一種3-醛基-4-滷代吡啶-2(1h)-酮類化合物的合成方法

2023-05-15 18:22:06 1

專利名稱：一種3-醛基-4-滷代吡啶-2(1h)-酮類化合物的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種3-醛基-4-滷代吡啶-2(1//)-酮類化合物的合成方法，特別涉及一 種由烯胺酮類化合物在Wlsmeier反應條件下合成3-醛基-4-滷代吡啶-2(1//)-酮類化
合物的合成方法。
背景技術：
吡啶-2(1//)-酮類化合物是一類重要的六元含氮雜環化合物，廣泛存在於天然
產物中，具有重要的生物、藥物活性；同時作為一類多功能有機合成中間體，吡
啶-2(1//)-酮類化合物在有機合成，尤其是雜環化合物的合成中獲得了廣泛的應用。
從目前已有文獻來看，該類化合物的已有合成方法主要有兩類 一類是釆用吡啶
鹽化學法或吡啶W-烷基化反應由吡啶類化合物合成(C/ e附.B" 1892, 25， 443); 另一類是由鏈狀化合物經成環反應合成，包括Guareschi-Tho卬e反應a C/zew. 5bc. 1904, 1726)、分子內Dieckmann縮合反應(/^teroqyc/es, 1991, 32, 4040)、氮 雜Diels-Alder反應(T^ra/ Mraw 2004, 45, 9557)等等。然而，已有的合成 方法或多或少的存在著適用範圍窄、反應條件苛刻、步驟複雜、產率低或採用價 格昂貴的催化劑等問題。最近，董德文等人採用l-乙醯基-l-醯胺基環丙烷類化合 物和二氫吡喃類化合物的Vilsmeier反應分別合成了取代吡啶-2(1//)-酮類化合物 (①2007, 9, 2421，②乂 2007, 72， 8593),其取代基滷素、醛
基分別位於吡啶-2(1//)-酮的4、 5位上，當採用乙醯乙醯芳胺類化合物為原料時所 得產物為3-醛基-4-滷代吡啶-2(1//)-酮類化合物和5-醛基-4-滷代吡啶-2(1//)-酮類 化合物的混合物，摩爾比例約為1:1。 (Org.2008, /0, 345)。

發明內容
本發明的目的是針對已有吡啶-2(1//)-酮類化合物合成方法中的問題，提供一 種3-醛基-4-滷代吡啶-2(1//)-酮類化合物的合成方法。
本發明所涉及的3-醛基-4-滷代吡啶-2(l巧-酮類化合物的結構式II如下式中，R為—H、 -CH3、 -CH2CH3、 -(CH2)2CH3、 -CH(CH3)2、 -(CH2)3CH3、 -CH2CH(CH3)2、 -C(CH3)3、 -(CH2)4CH3、 -CH2C(CH3)3、 -(CH2)5CH3、 -(CH2)6CH3、 -(CH2)7CH3、 -(CH2)8CH3、 -(CH2)9CH3、 -(CH2)10CH3、 -(CH2)UCH3、 CH2=CHCH2-、 PhCH2-、 Ph-、 4-CH3Ph-、 4-(CH3CH2)Ph-、 4-[CH3(CH2)2]Ph-、 4-[(CH3)2CH]Ph-、 4-CH3OPh-、 4-(CH3CH20)Ph-、 4-(CH3(CH2)20)Ph-、 4-[(CH3)2CHO]Ph-、 4誦ClPh-、 4-BrPh-、 4-FPh-、 4-N02Ph-、 4-CNPh-、 2-CH3Ph-、 2-(CH3CH2)Ph-、 2-[CH3(CH2)2]Ph-、 2-[(CH3)2CH]Ph- 、 2-CH3OPh- 、 2-(CH3CH20)Ph- 、 2-(CH3(CH2)20)Ph-、
2- [(CH3)2CHO]Ph-、 2-ClPh-、 2國BrPh-、 2-FPh-、 2-N02Ph-、 2-CNPh-、 3-CH3Ph-、
3- (CH3CH2)Ph- 、 3-[CH3(CH2)2]Ph- 、 3-[(CH3)2CH]Ph- 、 3-(CH3CH20)Ph-、 3-(CH3(CH2)20)Ph-、 3-[(CH3)2CHO]Ph-、 3-CH3OPh-、 3-ClPh-、 3-BrPh-、 3-FPh-、 3-N02Ph-、 3-CNPh-、 2,4-(CH3)2Ph-、 3， 4-(CH3)2Ph-、 3， 5-(CH3)2Ph-、 3,4，5-(CH3)3Ph-、 2，4-(CH30)2Ph-、 3,4-(CH30)2Ph-、 3，5-(CH30)2Ph-、 3，4,5-(CH30)3Ph-; 2-CH3-4-ClPh-或2-CH30-4-ClPh-;
X為Cl或Br。
本發明所涉及的3-醛基-4-滷代吡啶-2(m)-酮類化合物，由N-取代-a-乙醯基 -p- (N,N-二甲基)丙烯醯胺類化合物I在Vilsmeier反應條件下合成，反應方程式
表示如下
本發明所涉及的3-醛基-4-滷代吡啶-2(l勸-酮類化合物的製備方法的步驟和條
件如下
所用得Vilsmeier試劑為三氯氧磷(POCl3)或三溴化磷(PBr3)與7V;7V-二甲基 甲醯胺(DMF)在0 10°C下按1:3摩爾比例混合，攪拌15-45分鐘所得的試劑；室溫下，把上述新配製的Vilsmeier試劑，按其是反應原料I的3.0~10.0摩爾 倍數加入裝有回流冷凝管和攪拌器的反應器中，攪拌下冷卻至0。C，在20-60分 鍾內向反應體系中加入濃度為0.01-0.5摩爾/升的反應原料I的A/^-二甲基甲醯胺 溶液，然後升溫至80~140°C，繼續攪拌1~10小時，停止反應，反應液倒入飽和 食鹽水中，用有機溶劑萃取，水洗、乾燥後，過濾，蒸除有機溶劑，經矽膠柱層 析分離，得到相應的3-醛基-4-齒代吡啶-2(l用-酮類化合物。
產率視不同反應在45 90%之間，詳見具體實施方式
中的實施例。
本發明的有益效果在於提供的一種3-酵基-4-齒代吡啶-2(1//)-酮類化合物II 的新型合成方法。該方法所用原料易得，操作簡單，合成步驟少，反應條件溫和， 反應溫度在80 140。C，常壓，產率高達90%。
具體實施方式
實施例1
反應中所用Vilsmeier試劑均為三氯氧磷(P0Cl3)或三溴化磷(PBr3)與TV;W-二甲基甲醯胺(DMF)在0 10 。C下按1:3摩爾比例混合，攪拌15-45分鐘所得的 試劑；
室溫下，向裝有回流冷凝管和攪拌器的50毫升圓底燒瓶中加入新配製的 P0C13含量為4.0毫摩爾的Vilsmeier試劑，冷卻至0 。C後，在30分鐘內向體系 中滴加0.04摩爾/升的結構如下式所示的N-苯基-a-乙醯基-P- (N,N-二甲基)丙烯 醯胺化合物I的W7V-二甲基甲醯胺溶液25毫升，然後升溫至120 。C，繼續攪拌 1.0小時，停止反應，反應液倒入IOO毫升飽和食鹽水中，分別用50毫升二氯甲 烷萃取兩次，合併有機相，分別用50毫升水洗兩次，10克無水硫酸鈉乾燥，過 濾，蒸除有機溶劑，經矽膠柱層析分離得相應吡啶酮產物，產率85%。反應方程 式表示如下反應中所用Vilsmeier試劑與實施例1同。
室溫下，向裝有回流冷凝管和攪拌器100毫升圓底燒瓶中加入新配製的P0C13 含量為3.0毫摩爾的Vilsmeier試劑，冷卻至0 °C後，在20分鐘內向體系中滴加 0.02摩爾/升的結構如下式所示的>^- (4-甲基-苯基)-a-乙醯基-p- (N,N-二甲基) 丙烯醯胺化合物I的AUV-二甲基甲醯胺溶液50毫升，然後升溫至80。C，繼續攪 拌2.0小時，停止反應，反應液倒入100毫升飽和食鹽水中，分別用50毫升二氯 甲垸萃取兩次，合併有機相，分別用50毫升水洗兩次，10克無水硫酸鈉乾燥， 過濾，蒸除有機溶劑，經矽膠柱層析分離得相應吡啶酮產物，產率45%。反應方 程式表示如下
實施例3
反應中所用Vilsmeier試劑與實施例1同。
室溫下，向裝有回流冷凝管和攪拌器100毫升圓底燒瓶中加入新配製的P0C13 含量為6.0毫摩爾的Vilsmeier試劑，冷卻至0。C後，在30分鐘內向體系中滴加 0.05摩爾/升的結構如下式所示的^ (4-氯-苯基)-a-乙醯基-p- (N,N-二甲基)丙 烯醯胺化合物I的WW-二甲基甲醯胺溶液20毫升，然後升溫至140 。C，繼續攪拌 1.0小時，停止反應，反應液倒入IOO毫升飽和食鹽水中，分別用50毫升二氯甲 烷萃取兩次，合併有機相，分別用50毫升水洗兩次，10克無水硫酸鈉乾燥，過 濾，蒸除有機溶劑，經矽膠柱層析分離得相應吡啶酮產物，產率90%。反應方程 式表示如下
實施例4
反應中所用Vilsmeier試劑與實施例1同。室溫下，向裝有回流冷凝管和攪拌器250毫升圓底燒瓶中加入新配製的P0C13 含量為8.0毫摩爾的Vilsmeier試劑，冷卻至0。C後，在30分鐘內向體系中滴加 0.01摩爾Z升的結構如下式所示的N- (4-甲氧基-苯基)-a-乙醯基-p- (N，N-二甲基) 丙烯醯胺化合物1的〃叢二甲基甲醯胺溶液100毫升，然後升溫至110。C，繼續 攪拌1.5小時，停止反應，反應液倒入200毫升飽和食鹽水中，分別用50毫升二 氯甲烷萃取兩次，合併有機相，分別用50毫升水洗兩次，IO克無水硫酸鈉乾燥， 過濾，蒸除有機溶劑，經矽膠柱層析分離得相應吡啶酮產物，產率84%。反應方 程式表示如下
實施例5
反應中所用Vilsmeier試劑與實施例1同。
室溫下，向裝有回流冷凝管和攪拌器250毫升圓底燒瓶中加入新配製的P0C13 含量為10.0毫摩爾的Vilsmeier試齊!j，冷卻至0 °C後，在60分鐘內向體系中滴加 0.02摩爾/升的結構如下式所示的>^- (2-甲基-苯基)-01-乙醯基-|3- (N，N-二甲基) 丙烯醯胺化合物I的iV，iV-二甲基甲醯胺溶液50毫升，然後升溫至140 。C，繼續攪 拌1.0小時，停止反應，反應液倒入200毫升飽和食鹽水中，分別用50毫升二氯 甲烷萃取兩次，合併有機相，分別用50亳升水洗兩次，10克無水硫酸鈉乾燥， 過濾，蒸除有機溶劑，經矽膠柱層析分離得相應吡啶酮產物，產率78%。反應方 程式表示如下
實施例6
反應中所用Vilsmeier試劑與實施例1同。
室溫下，向裝有回流冷凝管和攪拌器100毫升圓底燒瓶中加入新配製的P0C1:含量為4.0毫摩爾的Vilsmeier試劑，冷卻至0。C後，在30分鐘內向體系中滴加 0.05摩爾/升的結構如下式所示的>^- (2-氯-苯基)-a-乙醯基-p- (N,N-二甲基)丙 烯醯胺化合物I的iV，iV-二甲基甲醯胺溶液20毫升，然後升溫至125 。C，繼續攪拌 1.5小時，停止反應，反應液倒入IOO毫升飽和食鹽水中，分別用50毫升二氯甲 烷萃取兩次，合併有機相，分別用50毫升水洗兩次，10克無水硫酸鈉乾燥，過 濾，蒸除有機溶劑，經矽膠柱層析分離得相應吡啶酮產物，產率64%。反應方程 式表示如下formula see original document page 9實施例7
反應中所用Vilsmeier試劑與實施例1同。
室溫下，向裝有回流冷凝管和攪拌器50毫升圓底燒瓶中加入新配製的PBr3 含量為3.0毫摩爾的Vilsmeier試劑，冷卻至0。C後，在20分鐘內向體系中滴加 0.5摩爾/升的結構如下式所示的N-苯基-a-乙醯基-p- (N，N-二甲基)丙烯醯胺化合 物I的A/^-二甲基甲醯胺溶液2毫升，然後升溫至120 。C，繼續攪拌1.0小時， 停止反應，反應液倒入100毫升飽和食鹽水中，分別用50毫升二氯甲垸萃取兩次， 合併有機相，分別用50亳升水洗兩次，10克無水硫酸鈉乾燥，過濾，蒸除有機 溶劑，經矽膠柱層析分離得相應吡啶酮產物，產率61%。反應方程式表示如下formula see original document page 9實施例8
反應中所用Vilsmeier試劑與實施例1同。
室溫下，向裝有回流冷凝管和攪拌器250毫升圓底燒瓶中加入新配製的PBr3 含量為10.0毫摩爾的Vilsmeier試劑，冷卻至0。C後，向體系中在60分鐘內向體 系中滴加0.02摩爾/升的結構如下式所示的N- (4-甲基-苯基)-a-乙醯基-p- (N,N-二甲基)丙烯醯胺化合物I的W7V"二甲基甲醯胺溶液50毫升，然後升溫至120 。C， 繼續攪拌1.0小時，停止反應，反應液倒入200毫升飽和食鹽水中，分別用50毫 升二氯甲烷萃取兩次，合併有機相，分別用50毫升水洗兩次，10克無水硫酸鈉 乾燥，過濾，蒸除有機溶劑，經矽膠柱層析分離得相應吡啶酮產物，產率72%。 反應方程式表示如下
實施例9
反應中所用Vilsmeier試劑與實施例1同。
室溫下，向裝有回流冷凝管和攪拌器100毫升圓底燒瓶中加入新配製的PBr3 含量為5.0毫摩爾的Vilsmeier試劑，冷卻至0。C後，在30分鐘內向體系中滴加 0.1摩爾/升的結構如下式所示的N-甲基-a-乙醯基-p- (N,N-二甲基)丙烯醯胺化合 物I的W-二甲基甲醯胺溶液10毫升，然後升溫至80。C，繼續攪拌10.0小時， 停止反應，反應液倒入100毫升飽和食鹽水中，分別用50毫升二氯甲烷萃取兩次， 合併有機相，分別用50毫升水洗兩次，10克無水硫酸鈉乾燥，過濾，蒸除有機 溶劑，經矽膠柱層析分離得相應吡啶酮產物，產率66%。反應方程式表示如下
實施例10
反應中所用Vilsmeier試劑與實施例1同。
室溫下，向裝有回流冷凝管和攪拌器50毫升圓底燒瓶中加入新配製的PBr3 含量為5.0毫摩爾的Vilsmeier試劑，冷卻至0。C後，在30分鐘內向體系中滴加 0.2摩爾/升的結構如下式所示的N- (4-氯-苯基)-a-乙醯基-P- (N，N-二甲基)丙 烯醯胺化合物I的WiV-二甲基甲醯胺溶液5毫升，然後升溫至100。C，繼續攪拌5.0小時，停止反應，反應液倒入IOO毫升飽和食鹽水中，分別用50毫升二氯甲 烷萃取兩次，合併有機相，分別用50毫升水洗兩次，10克無水硫酸鈉乾燥，過 濾，蒸除有機溶劑，經矽膠柱層析分離得相應吡啶酮產物，產率64%。反應方程 式表示如下
實施例11
反應中所用Vilsmeier試劑與實施例1同。
室溫下，向裝有回流冷凝管和攪拌器100毫升圓底燒瓶中加入新配製的PBr3 含量為6.0毫摩爾的Vilsmeier試劑，冷卻至0。C後，在30分鐘內向體系中滴加 0.04摩爾/升的結構如下式所示的N- (2-甲氧基-苯基)-oc-乙醯基-p- (N,N-二甲基) 丙烯醯胺化合物I的W^-二甲基甲醯胺溶液25毫升，然後升溫至130 。C，繼續攪 拌1.0小時，停止反應，反應液倒入100毫升飽和食鹽水中，分別用50毫升二氯 甲烷萃取兩次，合併有機相，分別用50毫升水洗兩次，10克無水硫酸鈉乾燥， 過濾，蒸除有機溶劑，經矽膠柱層析分離得相應吡啶酮產物，產率81%。反應方 程式表示如下formula see original document page 11
實施例12
反應中所用Vilsmeier試劑與實施例1同。
室溫下，向裝有回流冷凝管和攪拌器50毫升圓底燒瓶中加入新配製的PBr3 含量為3.0毫摩爾的Vilsmeier試劑，冷卻至0。C後，在30分鐘內向向體系中滴 加0.05摩爾/升的結構如下式所示的N- (2-甲氧基-5-氯-苯基)-a-乙醯基-p- (N,N-二甲基)丙烯醯胺化合物I的7V;A/"二甲基甲醯胺溶液20毫升，然後升溫至90。C，繼續攪拌8.0小時，停止反應，反應液倒入100毫升飽和食鹽水中，分別用50毫 升二氯甲烷萃取兩次，合併有機相，分別用50毫升水洗兩次，10克無水硫酸鈉 乾燥，過濾，蒸除有機溶劑，經矽膠柱層析分離得相應吡啶酮產物，產率74%。 反應方程式表示如下
實施例13
反應中所用Vilsmeier試劑與實施例1同。
室溫下，向裝有回流冷凝管和攪拌器100毫升圓底燒瓶中加入新配製的PBr3 含量為4.0毫摩爾的Vilsmeier試劑，冷卻至0。C後，在50分鐘內向體系中滴加 0.02摩爾/升的結構如下式所示的N- (4-氯-苯基)-a-乙醯基-p- (N,N-二甲基)丙 烯醯胺化合物I的A^V-二甲基甲醯胺溶液50毫升，然後升溫至120 。C，繼續攪拌 3.0小時，停止反應，反應液倒入IOO亳升飽和食鹽水中，分別用50毫升二氯甲 烷萃取兩次，合併有機相，分別用50毫升水洗兩次，10克無水硫酸鈉乾燥，過 濾，蒸除有機溶劑，經矽膠柱層析分離得相應吡啶酮產物，產率79%。反應方程 式表示如下
實施例14
反應中所用Vilsmeier試劑與實施例1同。
室溫下，向裝有回流冷凝管和攪拌器100毫升圓底燒瓶中加入新配製的P0C13 含量為5.0毫摩爾的Vilsmeier試劑，冷卻至0。C後，在30分鐘內向體系中滴加 0.04摩爾/升的結構如下式所示的N-苯基-a-乙醯基-p- (N,N-二甲基)丙烯醯胺化 合物I的W-二甲基甲醯胺溶液25毫升，然後升溫至100 。C，繼續攪拌4.0小時，停止反應，反應液倒入100毫升飽和食鹽水中，分別用50毫升二氯甲烷萃取兩次， 合併有機相，分別用50毫升水洗兩次，10克無水硫酸鈉乾燥，過濾，蒸除有機 溶劑，經矽膠柱層析分離得相應吡啶酮產物，產率68%。反應方程式表示如下
實施例15
反應中所用VHsmeier試劑與實施例1同。
室溫下，向裝有回流冷凝管和攪拌器50毫升圓底燒瓶中加入新配製的PBr3 含量為4.0毫摩爾的Vilsmeier試劑，冷卻至0 °C後，在30分鐘內向體系中滴加 O.l摩爾Z升的結構如下式所示的N- (2-甲氧基-苯基)-a-乙醯基-p- (N,N-二甲基) 丙烯醯胺化合物I的iV^V"二甲基甲醯胺溶液10亳升，然後升溫至130 。C，繼續攪 拌1.0小時，停止反應，反應液倒入IOO毫升飽和食鹽水中，分別用50毫升二氯 甲垸萃取兩次，合併有機相，分別用50毫升水洗兩次，10克無水硫酸鈉乾燥， 過濾，蒸除有機溶劑，經矽膠柱層析分離得相應吡啶酮產物，產率87%。反應方 程式表示如下
權利要求
1、一種3-醛基-4-滷代吡啶-2(1H)-酮類化合物的合成方法，其特徵是，所涉及的3-醛基-4-滷代吡啶-2(1H)-酮類化合物的結構式II如下式中，R為-H、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-(CH2)4CH3、-CH2C(CH3)3、-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3、-(CH2)7CH3、-(CH2)8CH3、-(CH2)9CH3、-(CH2)10CH3、-(CH2)11CH3、CH2＝CHCH2-、PhCH2-、Ph-、4-CH3Ph-、4-(CH3CH2)Ph-、4-[CH3(CH2)2]Ph-、4-[(CH3)2CH]Ph-、4-CH3OPh-、4-(CH3CH2O)Ph-、4-(CH3(CH2)2O)Ph-、4-[(CH3)2CHO]Ph-、4-ClPh-、4-BrPh-、4-FPh-、4-NO2Ph-、4-CNPh-、2-CH3Ph-、2-(CH3CH2)Ph-、2-[CH3(CH2)2]Ph-、2-[(CH3)2CH]Ph-、2-CH3OPh-、2-(CH3CH2O)Ph-、2-(CH3(CH2)2O)Ph-、2-[(CH3)2CHO]Ph-、2-ClPh-、2-BrPh-、2-FPh-、2-NO2Ph-、2-CNPh-、3-CH3Ph-、3-(CH3CH2)Ph-、3-[CH3(CH2)2]Ph-、3-[(CH3)2CH]Ph-、3-(CH3CH2O)Ph-、3-(CH3(CH2)2O)Ph-、3-[(CH3)2CHO]Ph-、3-CH3OPh-、3-ClPh-、3-BrPh-、3-FPh-、3-NO2Ph-、3-CNPh-、2，4-(CH3)2Ph-、3，4-(CH3)2Ph-、3，5-(CH3)2Ph-、3，4，5-(CH3)3Ph-、2，4-(CH3O)2Ph-、3，4-(CH3O)2Ph-、3，5-(CH3O)2Ph-、3，4，5-(CH3O)3Ph-；2-CH3-4-ClPh-或2-CH3O-4-ClPh-；X為Cl或Br；所涉及的3-醛基-4-滷代吡啶-2(1H)-酮類化合物，由N-取代-α-乙醯基-β-(N，N-二甲基)丙烯醯胺類化合物I在Vilsmeier反應條件下合成，反應方程式表示如下所涉及的3-醛基-4-滷代吡啶-2(1H)-酮類化合物的製備方法的步驟和條件如下所用的Vilsmeier試劑為三氯氧磷或三溴化磷與N，N-二甲基甲醯胺在0～10℃下按1∶3摩爾比例混合，攪拌15-45分鐘所得的試劑；室溫下，把上述新配製的Vilsmeier試劑，按其是反應原料I的3.0～10.0摩爾倍數加入裝有回流冷凝管和攪拌器的反應器中，攪拌下冷卻至0℃，在20～60分鐘內向反應體系中加入濃度為0.01～0.5摩爾/升的反應原料I的N，N-二甲基甲醯胺溶液，然後升溫至80～140℃，繼續攪拌1～10小時，停止反應，反應液倒入飽和食鹽水中，用有機溶劑萃取，水洗、乾燥後，過濾，蒸除有機溶劑，經矽膠柱層析分離，得到相應的3-醛基-4-滷代吡啶-2(1H)-酮類化合物。
全文摘要
本發明提供一種3-醛基-4-滷代吡啶-2(1H)-酮類化合物的合成方法。本發明所涉及的3-醛基-4-滷代吡啶-2(1H)-酮類化合物，由N-取代-α-乙醯基-β-(N，N-二甲基)丙烯醯胺類化合物在Vilsmeier反應條件下合成。該方法所用原料易得，操作簡單，合成步驟少，反應溫度在80～140℃，常壓，產率高達90％。
文檔編號C07D213/00GK101302191SQ20081005085
公開日2008年11月12日 申請日期2008年6月23日 優先權日2008年6月23日
發明者揚 周, 睿 張, 張定遠, 梁永久, 董德文 申請人:中國科學院長春應用化學研究所