為0. 8s。第一微混合器210為LH2型，混合碟片為25/25微米；第二微混合器220為閥式微混合器，混合碟片為210微米；微反應器30為不鏽鋼材質。反應的摩爾產率為87%，反應產量為1.20公斤/天。實施例34-氰基苯硼酸的合成將流量為llmL/min、摩爾濃度為0. 5mol/L的4_溴苯腈/四氫呋喃溶液和流量為3mL/min、摩爾濃度為2. 2mol/L的丁基鋰/正己烷溶液，分別通過換熱器242和244預冷到_65°C，注入第一微混合器210混合。隨後，與通過換熱器246預冷到_55°C的流量為 llmL/min、摩爾濃度為0. 6mol/L的硼酸正丁酯/四氫呋喃溶液通過第二微混合器220混合，之後進入微反應器230進行反應，反應溫度控制為-50°C。4-溴苯腈與丁基鋰的混合物的停留體積為440 μ L，其中包括第一微混合器210內、第一微混合器210出口和第二微混合器220的進口，停留時間為1. 9s。第一微混合器210為LH2型，混合碟片為25/25微米；第二微混合器220為閥式微混合器，混合碟片為210微米；微反應器30為不鏽鋼材質。反應的摩爾產率為79%，反應產量為0. 92公斤/天。實施例43-吡啶硼酸的合成將流量為15mL/min、摩爾濃度為0. 75mol/L的3-溴吡啶/四氫呋喃溶液和流量為4. 6mL/min、摩爾濃度為2. 93mol/L的丁基鋰/正己烷溶液，分別通過換熱器242和244 預冷到_65°C，注入第一微混合器210混合。隨後，與通過換熱器246預冷到_55°C的流量為15mL/min、摩爾濃度為0. 9mol/L的硼酸正丁酯/四氫呋喃溶液通過第二微混合器220混合，之後進入微反應器230進行反應，反應溫度控制為_50°C。3-溴吡啶與丁基鋰的混合物的停留體積為530 μ L，其中包括第一微混合器210內、第一微混合器210出口和第二微混合器220的進口，停留時間為1. 6s。第一微混合器210為LH25型，混合碟片為50/50微米； 第二微混合器220為閥式微混合器，混合碟片為210微米；微反應器30為不鏽鋼材質。反應的摩爾產率為95%，反應產量為1.89公斤/天。實施例52-喹啉苯硼酸的合成將流量為15mL/min、摩爾濃度為0. 5mol/L的2-溴喹啉/四氫呋喃溶液和流量為 3. 07mL/min、摩爾濃度為2. 93mol/L的丁基鋰/正己烷溶液，分別通過換熱器242和244預冷到_65°C，注入第一微混合器210混合。隨後，與通過換熱器246預冷到_55°C的流量為 15mL/min、摩爾濃度為0. 6mol/L的硼酸正丁酯/四氫呋喃溶液通過第二微混合器220混合，之後進入微反應器230進行反應，反應溫度控制為_50°C。2-溴喹啉與丁基鋰的混合物的停留體積為530 μ L，其中包括第一微混合器210內、第一微混合器210出口和第二微混合器220的進口，停留時間為1. 8s。第一微混合器210為LH25型，混合碟片為50/50微米； 第二微混合器220為閥式微混合器，混合碟片為210微米；微反應器30為不鏽鋼材質。反應的摩爾產率為66%，反應產量為1.23公斤/天。實施例62-甲氧基苯硼酸的合成將流量為15mL/min、摩爾濃度為0. 75mol/L的2-溴苯甲醚/四氫呋喃溶液和流量為4. 6mL/min、摩爾濃度為2. 93mol/L的丁基鋰/正己烷溶液，分別通過換熱器242和244 預冷到_45°C，注入第一微混合器210混合。隨後，與通過換熱器246預冷到_45°C的流量為llmL/min、摩爾濃度為0. 9mol/L的硼酸正丁酯/四氫呋喃溶液通過第二微混合器220混合，之後進入微反應器230進行反應，反應溫度控制為_50°C。2-溴苯甲醚與丁基鋰的混合物的停留體積為530 μ L，其中包括第一微混合器210內、第一微混合器210出口和第二微混合器220的進口，停留時間為1. 6s。第一微混合器210為LH25型，混合碟片為50/50微米；第二微混合器220為閥式微混合器，混合碟片為210微米；微反應器30為不鏽鋼材質。反應的摩爾產率為95%，反應產量為3. 1公斤/天。實施例72-甲基苯硼酸的合成將流量為15mL/min、摩爾濃度為0. 75mol/L的2-溴甲苯/四氫呋喃溶液和流量為4. 6mL/min、摩爾濃度為2. 93mol/L的丁基鋰/正己烷溶液，分別通過換熱器242和244 預冷到_45°C，注入第一微混合器210混合。隨後，與通過換熱器246預冷到_45°C的流量為llmL/min、摩爾濃度為0. 9mol/L的硼酸正丁酯/四氫呋喃溶液通過第二微混合器220混合，之後進入微反應器230進行反應，反應溫度控制為_50°C。2-溴甲苯與丁基鋰的混合物的停留體積為530 μ L，其中包括第一微混合器210內、第一微混合器210出口和第二微混合器220的進口，停留時間為1. 6s。第一微混合器210為LH25型，混合碟片為50/50微米； 第二微混合器220為閥式微混合器，混合碟片為210微米；微反應器30為不鏽鋼材質。反應的摩爾產率為85%，反應產量為2. 5公斤/天。實施例82-苯並呋喃硼酸的合成將流量為15mL/min、摩爾濃度為0. 75mol/L的苯並呋喃/四氫呋喃溶液和流量為
8·4. 6mL/min、摩爾濃度為2. 93mol/L的丁基鋰/正己烷溶液，分別通過換熱器242和244預冷到_45°C，注入第一微混合器210混合。隨後，與通過換熱器246預冷到_45°C的流量為 llmL/min、摩爾濃度為0. 9mol/L的硼酸正丁酯/四氫呋喃溶液通過第二微混合器220混合，之後進入微反應器230進行反應，反應溫度控制為-50°C。苯並呋喃與丁基鋰的混合物的停留體積為530 μ L，其中包括第一微混合器210內、第一微混合器210出口和第二微混合器220的進口，停留時間為1. 6s。第一微混合器210為LH25型，混合碟片為50/50微米； 第二微混合器220為閥式微混合器，混合碟片為210微米；微反應器30為不鏽鋼材質。反應的摩爾產率為67%，反應產量為1.8公斤/天。雖然本發明已將較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明。任何熟習此技藝者，在不脫離本發明的精神和範圍內，當可作各種更動與潤飾，因此發明的保護範圍應以申請專利的權利要求範圍為準。
權利要求
1.一種連續製備芳基硼酸的方法，包括步驟將芳基商化物或芳基雜環化合物與烷基鋰混合為第一混合物；將第一混合物與硼酸酯混合成第二混合物；和使第二混合物反應生成芳基硼酸；其中，所述第一混合物停留時間為0. 5s 3s。
2.如權利要求1所述方法，其中，所述第一混合物的停留時間為1.6s 1. 9s。
3.如權利要求1或2所述方法，其中，所述反應的溫度為_60°C -30°C。
4.如權利要求3所述方法，其中，所述反應的溫度為-50°C _45°C。
5.如權利要求4所述的方法，還包括步驟將所述芳基滷化物或芳基雜環化合物、烷基鋰和/或硼酸酯預冷至_65°C _45°C。
6.如權利要求1所述方法，其中，所述反應是在有機溶劑中進行的，所述有機溶劑選自下面的一種或多種烷基醚、芳基醚、烴類、叔胺和它們的任意混合物。
7.如權利要求6所述方法，其中，所述有機溶劑選自下面的一種或多種NEt3、Et2O, THF、Tol、iPr20和它們的任意混合物。
8.如權利要求1、2、6或7所述的方法，其中，所述第一混合物和第二混合物中的至少一種是在一個微混合器中進行混合的。
9.如權利要求8所述方法，其中，所述反應是在一個微反應器中進行的。
10.如權利要求1、2、6或7所述的方法，其中，所述芳基滷化物選自苯或其衍生物、萘或其衍生物的滷化物；或芳基雜環化合物選自雜原子為0、S或N雜原子數為1 4的芳基雜環類化合物或其衍生物；或所述烷基鋰選自下列的一種或多種甲基鋰、乙基鋰、異丙基鋰、丁基鋰、戊基鋰和己基鋰；或所述硼酸酯選自下列的一種或多種硼酸甲酯、硼酸乙酯、 硼酸正丙酯、硼酸異丙酯、硼酸正丁酯、硼酸異丁酯、硼酸正戊酯、硼酸異戊酯、硼酸正己酯和硼酸異己酯。
11.如權利要求10所述的方法，其中，所述芳基滷化物選自下列的一種或多種3_溴噻吩、5-溴嘧啶、4-溴苯腈、3-溴吡啶、2-溴喹啉、2-溴苯甲醚和2-溴甲苯；或芳基雜環化合物為苯並呋喃；或所述烷基鋰為丁基鋰；或所述硼酸酯為硼酸正丁酯。
12.—種連續製備芳基硼酸的裝置，包括一個第一微混合器，用於將芳基商化物或芳基雜環化合物與烷基鋰混合為第一混合物；一個第二微混合器，用於將第一混合物與硼酸酯混合成第二混合物；和一個微反應器， 用於使第二混合物反應生成芳基硼酸；其中，所述第一混合物的停留時間為0. 5s 3s。
13.如權利要求12所述裝置，其中，所述第一混合物的停留時間為1.6s 1. 9s。
14.如權利要求12所述裝置，還包括一個預冷裝置，用於預冷所述芳基滷化物、芳基雜環化合物、烷基鋰和/或硼酸酯中的至少一種至_65°C _45°C。
15.如權利要求12、13或14所述的裝置，其中，所述反應是在有機溶劑中進行的，所述有機溶劑選自下面的一種或多種烷基醚、芳基醚、烴類、叔胺和它們的任意混合物。
16.如權利要求12、13或14所述的裝置，其中，所述芳基滷化物選自苯或其衍生物、萘或其衍生物的滷化物；或芳基雜環化合物選自雜原子為0、S或N雜原子數為1 4的芳基雜環類化合物或其衍生物；或所述烷基鋰選自下列的一種或多種甲基鋰、乙基鋰、異丙基鋰、丁基鋰、戊基鋰和己基鋰；或所述硼酸酯選自下列的一種或多種硼酸甲酯、硼酸乙酯、 硼酸正丙酯、硼酸異丙酯、硼酸正丁酯、硼酸異丁酯、硼酸正戊酯、硼酸異戊酯、硼酸正己酯和硼酸異己酯。
17.如權利要求16所述的裝置，其中，所述芳基滷化物選自下列的一種或多種3_溴噻吩、5-溴嘧啶、4-溴苯腈、3-溴吡啶、2-溴喹啉、2-溴苯甲醚和2-溴甲苯；或芳基雜環化合物為苯並呋喃；或所述烷基鋰為丁基鋰；或所述硼酸酯為硼酸正丁酯。
全文摘要
本發明涉及一種連續製備芳基硼酸的方法和裝置。本發明提供的方法包括將芳基滷化物或芳基雜環化合物與烷基鋰在第一微混合器內混合成第一混合物，然後將第一混合物與硼酸酯在第二個微混合器內混合為第二混合物，以及使第二混合物在一個微反應器中反應以製備芳基硼酸，其中第一混合物的停留時間為0.5s～3s。本發明所提供的方法和裝置可以實現工業化連續、快速、安全地製備芳基硼酸。
文檔編號C07F5/02GK102190676SQ201010126889
公開日2011年9月21日 申請日期2010年3月18日 優先權日2010年3月18日
發明者何華平, 劉濤, 趙東波 申請人:拜耳技術工程(上海)有限公司