測試液體樣品的方法、測試裝置和多個測試裝置的自動化系統的製作方法

2023-05-15 22:03:31

專利名稱：測試液體樣品的方法、測試裝置和多個測試裝置的自動化系統的製作方法
測試液體樣品的方法、測試裝置和多個測試裝置的自動化系統
本發明涉及一種測試液體樣品的方法，特別是在對從病人得到的血液 類樣品進行各種疾病或其它健康狀態的測試的生物化學和臨床化學領域 中測試液體樣品的方法。本發明的進一步目的是用於實施本發明的方法的 測試裝置，以及包括多個在不同位置上的測試裝置的系統，以經由通信數 據傳輸網絡進行集中自動化操作。
本發明的總體目標是提高化學、生物化學和臨床實驗測試的質量控制。
最頻繁的測試類型稱為體外診斷(IVD)。大多數IVD測試是對從病人的血 液樣品得到的血清或血漿進行的。測試結果與同時( 同一天)從己知的對照 血清樣品得到的值相比。目前所提供的對照值通常不是單一濃度，而是相 當寬的範圍，反映了在儀器製造過程中、在對照血清的製備過程中的跟蹤 能力方面，以及最終的病人測量的對照值方面積累的不確定性。目前，許 多因素促成了對照血清產品的不確定性。
與包括對照血清在內的任何血清相關的一般問題在於，無論是否暴露 於周圍環境下，血清都是很好的微生物和黴菌培養基，從而使微生物和黴 菌快速生長並且損害血清。現有的裝置級的實驗室實踐通過在敞開的對照 血清杯子和其它分析步驟之間的移液操作進行。對照血清瓶必須敞開，以 將其一部分轉移作為對照樣品。無論血清對照瓶是否對大氣敞開，它都會 被微生物和真菌汙染傳播。另外，在血清組分本身中存在強大的化學效應 和反應性，使得濃度隨時間改變。即使敞開的血清瓶被儲存在冷凍機的2-8 。C中，它通常也具有l周的使用時間。如果血清瓶不是敞開的，則使用時 間為2個月。在-20度的冷凍狀態下，未敞開的對照血清通常保存30個月。
延長對照血清的使用時間的經典方法是將它以乾燥形式而非任何液 體水形式保存，由此適當的保存不成問題。當前最通常實踐的是冷凍乾燥 對照血清並且將它分成很多小部分，使得它可以在當天立即被使用。使用 者需要通過添加規定的少量水重新構成對照血清，並且仔細地將幹血清溶 解成均勻的溶液。這種方法的缺陷在於使用者需要很精確地分配很少量的純水，並且將內含物溶解為均勻的溶液。在製備中，存在許多在袖珍/微型 瓶中製備少量的對照血清中的製備和控制步驟。這些製備步驟被監控，並 且進行工藝控制，以檢測總誤差。終端用戶在病人工作檯的校準對找到在 很少量的復原過程中什麼時候產生總誤差沒有太大意義。當最終的使用者
例如在床邊檢驗(point-of-care test)中的實驗室專業程度考慮是外行時，病 人的安全性當根據IVD測試的這種質量控制時受到危害。這是為什麼越昂 貴的備用液體血清提供越高的質量，但是這需要專業的實驗室管理的原 因。
原則上，對照血清產品旨在跟蹤來自高水平參考實驗室的值。為了精 確地測量所有數十成百的特定測試化合物的值，需要特殊的、冗長和如此 昂貴的對照方法和儀器，這些僅僅在少量參考實驗室中可進行。質量跟蹤 能力標準ISO 17511:2003描述了從在製備中經過了多個步驟的參考實驗 室到在現場病人樣品的最終校準的步驟。大約有10個步驟。每一個步驟 使得來自參考實驗室值的跟蹤能力增加了變化，從而標準偏差累計達到多 個百分比。從質量跟蹤能力的觀點來看，這是令人不滿意的。IVD生產商 正在將昂貴的參考校準材料轉移到他們的研究實驗室，以用作用於校準制 造儀器和用於校準在製造中對照血清產物的標準。不同生產商的每一種分 析儀產生稍微不同的結果，即使在同一生產商的不同型號中也是如此。
為了防止對照值在儀器和生產商之間有偏差以致隨時間推移而偏差 太大並且危害病人的安全性，已經成立了聯合外部質量保證組織以監控實 驗室之間的可重複性。質量組織每年給分析質量集團中的每一位參與者送 一次或兩次相同的未知血清樣品。質量組織統計歸納所有的測試結果，並 且向每一位參與者報告與具有同樣的分析儀的其它所有人相比，他們的分 析儀的每一個離平均值有多遠。不表明態度平均測試值對不對。僅僅告訴 其它實驗室的平均值，以及標準偏差有多高。這樣得到的要麼很偏離其它 人或者在使用同樣的分析儀型號的其它實驗室之中的反饋可以歷時一年。 在實踐中，主治醫師的責任是將實驗室IVD數據與病人的臨床症象進行比 較，而不是單獨信任意外的實驗室數據。意外的結果可能由始於從有缺陷 或錯誤的樣品、校準誤差或測試的作廢試劑或分析儀偏移的許多假象來源 產生。意外的結果表明要再次測試，耽擱了病人的護理並且表明實驗室服務效率低。這種不確定性的來源由測試質量的長的一系列(long chain)並且 劣化的跟蹤能力所致，由此其它變化源的檢測被差的跟蹤能力和校準的可 變性所蒙蔽。
許多化學、生物化學和臨床實驗室測試使用這些靈敏的試劑和其它分 析步驟，使得分析儀和測試方法應當對已知的測試樣品一天測試一次或多 次，這稱為質量控制方法。質量的跟蹤能力涉及使經由生產商製造和質量 控制方法的質量對照樣品的精確度跟蹤返回到採用參考方法的參考實驗 室值。目前的質量程序假定了實驗室環境和專門技術。目前的質量跟蹤能 力的實踐包括10個步驟，每一個步驟增加可變性，從而僅產生真實值的 範圍。
液體試劑在12-18個月內的使用時間可通過例如JAS Diagnostics, Miami, Flodida以及在別處得到。用於其部分的試劑允許全自動化，並且 消除實驗室管理試劑的需要。但是質量控制法規要求每天乃至每隔8小時 後一個對照樣品，目前僅在實驗室環境下採用實驗室技術才能做到。在使 用自動化的效率可以真正提高之前，必須解決質量控制和跟蹤能力的問 題，而不是需要專門技術。
本發明通過在沒有專業的實驗室技術的情況下，對實驗室之外的現 場，即床邊檢驗場所和其它的非實驗室場所的測試裝置中進行的IVD測試 的質量控制和質量跟蹤能力進行改善和自動化，提供了所述問題的解決方 案。整體上，本發明的成果在於始終專業地和遠距離地傳送並且監控IVD
測試的質量和跟蹤能力部分，使得使用者可以不是專業人員。在較低或無 需實驗室技術的情況下確保高質量的病人測試數據是本發明的一個顯著 優點。而且，本發明能夠利用本發明的方法實時監控、調節並且控制在現 場的網絡化分析儀的質量。本發明還能夠跟蹤並且調節對照材料的變化， 因此動態地監控跟蹤能力，從而將校準的自動化使用時間延長數小時至數 月。
根據本發明的測試液體樣品的方法採用包括液體量配室(dosing chamber)的測試裝置，所述方法的特徵在於
-設置至少一個封閉的校準劑液體包裝件，所述校準劑液體包裝件經由 可開啟闊連接到量配室，-設置至少一個密閉的對照液體包裝件，所述對照液體包裝件經由可開 啟閥連接到量配室，所述對照液體不同於校準劑液體，
-設置至少一個具有可開啟閥的入口，用於至少一種液體試劑， -設置具有可開啟閥的入口，用於待測試的液體樣品，
-在獨立的步驟進行分別在校準劑液體、對照液體和液體樣品與至少一 種液體試劑之間的校準、對照和測試反應，
-每一步驟都包括打開相應的閥，以及將預定量的反應液體抽吸到量配 室以產生相應的反應，
-在反應之間清洗量配室，
-記錄校準、對照和測試反應的結果，和
-通過比較所述結果獲得液體樣品的測試結果。
根據本發明的用於測試液體樣品的測試裝置的特徵在於它包括液體 量配室，
-至少一個封閉的校準劑液體包裝件，所述校準劑液體包裝件經由可開
啟閥連接到液體量配室，
-至少一個密閉的對照液體包裝件，該對照液體包裝件經由可開啟閥連
接到液體量配室；
-至少一個可開啟入口，用於至少一種液體試劑，
-可開啟入口，其用於要待測試的液體樣品；
-致動器，其用於在不同的步驟將所述校準劑液體、所述對照液體、所 述液體樣品和/或所述至少一種液體試劑的量抽吸到液體量配室，以分別進 行校準、對照或測試反應，和
-用於記錄和比較反應結果以獲得測試結果的裝置。 根據本發明的測試裝置優選還包括至少一個封閉的液體試劑包裝件， 其經由可開啟閥連接至液體量配室。將液體試劑與校準劑液體、對照液體 或液體樣品在量配室中組合，以分別進行校準、對照或測試反應。可以通 過致動器將液體抽吸到液體量配室，所述致動器裝置可以是伸縮管、泵或 注射器。
而且，根據本發明的測試裝置可以包括用於採用稀釋液體填充液體量 配室的可開啟和可關閉入口。根據本發明的測試裝置還可以包括用於從液體量配室中抽吸稀釋液體的可開啟和可關閉的出口。在上述用於量配反應 所需液體的抽吸操作之前，量配室充滿稀釋液體。然後，通過從量配室抽 吸相應量的稀釋液體進行反應性液體的量配。優選地，存在既用於填充又 用於抽吸目的的共用入口/出口。
作為一個實例，在測試裝置中進行的校準反應可以包括下列順序的步
驟
-設置封閉的校準劑液體包裝件，所述校準劑液體包裝件經由可開啟閥 連接到測試裝置的液體量配室；
-設置至少一個封閉的試劑液體包裝件，所述試劑液體包裝件經由可開 啟閥連接到液體量配室；
-採用稀釋液體填充液體量配室；
-通過打開相應的閥，將一定量的校準劑液體從包裝件抽吸到液體量配
室，並且從液體量配室中抽吸相應量的稀釋液體；
-通過打開相應的閥，將一定量的至少一種試劑液體從相應的包裝件抽 吸到液體量配室，並且從液體量配室中抽吸相應量的稀釋液體；
-在液體量配室中被組合的校準劑液體和至少一種試劑液體之間進行 反應；以及
-記錄反應結果以用作與待測試的液體樣品進行相應的參考。 如所述的，優選通過與其連接的致動器經由共用入口/出口進行填充和 抽吸步驟。
對照和測試反應可以以類似的方式進行，即在封閉的對照液體包裝件 中的對照液體和從具有可關閉閥的入口供給的測試樣品分別代替校準劑 液體來進行。
校準劑和對照液體包裝件以及試劑包裝件優選是隨著從中抽吸液體 而容積減小的密閉的可壓扁袋。這些袋描述於專利公布US 4,588,554中， 該專利公布通過引用結合在本說明書中。
當用於診斷目的時在本發明中所用的對照液體優選是血清。校準劑液 體可以是溶解於溶劑中的純血清組分。
校準劑和對照液體優選在測試裝置中用於其相應的目的之前被保存 在處於冷凍狀態的袋中。測試裝置可以配備有冷凍機以及用於選擇性地解
10凍液體以將其抽吸到液體量配室的加熱裝置。
可以有經由可開啟閥與量配室連接的獨立的反應室或空間。將傳感器安置在量配室或反應室或空間中以檢測反應結果。
整個測試裝置及其功能通常可以對應在出版物WO 02/061395 Al中所述的那些，該出版物通過引用結合在本說明書中。然而，該參考文獻沒有公開組合的校準和對照操作，而組合的校準和對照操作對於本發明是必不可少的。該參考文獻的測試裝置包括在圖2中由標記IO所示的試劑袋，其對應本發明時還包括至少一個容納校準劑液體的袋子和至少一個容納對照液體的袋子。
根據本發明的包含多個如上所述的用於測試液體樣品的測試裝置的系統的特徵在於每一個測試裝置都被配置用於進行相同的測試反應；將測試裝置布置在不同的位置並且各自經由數據傳輸通信連接至共用控制單元，所述共用控制單元通過經由所述通信傳輸的數據監控系統中的測試裝置；與對照液體的反應在每一個測試裝置中以預定的時間間隔進行以獲得用於測試裝置的各個對照值，確定所有測試裝置的所述對照值的平均值，將各個對照值與所述平均值比較，以及僅僅核准參比值在所述平均值的允許偏差內的測試裝置進行與待測試樣品的反應。
根據本發明的包含多個如上所述的用於測試液體樣品的測試裝置的其它系統的特徵在於每一個測試裝置都被配置用於進行相同的測試反應；將測試裝置布置在不同的位置並且各自經由數據傳輸通信連接至共用控制單元，所述共用控制單元通過經由所述通信傳輸的數據監控在系統中的測試裝置；不時地(from time to time),所述測試系統的性能獨立地通過保存在與測試裝置中的普遍環境對應的環境下的對照和校準劑液體參比
樣品的精確分析來評價，以評價和調節對校準劑和對照液體以及保存在測試裝置中的試劑的時間影響。
優選地，根據本發明的系統同時包括如上所述的兩組特徵。g卩，系統的校準是在控制裝置的指導下進行的，參比樣品的分析是在共用實驗室中進行的，而較短的時間間隔、每天乃至更頻繁的對照是通過控制裝置在自動化指導和監控下進行的。
在系統中，每一個測試裝置都具有至少一種精確地己知的校準劑液體
ii和/或至少一種精確地已知的對照液體和至少一種測試試齊l」，所述測試試劑在每一個測試裝置中均相同。優選地，在系統的每一個測試裝置中，校準劑液體、對照液體和試劑是相同的，即，獲自生產的同一批次。在這樣的情況下，從各個測試裝置接受的所有校準和對照結果是可比較的，並且可以計算它們中每一個的平均值以用於比較。
在測試裝置中獲得在平均值的允許偏差以外的參比值的情況下，可以根據控制裝置的請求，將與對照液體的反應重複一次或多次，以排除隨機誤差的可能性，使得控制裝置可以認可之前和後續的測試結果。
本發明的方法、使用該方法的測試裝置以及包括所述測試裝置的質量監控系統可以概括如下
1. 所述方法包括在不曾在功能上打開其包裝件的情況下使用液體對照血清，並且當實際上以不打開的形式保存時不縮短其使用時間。
2. 實施本發明的基本裝置在功能上相當於密封閥，所述密封閥將密封校準劑血清包裝件連接至分析儀的液體處理部件，即量配室或反應室。
3. 該系統包括監控所述本發明的校準裝置，即測試裝置，並且校準經由網絡在現場起著出於校準觀點的實時工作的作用，並且確保即使隨時間改變所用的對照血清的校準值時，也僅僅使用正確的值。
本發明消除了在測試病人樣品中將對照血清和校準劑手動處理且暴露於周圍氣氛下的可變性影響和短的使用時間。在主要的液體處理中的長
使用時間的有效密封性(virtual unopenness)以及液壓準確性和可靠性使得能夠全自動化，使得全部裝載有相同的、己知的高質量對照血清、校準劑和試劑的多個測試裝置可以在共用控制單元下網絡化，以自動共同監控質量數據。當檢測到誤差時，對照測試的重複讀數自動進行以排除隨機誤差。如果重複的對照不能解決檢測到的問題，則使用穩定的校準劑自動進行相同的測試。如果結果與之前相同，則對照血清是壞的。如果測試結果變化並且對照血清測試按比例地變化，則對照血清是好的，而測試試劑是壞的。而且，共用控制單元的自動化共同監控允許以來自多個測試裝置的測試數據的平均標準誤差的形式自動、實時、高精度地評價對照血清和試劑的真正穩定性或漂移。來自多個測試裝置的測量平均值的高精度允許更可靠的測試，而非提供短期、名義上穩定的具有給定的寬誤差容限的對照或校準劑。總之，本發明的主要的成本和質量優點在於消除了誤差、時間延誤和與手動實驗室工作相關的成本，並且來自多個測試裝置的實時質量相關的數據的統計可靠性提供優良的質量可靠性。
本發明的優選實施方案的各個方面和步驟的更詳細說明是
1. 以高的精度水平校準大量的對照血清
2. 將血清封裝在密閉、無空氣、可壓扁包裝件，例如在美國專利
4，588，554中所述的包裝件中，使得可以在沒有任何東西進入包裝件的情況
下取出液體，並且冷凍包裝件以進行更長期的儲存。此外，在填充、移除空氣或氧氣中的無菌過濾將降低損壞。
3. 將一個或多個冷凍的對照血清包裝件安裝到測試裝置中以佔據系統的其餘部分的容量和使用時間。包裝件之一被自動融化，並且有利地，可以以密閉方式進行容量的自動分析或者直至截止日期為止都是為打開的。其它包裝件被保持為冷凍形式。
4. 校準裝置包括連接密封的對照血清包裝件和液體量配系統的功能密封閥。功能上密封是指什麼都不能進入密閉的校準劑包裝件中，只有向外的流動方向。在技術上，它可以以許多方式得到保證。單向閥防止回流和進入。如果有的話，來自對照包裝件的正壓位差確保洩漏。例如，如在HPLC中所用的或如授權前公布US 20040115829 (對應WO 02/06395 Al)中所述，封閉的液壓取樣將提供比敞開的液體表面之間的移液操作高得多的精度。優點在於對照血清包裝件在功能上是未打開的，並且這樣將保持其目前的2個月使用時間，使用下述系統延長可以延遲使用時間。可以將多個冷凍的包裝件安裝在測試裝置中，其具有連接、冷凍並且解凍以保持真正長的未達到操作的自動化裝置。因為液體儲存溫度是關鍵的，因此監控其溫度穩定性，並且收集其歷程以進行監控。這允許全自動化分析儀"Black-Boxes"(BB)被實驗室以外的外行使用。
5. 還可以對安裝有校準裝置的BB-分析儀提供(網際網路)網絡連接以中央監控所有的校準結果值，這通常在每一天的最安靜的第一時間內進行的。如果在任何測試裝置內的任何測試的任一個校準結果值都在適當的值以外，則在工作偏移之前可以在中央關閉或適當地標記的在測試裝置中的測試開始。誤差是來自校準劑液體、來自試劑還是來自儀器硬體或者來自
13軟體是無關緊要的。來自測試裝置的較大池的統計實時信息提供良好的統 計工具，以通過資料庫在現場自動處理個別的異常情況。
6. 在另外的良好液體中，對照血清的一些組分可能隨時間喪失活性， 而另一些組分可能從被約束向活性狀態增加。為了延長在現場的測試裝置 中的對照血清批次的使用時間，在與在現場操作的校準劑裝置同樣精確的 冷凍條件下，對所述批次的這些和其它可能的小變化仔細地進行中央監 控。未調整的對照值隨時間的任何小而系統的變化導致錯誤的校準。然後 中央監控對照值自動地更新在現場用於所關心的試驗和批次的校準劑值。 校準劑的使用壽命將被延長，可能甚至極大地延長。
7. 當測試的校準劑結果值在於被確保的方式，並且在現場的測試裝置 提供在適當範圍以外的校準劑值，即"錯誤"值時，它表示試劑沒有適當地 起作用，原因是電子和其它測量步驟在內部被控制並且報告OK。如果不 是的話，則測試裝置在現場被自動替換。以這種方式，測試裝置的整個網 絡被成功地監控、經由網絡通過重調提供服務，或者在沒有用戶參與的情 況下被替換。
參考附圖更詳細地描述根據本發明的測試裝置，在附圖中

圖1顯示了可用於本發明的可壓扁袋子形式的液體包裝件； 圖2顯示了根據本發明的測試裝置的實施方案； 圖3顯示了根據本發明的另一種測試裝置；和 圖4顯示了根據本發明的再另一種測試裝置。
本發明涉及在臨床化學中的測試系統，其進行來自病人的液體樣品例 如血液樣品的診斷測試。該系統由中央控制單元組成，所述中央控制單元 優選與相對控制裝置遙遠的多個測試裝置進行無線遠程通信上的溝通。在 系統中用作遠程終端的測試裝置在中央控制單元的控制和監視下進行實 際的測試。
在圖1中，作為一個實例，描述了一種袋子形式的可壓扁的密封液體 包裝件l，所述液體是校準劑液體、對照液體或試劑。對照液體例如是血 清，並且校準劑液體是血清的反應性組分。其它可壓扁的充分密封的袋子 在市場上存在。這樣的袋子可以由在外面的具有聚酯的兩個夾層箔、中間的鋁箔和內部的聚乙烯組成。沿著線2將兩個夾層箔熱密封，從而接合了 內部的聚乙烯層。熱密封性連接管3使袋子1的內含物和液體處理系統連
接。包裝件1的頂部具有用於懸掛已填充袋的開口 4，使得具有朝向管3 並且朝向位於下面的測試裝置的液體處理系統的壓位差。可以在通過管3
充滿對照血清之前，對袋子進行殺菌並且抽真空，並且在注入之後，密閉 以儲存並且在長期儲存前進行冷凍。
圖2顯示了提供到冷凍的校準劑和對照液體的密封路徑的測試裝置。
所示的裝置僅包括液體處理部分。測試裝置的其餘部分，例如電子儀器、 檢測、結果計算可以與半自動化分析儀，即檢驗科中的最普通分析儀中的
這些相同。處理液體的部分是很簡單的。它具有可用閥6和7封閉的細長 通道形式的液體量配室5。在其上面是容納許多液體包裝件1的冷凍液體 儲存室。在儲存器8中有至少一個校準劑液體包裝件；在儲存器9中有至 少一個對照液體包裝件，該對照液體包裝件具有至少2個月使用壽命的冷 卻液體；並且在儲存器10中有多個被保存至多兩年的試劑包裝件，以及 在儲存器10中有類似地包裝的用於測試所需的其它液體物種。儲存器9 包括保持一種對照液體例如血清的配置、處於冷凍機溫度的袋子和處於深 冷凍機溫度的其它袋子，這些袋子在工作袋的時間或者容量屆滿時具有可 程序化、可尋址的解凍。液體量配室5的聯機訪問(onlineaccess)通過通常 密閉的閥11進行。閥12提供到作為高精度液體分配器的致動器的通道， 從而將純水液壓填充到介於閥6和7之間的室5。當沒有空氣存在時，可 以將試劑和對照血清以1納升的可重複性的很高精度汲取到稀釋劑中。將 用於被測試的液體樣品的入口導管14經由閥lr連接到量配室5，該閥ir 與另一個閥11起一樣的作用。顯然當試劑和校準劑以及對照液體被裝入 封閉的測試裝置中時，可以自動開始校準和對照，而沒有任何手動或者按 程序化，例如l天l次或者遠程進行局部操作。也可以使用提供高精度以 及另外適用於分析工作的任何其它閥系統。當一年可以一次或兩次裝填確 定分析質量的所有關鍵液體時，它可以通過專業分析儀服務工程師良好地 進行，通常每年訪問兩次。當在所述測試裝置中的液體精度高達實驗室分 析儀中的液體精度的20倍時，可以使根據本發明的測試裝置的消耗量和 尺寸相應地變小。具有校準和對照裝置的測試裝置可以是可攜式或者可運輸的，由此可以由專家在中央進行每年1次或2次的服務。當到服務站的 旅途的液體管理由分析人員維護，以及由資料庫和由專業人員進行遠程監
控質量時，佔全部IVD成本的4/5的實驗室是多餘的。
在圖3中，本發明被用於典型的臨床分析儀，其中僅僅示意性地顯示 了測試裝置的相關部件。分析在整體或獨立的反應/測量池13中進行，在 此將校準劑和對照液體以及測試樣品分別與試劑一起分配劑量，之後混 合、保溫和測量。來自閥7的出口導管形成了分配探針15以精確地將所 測量的對照或校準劑液體釋放到測量池13。校準劑或對照液體被閥陣列 11內的適當閥選擇，所述閥陣列11與密封的測試材料儲存器8-10連接。 為了精確地量配，出口閥7是封閉的，並且例如在壓力反饋控制室5中的 劑量的情況下，抽吸致動器16，例如所示的注射器或蠕動泵，然後立即關 閉閥陣列ll中的開啟的閥。樣品入口導管14和閥ll'像任一個閥11 一
樣向量配室5打開。閥18提供與用作稀釋劑並且用於清洗的水的連接， 以填充注射器16。在需要時使閥17朝空氣打開以獲得(pick)空氣緩衝器。 作為系統液體的水被用於傳遞致動器16的體積變化。空氣緩衝器典型地 位於系統水和對照/校準劑劑量或者來自導管14的樣品劑量之間。如果將 量配室5液壓填充至出口閥7，獲得了在量配中的最高精度，然而隨後必
須將相當大量的水稀釋劑與校準劑或對照液體或測試樣品一起分配，原因 是沒有空氣緩衝器邊界液體以層流的形式在彼此內部"壓縮(telesc叩e)"。液 體材料儲存器8-10還可以容納試劑，但是在實驗室分析儀中更典型的是 通過使用更大的分配器，將構成測試體積的大部分並且即使在向大氣敞開 時通常也長時間保存的試劑獨立地分配到量配室5，或者分配到隨後構成 量配空間的測量池13。然後，可以選擇體積更小並且精度更高的致動器 16。當量配令人滿意地進行時，閥7打開並且將液體劑量向上推或採用空 氣緩衝器將液體劑量向上推。為了更高的精度，還可以將部分已知量的水 量配到測量池13中，以攜帶空氣緩衝器所留下的液膜。將存在於材料儲 存器8-10中的任何試劑與校準劑或者對照液體一起或者與測試樣品一起 量配。
當對照和校準劑液體包裝件不向大氣敞開並且來自量配操作的壓力 反饋是可行的封閉系統中進行量配時，實現了本發明的優點，即，與在敞開容器中的量配相反的是，在汙染和沒有反饋的情況下，量配操作是"盲
目的(blind)"。因此精確測定的對照液體例如對照血清在板上(on-board)長 期保存，因此完全避免了使用對照血清情況下的手動、可變性增加的實驗 室工作。基於長期保存的對照材料的封閉、反饋控制的精確分配的自動化 分析允許很多根據本發明的測試裝置的對照值的遠程、網絡化的共同監 控。資料庫分析提供對照材料以及試劑的實際實時使用值的高精度信息， 而不相信和接受對照血清的生產商在義務標記中提供的額定短期穩定值。 圖4顯示了測試裝置的液體處理部件，所述測試裝置通過進行測試反 應，並且通過檢測反應的最終結果進行液體醫療試樣例如取自病人的血液 樣品的診斷測試。測試裝置還進行必需的校準和對照反應，並且以類似的 方式檢測結果。測試裝置包括細長的管狀量配室5，構成樣品入口的針狀 抽吸導管14經由閥lr與所述管狀量配室5連接。另外，量配室5經由閥 11與儲存液體儲存器8-10中的多個液體包裝件1連接，儲存器8用於至 少一種校準劑液體，儲存器9用於至少一種對照液體，並且儲存器10用 於試劑。在使用測試裝置進行的測試反應以及校準和對照反應中所需的試 劑被儲存在儲存器10的試劑袋中。測試裝置配置有冷卻器(未顯示)，其 用於使在其相應的儲存器8-10中的校準劑液體、對照液體和試劑包裝件的 至少一部分保持冷凍；以及在反應需要液體時用於選擇性解凍包裝件的裝
置。進料管i4和與各個液體包裝件的連接配備有開/關閥ii、 ir，另外，
量配室5由開/關閥7、 19、 20限定。因此，所述這些閥決定量配室5的體 積。為了稀釋待測試的樣品和測試所需的試劑，測試裝置使用水作為介質， 為此目的，將裝置經由配備有閥22的管21連接到總水管。將水從管21 供給至作為致動器的往復式伸縮管16，所述往復式伸縮管16經由配備有 閥20、 24的導管23與量配室5連通。將測試裝置設計為利用由伸縮管16 產生的抽吸和排出運動控制在該裝置的所有部分中的液體傳輸。
配備有閥26的空氣導管25連接至在量配室5和伸縮管16之間的所 述導管23。這允許利用空氣作為用於將液體從測試裝置的一個部分傳輸至 另一個部分的緩衝器。導管23另外配備有作為傳感器的壓力傳感器27， 從而允許在裝置的不同部分中監控利用伸縮管16所產生的液體運動。傳
17感器27檢測液體隨著在導管系統中的壓力變化的每次開始、到達閥位置 以及停止。
在與伸縮管16以及與水和空氣入口21、 25相反的一端，量配室5止 於閥7，從該閥7，導管28延續至保溫空間29和檢測空間30，所述檢測 空間30由測試裝置中的測量過濾槽形成。相鄰的保溫空間29利用開/關閥 31與導管28隔開，並且可以將反應混合物保存並且保存時間為在調節的 反應溫度下的其餘反應(rest reaction)所需的時間，所述反應混合物在量配 室5中形成，並且由在這些中的被測試的樣品、 一種或多種試劑和作為介 質的水組成。為了混合量配室5中的相關液體，導管28包括作為混合室 的膨脹部32。在保溫空間29之間的成排連接後面是導管28中的開/關閥 33，開/關閥33後面是測量過濾槽30，其配備有光源34和檢測器35。出 口導管36從測量過濾槽30延續，以從測試裝置排出用於測試的液體。
在測試之間，用於量配、校準、對照、測試反應和結果檢測的測試裝 置的部件必須是清潔的，為此目的，這一區域(block)配備有洗漆劑液體入 口 37，所述洗滌劑液體入口 37連接至量配室5，並且利用閥7與其隔開。 可以將洗滌劑液體從該區域排出到始於測量過濾槽30的出口導管36。
在使用測試裝置進行的測試的初始情形下，將液體處理部件清潔並且 乾燥，並且將限定量配室5的閥7、 11和19封閉。裝置的使用者將作為 樣品入口的針狀抽吸導管14連接至被測試的樣品，並且開始進行處理。 然後伸縮管16將導管14中的樣品一路抽吸到閥ll'，然後關閉閥ir。
接著，伸縮管16採用從水管21供給的作為介質的水進行量配室5的 填充。打開量配室5後面的閥7，並且伸縮管16推動水經由導管23進入 量配室，直至水抵達開啟的閥7。進入閥間隙的水需要小的壓力變化，這 是由壓力傳感器27記錄的，此時自動裝置關閉閥7。當填充開始時，空氣 和洗滌劑液體入口 25、 37的閥26和19也是打開的，使得被伸縮管16 推動的水一路填充這些管直至閥，並且壓力傳感器27使得在填充時關閉 閥。由於這些操作，量配室5液壓充滿了水。
在後面的樣品量配階段，打開樣品入口 14的閥ir，並且伸縮管16 從量配室5中抽吸水，以將等於排出抽吸的樣品量從入口 14抽吸到量配 室。當關閉入口 14的閥ll'時，這種樣品量配階段結束。為了校準，通過打開相應的閥ll，藉助於伸縮管16將校準劑液體量 抽吸到液體量配室5，然後關閉閥，從而類似地，將校準劑液體從儲存器 8內的液體包裝件中抽吸。為了對照，通過閥打開、抽吸和閥關閉步驟，
同樣將對照液體量從儲存器9內的液體包裝件中抽吸至液體量配室5。然
後以與樣品測試(將在下面詳細描述)相同的方式進行校準和對照反應。
接著，將在測試中所需的一種或多種試劑相應地量配到量配室5中。 將關閉容納有所選擇試劑的儲存器10中的包裝件的閥11打開，並且伸縮 管16從量配室5中抽吸水，以將等於排出抽吸的水量抽吸到量配室，之 後關閉閥11。如果需要多於一種的試劑，則不同試劑的量配是採用上述操 作逐個進行的。作為結果，使經量配的樣品和試劑相繼進入細長的管狀量 配室5中，而在該階段不充分混合液體。當量配結束時，關閉面向伸縮管 的量配室5的閥20，並且通過被伸縮管16吸取的水清洗導管23。
下面的測試階段包括混合經量配的液體，以及樣品和一種或多種試劑 的相互反應。為此，打開量配室5後面的閥7，以及與所選擇的保溫空間 29連接的閥31，並且採用伸縮管將量配的液體從室5排出到混合室32， 與此同時，打開入口 25的閥26以利用空氣作為用於由伸縮管產生的液體 傳輸的緩衝器。利用由伸縮管產生的往復運動將液體在室32中混合，並 且利用伸縮管將混合液體的一部分進一步排出到測量過濾槽30以測定測 量的初始值。在進行測試反應所需的時間內，利用伸縮管將液體的主要部 分推動至保溫空間29。在進行反應的同時，使用從管37供給的洗滌劑液 體清洗測量過濾槽30，通過從管25供給的空氣，推動所述洗滌劑穿過量 配室5和混合室32直至測量過濾槽，進一步至出口導管36。在反應後， 將反應混合物從保溫空間29抽吸至在量配空間和測量過濾槽之間的導管 28，並且排出至過濾槽30以進行最終測量。在測量之後，通過空氣將反 應混合物排出至出口導管36內。
在測試之後從測試裝置移除反應混合物可以統一到測試之間清洗裝 置的操作中。將洗滌劑液體從管37供給，並且通過採用從管25引導的空 氣的伸縮管16驅動通過量配室5、混合室32和測量過濾槽30，直至出口 導管36。空氣在所述室和導管的中心流動，並且很少量的水對於沿著空間 的壁和膜以空氣驅動膜的形式清洗是足夠的。通過打開閥ir清洗樣品入口 14，使得被伸縮管推動的空氣驅動洗滌劑液體穿過入口 14，從液體測 試裝置出來。
上述所有液體處理操作在測試裝置的自動控制下進行，該測試裝置除
所述入口 14、 21、 25和37之外與環境隔絕。所述結果可以以自動數據傳 輸形式傳輸，以在中央控制單元中被處理。
在上述測試裝置中，由於伸縮管16的重複精確的運動，所有劑量是 液壓的精確劑量,.該劑量是通過壓力傳感器27來保證的。在試劑袋中所 容納的試劑是濃縮的儲存溶液，中央控制單元被連續通知試劑的剩餘量。 當清洗時，試劑和其它液體袋子壓扁，而無需置換空氣，並且它們的未汙 染的保存是以封閉區域的形式被保證的。通過自動化，它可以連續保證在 打開閥11的同時由伸縮管16產生的真空持續佔優勢，使得僅僅允許液體 從袋子流出到量配空間中，而不是在相反方向上。
包括多個如上所述的測試裝置的系統構成網絡，其中各個測試裝置都 通過中央控制單元連接。每一個測試裝置在儲存器中儲存相同的校準劑和 對照液體以及相同的試劑。當在現場的測試裝置的數量大時，獲得了通過 以降低的生產成本大批量製備各種液體和試劑的優點。而且，液體和試劑 是相同的，可以比較來自各個裝置的結果，並且控制裝置計算從測試裝置 接受的校準和對照反應的結果的平均值。以這樣的方式，可以瞬間認出來 自任何測試裝置的結果中的任何誤差或異常，並且可以採取必要的措施， 例如重複對照反應以檢測誤差的來源或者關閉不運轉的有故障測試裝置。
通常，校準反應只需要偶爾在測試裝置中進行，特別是在使用新批次 的各種液體。相反，不時地需要對照反應，有利地，在對病人樣品測試之 前的每個早晨乃至每隔例如8小時開始進行。每次將對照反應的結果與系 統中的所有測試裝置的平均值比較，以確保裝置狀況良好並且可以用於測 試。
在檢測或者懷疑各個測試裝置中的誤差的情況下，在該裝置中進行校 準和對照反應。如果這兩種反應的結果相同，則表明試劑被損壞，而如果 結果是相同的，則表明對照液體被損壞。所有這些反應在測試裝置中在控 制裝置的監視下自動進行，並且手動進行的唯一糾正措施是替換有故障的 液體包裝件。
20對於本領域技術人員，顯而易見的是本發明的實施方案不限於上面詳 細描述的實施例，而可以在後附權利要求的範圍內變化。
權利要求
1. 一種在包括液體量配室的測試裝置中測試液體樣品的方法，其特徵在於-設置至少一個封閉的校準劑液體包裝件，所述校準劑液體包裝件經由可開啟閥連接到所述量配室，-設置至少一個密閉的對照液體包裝件，所述對照液體包裝件經由可開啟閥連接到所述量配室，所述對照液體不同於所述校準劑液體，-設置至少一個具有可開啟閥的入口，用於至少一種液體試劑，-設置具有可開啟閥的入口，用於待測試的所述液體樣品，-在獨立的步驟，進行在所述校準劑液體、所述對照液體和所述液體樣品分別與至少一種液體試劑之間的校準、對照和測試反應，-每一步驟都包括打開相應的閥，以及將預定量的反應液體抽吸到所述量配室中，以產生相應的反應，-在所述反應之間清洗所述量配室，-記錄所述校準、對照和測試反應的結果，和-通過比較所述結果獲得所述液體樣品的測試結果。
2. 根據權利要求1所述的方法，其中設置有至少一個封閉的液體試劑 包裝件，所述液體試劑包裝件經由具有可開啟閥的入口連接到所述量配 室。
3. 根據權利要求1或2所述的方法，其中在所述抽吸操作之前的每個 步驟，都使所述量配室充滿稀釋液體。
4. 根據權利要求3所述的方法，其中通過從所述量配室抽吸相應量的 稀釋液體進行所述抽吸操作。
5. 根據權利要求4所述的方法，其中用稀釋液體充滿所述液體量配室 並且從所述液體量配室中抽吸稀釋液體通過共用入口/出口連接進行。
6. 根據權利要求5所述的方法，其中所述填充和抽吸操作採用作用於 所述入口/出口連接的致動器進行。
7. 根據權利要求6所述的方法，其中所述致動器是伸縮管、泵或注射器o
8. 根據在前權利要求中任一項所述的方法，其中具有經由可開啟閥與 所述量配室連接的反應室，所述閥是開啟的，並且被抽吸到所述量配室的 所述反應液體被分別傳輸到所述反應室中。
9. 根據在前權利要求中任一項所述的方法，其中所述校準劑液體包裝 件是隨著從中抽吸液體而容積減小的密封的可壓扁袋。
10. 根據在前權利要求中任一項所述的方法，其中所述對照液體包裝 件是隨著從中抽吸液體而容積減小的密閉的可壓扁袋。
11. 根據在前權利要求中任一項所述的方法，其中所述至少一種試劑 包裝件是隨著從中抽吸液體而容積減小的密封的可壓扁袋。
12. 根據在前權利要求中任一項所述的方法，其中將所述對照液體以冷凍狀態保存並且在其被抽吸到所述量配室之前進行解凍。
13. 根據在前權利要求中任一項所述的方法，其中將所述校準劑液體以冷凍狀態保存並且在其被抽吸到所述量配室之前進行解凍。
14. 根據在前權利要求中任一項所述的方法，其中所述對照液體是血 清，並且所述被測試的液體樣品是血液類。
15. 根據在前權利要求中任一項所述的方法，其中將校準劑和/或對照 液體的參比樣品保存在與所述測試裝置中的普遍環境對應的環境下，並且 不時地進行分析，以評價所述測試裝置中存儲的校準劑和/或對照液體的狀 態。
16. 根據在前權利要求中任一項所述的方法，其中在將新的校準劑或 對照液體或試劑包裝件安裝在所述測試裝置中時，進行所述校準反應。
17. 根據在前權利要求中任一項所述的方法，其中所述對照反應是以 有規律的時間間隔，優選至少每天進行的。
18. —種用於測試液體樣品的測試裝置，所述測試裝置的特徵在於它 包括-液體量配室，-至少一個封閉的校準劑液體包裝件，所述校準劑液體包裝件經由可 開啟閥連接到所述液體量配室，-至少一個密閉的對照液體包裝件，所述對照液體包裝件經由可開啟 閥連接到所述液體量配室，-至少一個可開啟入口，所述入口用於至少一種液體試劑， -可開啟入口，所述入口用於待測試的液體樣品，-致動器，所述致動器用於在不同的步驟中將一定量的所述校準劑液 體、所述對照液體、所述液體樣品和/或所述至少一種液體試劑抽吸到所述 液體量配室，以分別進行校準、對照和測試反應，和-用於記錄和比較所述反應的結果以獲得測試結果的裝置。
19. 根據權利要求18所述的測試裝置，所述測試裝置的特徵在於它包 括至少一個封閉的液體試劑包裝件，所述液體試劑包裝件經由具有可開啟 閥的入口連接到所述液體量配室，以在所述量配室中將至少一種液體試劑 分別與所述校準劑液體、所述對照液體和所述液體樣品進行組合。
20. 根據權利要求18或19所述的測試裝置，所述測試裝置的特徵在 於它還包括用於採用稀釋液體充滿所述液體量配室的可開啟和可關閉入 □。
21. 根據權利要求20所述的測試裝置，所述測試裝置的特徵在於它還 包括用於從所述液體量配室抽吸稀釋液體的可開啟和可關閉出口。
22. 根據權利要求21所述的測試裝置，其中具有共用入口/出口連接， 所述共用入口/出口連接用於將稀釋液體充滿所述液體量配室，並且從所述 液體量配室中抽吸所述稀釋液體。
23. 根據權利要求22所述的測試裝置，其中所述致動器作用於進行所 述填充和抽吸操作用的所述入口/出口連接。
24. 根據權利要求23所述的測試裝置，其中所述致動器是伸縮管、泵 或注射器。
25. 根據權利要求18-24中任一項所述的測試裝置，其中具有經由可 開啟閥與所述量配室連接的反應室。
26. 根據權利要求18-25中任一項所述的測試裝置，其中所述對照液 體包裝件是隨著從中抽吸液體而容積減小的密閉的可壓扁袋。
27. 根據權利要求18-26中任一項所述的測試裝置，其中所述校準劑 和液體試劑的包裝件是隨著從中抽吸液體而容積減小的密封的可壓扁袋。
28. 根據權利要求18-27中任一項所述的測試裝置，其中具有用於以冷 凍狀態保存校準劑和對照液體的冷凍機，以及用於將所選擇的校準劑或對 照液體在其被抽吸到所述液體量配室之前解凍的加熱裝置。
29. 根據權利要求18-28中任一項所述的測試裝置，其中所述校準劑 液體是溶解於溶劑中的純血清組分。
30. 根據權利要求18-29中任一項所述的測試裝置，其中所述對照液 體是血清。
31. —種系統，所述系統包括多個根據權利要求18-30中任一項所述 的用於測試液體樣品的測試裝置，所述系統的特徵在於每一個測試裝置 都被裝備用於進行相同的測試反應；所述測試裝置被布置在不同位置並且 各自經由數據傳輸通信連接至共用控制單元，所述共用控制單元通過經由 所述通信傳輸的數據監控所述系統中的所述測試裝置；與所述對照液體的 反應在每一個測試裝置中以預定的時間間隔進行以獲得用於所述測試裝 置的各個對照值，確定所有測試裝置的所述對照值的平均值，將各個對照 值與所述平均值比較，以及僅僅核准參比值在所述平均值的允許偏差內的 測試裝置進行與待測試樣品的反應。
32. 根據權利要求31所述的系統，其中對照值在所述平均值的允許偏 差以外的測試裝置中，根據控制裝置的請求，將與所述對照液體的反應重 復一次或多次，以排除隨機誤差的可能性。
33. 根據權利要求31或32所述的系統，其中至少每天進行與所述對 照液體的所述反應以接受日檢結果。
34. —種系統，所述系統包括多個根據權利要求18-30中任一項所述 的用於測試液體樣品的測試裝置，所述系統的特徵在於每一個測試裝置 都被裝配用於進行相同的測試反應；所述測試裝置被布置在不同位置並且 各自經由數據傳輸通信連接至共用控制單元，所述共用控制單元通過經由 所述通信傳輸的數據監控所述系統中的所述測試裝置；所述測試系統的性 能不時地獨立通過保存在與所述測試裝置中的普遍環境對應的環境下的 對照和校準劑液體參比樣品的精確分析進行評價，以評價並且調節對校準 劑和對照液體以及保存在所述測試裝置中的試劑的時間影響。
全文摘要
本發明涉及一種測試液體樣品的方法、測試裝置和多個測試裝置的自動化系統。具體目的是用於大規模測試病人血液樣品的系統，所述系統包括在不同位置並且連接至的共用控制單元的多個測試裝置。在各個測試裝置中，有液體量配室(5)、密閉的校準劑和對照液體包裝件(8，9)、封閉的液體試劑包裝件(10)、液體樣品入口(14)和用於量配和混合反應組分的致動器(16)，以及用於記錄來自反應的結果的裝置。所述測試裝置可以在控制裝置的監視下自動進行校準、對照和測試反應。所述系統可以在每一個所述的測試裝置中使用相同的被包裝的液體，從而能夠計算對照結果的平均值，並且通過將各個結果與平均值比較，由在允許偏差以外的結果檢測到故障。
文檔編號G01N1/38GK101505873SQ200680055673
公開日2009年8月12日 申請日期2006年8月24日 優先權日2005年8月24日
發明者尼洛·卡爾蒂寧 申請人:泰利化學公司