離子結合組合物的製作方法

2023-05-15 19:19:11 1

專利名稱：離子結合組合物的製作方法
離子結合組合物本申請是申請號為200580010529.0的發明專利申請(申請日2005年3月30日) 的分案申請。相互參照本申請是下列申請的部分繼續申請美國申請系列號10/965，274，申請日為2004 年10月13日。該申請是下列申請的部分繼續申請美國申請系列號10/814，527，申請日 2004年3月30日；美國申請系列號10/814,749，申請日2004年3月30日；和美國申請系 列號10/813，872，申請日2004年3月30日。這些申請均以整體引入作為參考。
背景技術：
選擇性離子吸收劑已用於校正人類疾病如高磷酸鹽血症、高草酸尿症、高鈣血症 和高鉀血症中的電解質平衡紊亂。腎衰竭患者會出現高磷酸鹽血症，他們的腎臟不能排洩 足夠的磷酸鹽離子來抵消飲食中外源磷酸鹽的攝入。這樣會導致很高的血清磷酸鹽濃度和 很高的磷酸鈣產物。雖然該病因尚未完全理解，但高磷酸鈣產物可導致軟組織鈣化和心血 管疾病。心血管疾病是幾乎一半的透析患者的死亡原因。鋁鹽、鈣鹽以及最近又有鑭鹽被用於控制胃腸(GI)道內的磷酸鹽離子吸收，並使 全身磷酸鹽水平恢復至正常範圍。但是這些鹽類在胃腸道內釋出可溶性鋁離子和鈣離子， 然後這些陽離子可部分地被吸收進入血液。鋁的吸收可引發嚴重的副作用，例如，鋁骨疾病 以及痴呆症。而高的鈣吸收可導致高鈣血症，使患者具有冠狀動脈鈣化的風險。無金屬磷酸鹽粘合劑，例如強鹼性離子交換材料Dowex和考來烯胺樹脂，已經建 議作為磷酸鹽粘合劑。但是由於其結合量較低，導致用藥劑量較高，患者無法很好地接受。胺功能性聚合物也已經記載作為磷酸鹽或草酸鹽的粘合劑。例如，參見美國專利 5，985，938 ；5，980，881，6，180，094，6，423，754 以及 PTC 公布 WO 95/05184。例如，Renagel， 一種交聯型聚烯丙胺樹脂，是作為無金屬磷酸鹽粘合劑進入市場的一種能螯合磷酸鹽的材 料。Renagel的體外磷酸鹽結合量在水中測定為約6mmol/g，在IOOmM氯化鈉溶液中測定時 為2. 5mmol/g。對目標患者群體的推薦劑量一般為5g/d至15g/d，可維持磷酸鹽濃度低於 6mg/dL。已公布的對健康志願者進行的Renagel I期臨床試驗結果顯示15g的Renagel能 使磷酸鹽尿排洩從基線的25mmole降至17mmole，其相差部分作為游離和聚合物結合的磷 酸鹽在糞便中排洩。根據上述數據，能確認體內結合量的範圍是0. 5-lmmol/g。遠低於在生 理鹽水中測得的體外結合量2. 5mmol/g。如果只考慮在生理鹽水中測得的Renagel的體外 結合量，劑量為15g的2. 5mmol/g磷酸鹽粘合劑能結合平均美國人膳食中的全部磷含量，即 37mmol/d。這種體外結合量與記載的低體內結合量之間的差異會對該藥物的治療效果帶來 負面影響，因為需要用更多的樹脂才能使血清磷酸鹽恢復到安全範圍。離子交換樹脂結合量的這種損失不只限於使用於胃腸道複雜環境的Renagel。 例如，鈉或銨形式的陽離子交換樹脂曾用於高鉀血症病人，從排出的糞便測得這些樹脂 的交換容量只有體外交換容量的約20% (Agarwal, R.，Gastroenterology, 1994,107, 548-571)。
雖然從毒理學觀點來看通常是安全的，但大劑量以及大量使用樹脂(例如， Renagel最高劑量可達15g/d，而結合鈉的樹脂則劑量顯然更高)所帶來的不便均要 求進一步改善樹脂的結合量。作為一個實例，在已報導的有關Renagel粘合劑的安 全性研究中，記錄顯示在8周治療期間，即使劑量低至1.2-2. Og/d，病人仍有腸胃不 適。接受Renagel 5. 4g/d的病人因副作用如胃腸道不適而停止治療的佔病例的8. 9% (Slatapolsky 等.Kidney Int. 55 :299_307,1999 ；Chertow 等.Nephrol Dial Transplant 14 :2907-2914，1999)。因此，改善體內結合量使劑量更低、更易接受對於基於樹脂的治療來 說將是很受歡迎的。基於上述的考慮，仍然迫切需要安全和高容量的粘合劑，其以較低的用藥劑量就 能選擇性地將離子從體內去除，從而獲得較好的患者依從性。

發明內容
一方面，本發明提供了一種核心-外殼組合物及其藥物組合物。本發明的核心-外 殼組合物含有核心部分和外殼部分。在一個優選實施方案中，該核心-外殼組合物的核心 部分是一聚合物，可以例如在動物的胃腸(GI)道內優先地結合一種或多種目標溶質。在另 一優選實施方案中，該外殼部分的滲透性根據外界環境而改變。另一方面，本發明提供了使用此處所述的該核心-外殼組合物治療患者的方法。 在一個優選實施方案中，使用該核心-外殼組合物從胃腸道中去除目標溶質。能從胃腸道 中去除的目標溶質的實例包括但並不限於，磷酸鹽、草酸鹽、鈉、氯、質子、鉀、鐵、鈣、銨、鎂、 尿素和肌酸酐。在另一優選實施方案中，使用此處所述的組合物治療高磷酸鹽血症、低鈣血 症、甲狀旁腺功能亢進症、骨化三醇腎臟合成不足、低鈣血症引起的手足搐搦、腎功能不全、 軟組織異位鈣化、高血壓、慢性心力衰竭、末期腎臟疾病、肝硬化、液體超載、鈉超載、高鉀血 症、代謝性酸中毒、腎功能不全以及組成代謝。


圖1是核心-外殼組合物的一個實施方案的示意圖。圖2顯示了本發明某些實施方案的隨時間變化的溶質結合譜。圖3顯示了用於測定離子滲透性的膜的製備。圖4顯示了塗覆有聚乙烯亞胺的不同顆粒與不同陽離子結合的數據。圖5顯示了 Eudragit RL 100外殼對鎂和鉀結合的影響。圖6顯示了鎂在塗覆有苄化聚乙烯亞胺的Dowex(K)顆粒的結合。圖7顯示了在代表胃內條件的酸性條件下塗覆有Ben (84)-PEI的Dowex(K)顆粒 的穩定性。圖8顯示了鉀和鎂被塗覆有苄化聚乙烯亞胺的Dowex顆粒的結合。圖9顯示了鎂被具有苄化聚乙烯亞胺外殼的氟代丙烯酸顆粒的結合。圖10顯示了用於測定膜滲透性的設置。圖11顯示了苄化聚乙烯亞胺膜的滲透性。圖12顯示了含有Eudragit RL 100以及Eudragit RS 100混合物的膜的滲透性 和選擇滲透性。
圖13顯示了膽汁酸對塗覆有聚乙烯亞胺的Dowex(Li)的鉀結合的影響。發明詳述本發明提供了核心-外殼聚合組合物。此外，本發明還介紹了使用該組合物的方 法以及藥盒。核心-外殼組合物本發明一個方面是一種含有核心部分和外殼部分的核心_外殼組合物。在一個優 選實施方案中，該核心-外殼組合物是一種聚合組合物，而其核心部分能在例如動物胃腸 (GI)道內優先地結合一種或多種目標溶質。此處採用的術語「動物」和「受試動物」包括人 類以及其他哺乳動物。如圖1所示，在一個實施方案中，該核心_外殼組合物含有的核心_外殼顆粒具有 核心部分2以及外殼部分4。該核心部分能夠優先地結合一種或多種目標溶質，而且其外殼 部分對於該目標溶質的滲透性要比對於一種或多種競爭溶質的滲透性更大。圖1中箭頭的 大小對應於該溶質的滲透性的大小。在優選實施方案中，該核心-外殼組合物的外殼部分 在滯留和通過胃腸道期間基本不會分解。此處採用的術語「目標溶質」指的是核心_外殼組合物的核心部分優先地結合和/ 或保留的溶質。優選的是該目標溶質穿過該外殼部分的滲透性要比一種或多種競爭溶質穿 過該外殼部分的滲透性更大。在優選實施方案中，外殼部分優先地允許目標溶質與核心部 分相接觸。目標溶質包括離子和非離子分子。該類離子包括有機離子和無機離子。該類離子 也包括親水離子、疏水離子、親水中性分子和疏水中性分子。陰離子目標溶質的實例包括磷 酸鹽、氯化物、碳酸氫鹽和草酸鹽離子。陽離子目標溶質的實例包括質子、鈉離子、鉀離子、 鎂離子、鈣離子、銨離子和其他重金屬離子。目標溶質也包括毒素，如尿毒症毒素。尿毒症毒 素的實例包括尿素、肌酸酐以及其它多種化合物，例如核糖核苷類、胍類、多元醇類、肽類、 嘌呤類、嘧啶類。參見 Vanholder 等，Kidney International, vol. 63, (2003)，1934-1943。在一個實施方案中，目標溶質不包括分子量大於約50，000道爾頓、優選大於5000 道爾頓的高分子量分子，例如蛋白質、多糖和細胞碎片。目標溶質也包括非離子分子，例如 有機的和無機的中性分子以及親水的和疏水的中性分子。例如，非離子分子包括生物毒素、 酶、代謝物、藥物、體內分泌物、激素等。一般而言，此處公開的組合物可結合的毒素其分子 量小於約10，000道爾頓，優選小於5000道爾頓，更優選小於2000道爾頓。此處公開的具 有適宜特性的組合物能用來治療由尿毒症、用藥過量或暴露於生物毒素或化學汙染物所導 致的毒性。在一個實施方案中，該核心_外殼顆粒優選結合目標溶質，但不包括膽汁酸。在另 一實施方案中，該核心_外殼顆粒結合膽汁酸和另一目標溶質，而該另一目標溶質不是膽 汁酸。此處採用的術語「競爭溶質」是指那些與目標溶質競爭結合核心部分，但是不期 望其與該核心部分接觸和/或結合的溶質。對於核心-外殼組合物來說，競爭溶質一般取 決於該核心部分的結合特性和/或該外殼部分的滲透性。由於該核心部分的優先結合特 性和/或該外殼部分對來自外部環境的競爭溶質的滲透性的下降，該競爭溶質能被阻止與 核心_外殼顆粒接觸和/或結合。一般來說，與目標溶質相比競爭溶質具有更低的從外部 環境穿過該外殼部分的滲透性。例如，對於一種具有優選結合磷酸鹽離子的核心部分的核心_外殼組合物，競爭溶質的實例是膽汁酸和脂肪酸。由於該外殼部分所產生的滲透性障 礙使該膽汁酸和脂肪酸不能靠近該核心部分，從而不允許其與該核心部分結合，而該外殼 部分對磷酸鹽離子比對膽汁酸具有更高滲透性。在一個實施方案中，目標溶質是親水離子。以親水離子作為目標溶質的核心-外 殼聚合組合物優選用來從生理液體中除去親水離子。更優選地，這種核心_外殼組合物可 以用來選擇性地除去磷酸鹽、草酸鹽和/或氯化物陰離子。在另一實施方案中，該除去的親 水離子是鈉離子和/或鉀離子。優選的是該核心_外殼顆粒的核心部分與至少一種目標溶質優先結合。此處採用 的術語「優先結合」及其語法上的等同用語是指該核心部分和/或核心_外殼顆粒與該目 標溶質的結合比與競爭溶質的結合更為有利。目標溶質的優先結合可能是由於目標溶質比 競爭溶質具有更高的結合親合力。優先結合也包括與競爭溶質的結合相比，該核心部分對 目標溶質的結合量增加。在某些優選實施方案中，和沒有外殼部分的單獨核心部分相比，該 核心-外殼顆粒結合目標溶質的量更高。結合量的增加可能是約5%至100%。優選地，在 有外殼部分存在時目標溶質的結合量要比在沒有外殼部分存在時的結合量增加約10%或 更多，更優選增加約25 %或更多，更優選約50 %或更多，最優選約95 %或更多。優選核心-外殼顆粒能保留大量已結合的目標溶質。此處採用的術語「大量」，並 不是指能保留全部已結合的目標溶質。優選能保留至少一部分已結合的目標溶質，以致於 可以獲得治療和/或預防效果。優選保留的已結合目標溶質的量為約5%至約100%。優選 核心_外殼組合物能保留約50%已結合的目標溶質，更優選約75%，更優選大於95%。已 結合的鈉的保留期優選是治療性和/或預防性地使用該核心-外殼組合物的時間。在該核 心-外殼組合物用來從胃腸道中結合和除去目標溶質的實施方案中，其保留期優選是該組 合物在胃腸道的停留時間。對於一種局部製劑或一種用於局部作用的核心-外殼組合物， 其保留時間一般是該組合物存在於該局部位置或者期望產生局部作用的位置的時間。在一個實施方案中，該核心部分是由含官能團的聚合物組成，該官能團對於特定 的溶質，即目標溶質，具有特異性結合性質。可以將具有所需結合性質的官能團引入該聚合 物的主鏈內或懸掛到主鏈上。目標溶質與該結合核心的官能團之間的結合相互作用可能是 多種多樣的，包括但不限於酸-鹼、庫侖力、兩極性、氫鍵鍵合、共價結合、Pi相互作用以及 這些相互作用的組合。在本發明的各種實施方案中，目標溶質與競爭溶質之間的優先結合可由溶質在該 核心材料內的吸著速率或者由溶質穿過該外殼部分的滲透率來加以控制。也就是說在保持 結合核心的特性不變時，通過改變穿過顆粒的總滲透率就有可能改變目標溶質對核心部分 的親和力。此外，在外殼內產生滲透係數差也有可能使一組溶質對特定結合核心的選擇性 發生反轉。下列外殼膜以及溶質的一些特性會對溶質穿過該核心_外殼顆粒的滲透性產生 影響水合溶質的大小和形狀；溶質的聚集/締合程度(例如，生成膠束時)；溶質的電荷；外殼的水合比例；
外殼的篩目大小；以及外殼與溶質之間的相互作用。下列參數也會對溶質到該核心_外殼顆粒內部的總傳質產生影響比表面積(即顆粒直徑)；外殼的厚度；以及在顆粒外部的對流。當聚合物組合物與溶質之間不存在化學相互作用時，擴散可用菲克第一定律 (Fick，first law)來描述Js = (P/l) (C0-Ci)〇其中，Js是溶質流量(g/cm2/S)；〇1是膜厚度(cm)；〇P是滲透係數(cm2/S)；〇(C0-Ci)是穿過膜的濃度梯度。滲透係數可表示如下P = KD〇其中K是無量綱參數(膜與溶液之間的溶質分配係數)OD是在水溶液中的溶質係數。已知有若干模型可以用來表示該滲透係數P，例如，毛細孔模型(Renkin方程式) 以及自由體積模型。自由體積模型將組成核心和/或外殼部分的聚合組合物考慮成一個均勻水合的 網絡。並認為溶質的擴散遷移通過該聚合網絡內充滿波動水的空間發生。該自由體積擴散 模型預測D和膜內聚合物的分數φ以及水合溶質的半徑rs有關。有人提出了一個經改進 的流體動力學模型(Peppas 等，J. Appl. Polym. Sci.，36，735-747，1988)

權利要求
1.核心-外殼顆粒，其包含包括聚-2-氟丙烯酸或由其組成的核心，和包括腸溶性包衣或由其組成的外殼。
2.權利要求1所述的核心-外殼顆粒，其中所述外殼含有Eudragit丙烯酸聚合物或由 其組成。
3.權利要求1或2所述的核心-外殼顆粒，其中所述外殼含有EudragitRL 100和/ 或Eudragit RS 100或由其組成。
4.權利要求1所述的核心_外殼顆粒，其中所述外殼含有N，N』- 二丁基丙烯醯胺與甲 基丙烯酸N，N』 - 二乙氨基乙酯的共聚物或由其組成。
5.權利要求1-4任一項的核心-外殼顆粒用於製備治療低鈣血症、骨化三醇腎臟合成 不足、腎功能不全、高血壓、慢性心力衰竭、末期腎臟疾病、液體超載和組成代謝的藥物的用 途。
6.一種包含權利要求1-4任一項的核心-外殼顆粒的藥物組合物。
7.製備核心-外殼顆粒的方法，該方法包括以下步驟提供由聚-2-氟丙烯酸組成的核心，和在所述核心上沉積外殼，其中所述外殼包括腸溶性包衣或由其組成。
8.權利要求7所述的方法，其中所述外殼含有Eudragit丙烯酸聚合物或由其組成。
9.權利要求7或8所述的方法，其中所述外殼含有EudragitRL 100和/或Eudragit RS 100或由其組成。
10.權利要求7所述的方法，其中所述外殼含有N，N』- 二丁基丙烯醯胺與甲基丙烯酸 N，N』 - 二乙氨基乙酯的共聚物或由其組成。
11.聚-2-氟丙烯酸用於製備核心-外殼顆粒的用途，所述顆粒包含由聚-2-氟丙烯酸組成的核心，和包括腸溶性包衣的外殼。
12.權利要求11所述的用途，其中所述外殼含有Eudragit丙烯酸聚合物或由其組成。
13.權利要求11或12所述的用途，其中所述外殼含有EudragitRL 100和/或 Eudragit RS 100或由其組成。
14.權利要求11所述的用途，其中所述外殼含有N，N』_二丁基丙烯醯胺與甲基丙烯酸 N，N』 - 二乙氨基乙酯的共聚物或由其組成。
全文摘要
本發明提供了用於治療離子紊亂的方法以及組合物。特別是，本發明提供了一種核心-外殼顆粒組合物及其藥物組合物。本發明還公開了利用該核心-外殼組合物具有的治療和/或預防效果的方法。這類方法的實例包括治療磷酸鹽紊亂病症、高血壓、慢性心力衰竭、末期腎臟疾病、肝硬化、慢性腎功能不全、液體超載或鈉超載。
文檔編號A61K47/30GK102133196SQ20111006500
公開日2011年7月27日 申請日期2005年3月30日 優先權日2004年3月30日
發明者劉明軍, 埃裡克·康納, 多米尼克·沙爾莫, 張漢廷, 格裡特·克萊納, 約翰·福德特蘭 申請人:瑞立普薩公司