神經病症的治療劑的製作方法

2023-05-15 22:10:11

專利名稱：神經病症的治療劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及治療劑，其用於治療已知受氧化應激介導的神經病症，特別是用於治療運動神經元疾病和肌萎縮性側索硬化。本發明特別包括用於治療神經障礙的產品。
背景技術：
氧化應激是指自由基產生和細胞防禦它們的能力之間失配的細胞病理學後果。來自實驗模型和人腦研究的增加中的數據表明，氧化應激可能在神經退行性疾病中起著重要作用。氧化應激與正常老化和諸如帕金森氏病、阿爾茨海默氏病(Alzheimer' s disease) 和肌萎縮性側索硬化的各種神經退行性障礙有關聯，並且可以是引起包括壞死、凋亡和興奮性毒性在內的各種形式的細胞死亡的常見機制。運動神經元疾病(MND)在美國通常稱為肌萎縮性側索硬化(ALS)，並且是進行性、 致命的神經退行性疾病，特徵為運動皮質層、腦幹和脊髓中運動神經元的喪失，這導致乏力和萎縮。ALS通常在診斷的2-3年內導致死亡。ALS以散發性形式(所有病例的90% )和家族形式兩者發生(所有病例的10% )。在20%的家族ALS中，發現在銅鋅超氧化物岐化酶基因(SODl)中存在突變。參與散發性病例和參與其餘80%家族病例的基因還有待鑑定。 目前，沒有預防或逆轉所述病症進程的治療。合適的治療(諸如利魯唑和抗氧化物)最好也僅是適度延長存活期。沒有完全了解引起所述疾病的機制。然而，將SODl突變鑑定為一部分ALS家族病例的成因已經允許產生所述疾病的細胞和小鼠模型，這些模型已經大大增強了對疾病機制的了解。來自這些模型以及來自患者的證據已經為氧化應激在疾病發病機制中的作用提供了非常好的證據。氧化應激對神經元損傷的其他潛在機制具有顯著的串擾，例如線粒體功能障礙、興奮性毒性、蛋白凝集、細胞骨架功能障礙和神經膠質細胞激活。它可以輸入這些機制或相應地通過它們增強。在最常用的ALS小鼠模型(表達人SODl的G93A突變體形式的轉基因小鼠)中進行的薈萃分析(meta-analysis)研究反應了發病機制的該核心作用， 其中靶向氧化應激的療法已經作為在減慢疾病進程中表現出最大前景而被突出。儘管該核心作用，但是在ALS中靶向氧化應激沒有轉化成患者的臨床益處，這在一定程度上可能是由於缺乏足夠有效的能接近CNS的抗氧化劑。限制神經退行性疾病中的氧化應激的新型方法是促進轉錄因子即NFE2-相關因子2(Νγ )的激活。Nrf2通過它與抗氧化劑反應元件(ARE)的相互作用來驅動一批Wiase II去毒蛋白和抗氧化酶的表達。當激活時，該『程序性細胞生命』反應是神經保護性的，相反地，該途徑的減弱可以增強神經元對一系列神經毒性應激的敏感性。已經在ALS細胞模型中觀察到該途徑的調節異常，並在人組織中得到證實。Nrf2本身和多個靶基因在表達突變的(G93A)人SODl的運動神經細胞系中受到抑制。此外，在線粒體抗氧化防禦中起重要作用的該途徑的靶標，即過氧化物氧化還原酶3(per0Xired0Xin 3，PRDX3)，在該細胞模型和來自家族和散發性ALS的人組織中都受到下調。G93A SODl轉基因小鼠，當與ARE報告小鼠雜交時，表現出在30天齡的肌肉中Nrf2-ARE途徑的激活，90天時，在脊髓中少量激活，且在110天時間點時，更強烈的激活。 在90天齡時，小鼠已經開始表現出肌肉乏力和運動神經元喪失，且在110天時，它們表現出顯著的運動神經元病理。這表明在該鼠模型中Nrf2-ARE途徑的激活在量上可能不足或太晚而不能保護運動神經元免於顯著的損傷。聯合其他報告，這可能反應出表達突變的SODl 的細胞在激活該途徑的能力上的缺陷。Nrf2_ARE途徑是ALS中吸引人的治療靶標，因為其已經得到很好地闡述，易受小分子激活，並且細胞防禦的激活可以比例如直接的清除法賦予更持久的抗氧化應激的保護。從現有技術了解到衍生於綠茶兒茶素-(_)表沒食子兒茶素沒食子酸酯 (印igallocatechin-3-gallate，EGCG)的類黃酮在表達突變的(G93A)人SODl的運動神經細胞系中表現出神經保護性作用。在EGCG的濃度大於20 μ M時，該細胞系部分地受到免於 H2O2誘導的細胞死亡的保護。還在來自60天齡的ALS G93A小鼠模型中，以口服一系列劑量，一天一次，檢驗了該化合物。在較高劑量時，觀察到存活期顯著延長，同時平均存活期增加。儘管事實上EGCG本身是促氧化劑，但是還是發現了該治療作用，從而縮小了它的治療窗和它的高度極性，使它不可能以顯著的濃度穿過血腦屏障。需要有效治療已知受氧化應激介導的疾病且尤其是類似運動神經元疾病、ALS、帕金森氏病的疾病和其他神經退行性疾病的治療劑。需要具有最小的毒性並且有能力穿過血腦屏障，因此能透入CNS的用於治療神經退行性疾病的治療劑。發明概述按照本發明的第一方面，提供了治療運動神經元疾病的治療劑，所述治療劑是選自穿心蓮內酯和s[+]阿樸嗎啡的Nrf2-ARE途徑激活劑。運動神經元疾病(MND)是用於涵蓋多種運動神經元病的整個概括性術語。肌萎縮性側索硬化(ALS)、進行性肌萎縮(PMA)、進行性延髓麻痺(PBP)、原發性側索硬化(PLS)都是亞型。MND是多用於歐洲的一般術語，而ALS有時更常用於美國。本領域技術人員應當理解，提及運動神經元疾病(MND)也延伸至提及ALS、PMA、PBP和PLS，這些命名的疾病狀態可以交替使用。在整個本說明書的描述和權力要求書中，詞「包括(comprise)」和「包括 (contain)，，以及所述詞的變型，例如「包括(comprising) 」和「包括(comprises) 」表示「包括但不限於」，並且並不意圖(和不)排除其他部分、添加劑、組分、整數或步驟。在整個本說明書的描述和權力要求書中，除非上下文有其他指示，單數包括複數。 特別是，如果使用了不定冠詞，應當將說明書理解成考慮複數以及單數，除非上下文有其他指示。結合本發明的具體方面、實施方案或實施例而描述的特徵、整數、性能、化合物、化學部分或組應當被理解成適用於本文描述的任何其他方面、實施方案或實施例，除非與之不相容。本發明通過篩查和檢驗的級聯已經說明，穿心蓮內酯和S[+]阿樸嗎啡是有效且還有能力滲透CNS的『類藥性(like-drug)，Nrf2_ARE激活劑。本發明的化合物可以以其自身或作為治療方案的一部分用於預防或治療。應當理解，本文所用的術語「治療(treatment) 」和「治療(treating) 」表示為了抵抗諸如疾病或病症的疾病狀況，而對患者的管理和護理。所述術語意圖包括患者正患有的給定疾病狀況的全方位治療，例如給予活性化合物，來緩解症狀或併發症，延遲疾病、病症或疾病狀況的進展，緩解或減輕症狀和併發症和/或至治癒或消除疾病、病症或疾病狀況以及至預防所述疾病狀況，其中預防應當被理解成為了減輕疾病、疾病狀況或病症而對患者的管理和護理，並包括給予活性化合物，以預防症狀或併發症的發作。待治療的患者優選為哺乳動物，尤其是人，但它也可以包括動物，例如狗、貓、牛、羊和豬。按照本發明的另一方面，提供了選自穿心蓮內酯和S[+]阿樸嗎啡的Nrf2_ARE途徑激活劑在製備用於治療運動神經元疾病的藥物中的用途。阿樸嗎啡是多巴胺激動劑，通常作為間歇注射或連續輸注而皮下給藥。它用於管理晚期帕金森氏病，並為神經外科程序提供選擇。以前臨床上並未表明所述化合物的[S] + 對映異構體可用於治療ALS或其他疾病狀態。結果顯示，尤其是沒有多巴胺激動劑活性的S 對映異構體具有正確的如本發明方法所限定的和如上文所描述的作為ALS治療劑的標準。 因此，本發明認識到阿樸嗎啡的[S]+對映異構體的新的治療作用。下面給出了阿樸嗎啡的化學結構，並且應當理解，[S]+對映異構體的任何變體和替代物都包括在本發明的化合物中。另外，[S] +對映異構體的任何衍生物或鹽都包括在本發明的範圍內，且通過弓I用將PCT/US03/08448的內容併入本文。
權利要求
1.治療運動神經元疾病的治療劑，所述治療劑是選自穿心蓮內酯和S[+]阿樸嗎啡的 Nrf2-ARE途徑激活劑。
2.選自穿心蓮內酯和S[+]阿樸嗎啡的Nrf2-ARE途徑激活劑在製備用於治療運動神經元疾病的藥物中的用途。
3.治療由於氧化應激而發生的神經退行性疾病狀況的治療劑，所述治療劑是選自穿心蓮內酯和S[+]阿樸嗎啡的Nrf2-ARE途徑激活劑。
4.如權利要求3所述的治療劑，其中已知受氧化應激介導的所述神經退行性疾病狀況選自運動神經元疾病、肌萎縮性側索硬化(ALQ和原發性側索硬化(PLS)、亨廷頓舞蹈病、 年齡相關的黃斑部退化、用於移植/外科程序的器官的保存、細胞培養物的穩定、光致氧化應激與皮膚老化和輻射誘導的細胞損傷的治療。
5.穿心蓮內酯用於治療由於氧化應激而發生的疾病或疾病狀況的用途，所述疾病或狀況選自運動神經元疾病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、原發性側索硬化(PLS)、亨廷頓舞蹈病、 阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、年齡相關的黃斑部退化、用於移植/外科程序的器官的保存、細胞培養物的穩定、光致氧化應激與皮膚老化和輻射誘導的細胞損傷的治療。
6.如權利要求1、3、4任一項所述的治療劑或如權利要求2或5任一項所述的用途，其還包括其他的藥物成分或賦形劑稀釋劑或載體。
7.如權利要求1、3、4任一項所述的治療劑或如權利要求2或5任一項所述的用途，其被配製成用於腸胃外給藥、靜脈內給藥、肌肉內給藥、腹膜內給藥或皮下給藥，或通過注射或輸注直接遞送到靶器官或組織中。
全文摘要
本發明涉及為Nrf2-ARE途徑激活劑的治療化合物，其適於治療已知受氧化應激介導的疾病，例如運動神經元疾病。本發明還包括本發明方法鑑定的用於治療神經退行性疾病的化合物。
文檔編號A61K31/473GK102245179SQ200980149899
公開日2011年11月16日 申請日期2009年10月23日 優先權日2008年10月24日
發明者帕梅拉·邵, 思安·巴伯, 理察·米德, 艾德裡安·希金伯特姆 申請人:謝菲爾德大學