多糖類衍生物的水凝膠的製作方法
2023-05-15 22:10:31 2
專利名稱：多糖類衍生物的水凝膠的製作方法
技術領域：
本發明涉及包含多糖類衍生物的可注入的神經功能障礙修復劑。
背景技術：
由於事故或身體的過度使用等導致神經受到損傷和/或變性，其功能降低。特別地，作為伴隨與末梢神經相關的神經功能障礙的疾病，可以列舉神經損傷、腕管症候群、肘管症候群等。為了使這種功能降低的神經再次恢復其功能，需要長的時間，患者的負擔大。目前報導了對於腕管症候群、肘管症候群等的卡陷性神經障礙實施神經剝離術等減壓術並且是有效的，但是擔心存在手術後神經周圍組織瘢痕形成或神經纖維束內纖維化等問題。例如，儘管在腕管切開松解減壓術中有3%的失敗率，但認為術後的神經內外的粘連或纖維化是症狀再發的主要原因，如果術後的粘連少，則神經功能障礙修復的效果更高。另一方面，對於這種問題推薦了生物體吸收性的防粘連材料，其作為ADCON ( 7 'J -r r y々社)在美國被批准，且在臨床上使用。但是，該防粘連材料存在由手術部位的治癒延遲導致的副作用的擔心。即，即使可以防止手術後的粘連，也存在由於治癒延遲等而妨礙了減壓術後的神經功能障礙的修復的擔心。迄今為止，為了恢復降低的神經功能，提出了使用作為生物適應性材料的多糖類的多種提案。例如，公開了以結合了脂質的糖胺聚糖或其鹽為有效成分的神經疾病治療材料(日本特開平9-30979號公報)。但是，儘管該神經疾病治療材料可以製成任意的劑型，但對於具有與體內的滯留性有關的適當粘度的凝膠沒有記載，另外，對於手術後的粘連，沒有記載也沒有暗示。另外，公開了包含交聯性多糖類的神經再生用材料，所述交聯性多糖類是將具有羧基的多糖類和/或其鹽用包含胺系化合物的交聯性試劑進行共價交聯而成(日本特開 2000-198738號公報)。但是，對於由殘留的交聯性試劑導致的炎症反應等的其安全性留有擔心。另外，化學交聯凝膠有時產生由不均一性導致的特性變化，在其穩定性方面有改善的餘地。而且，對於手術後的粘連，沒有記載也沒有暗示。進一步地，報導了使用兔坐骨神經粘連模型，透明質酸抑制了手術後的末梢神經粘連，同時抑制了末梢神經的潛伏期延遲(The British Association of Plastic Surgeons 56，pp342_347，2003)。但是，該透明質酸如果不從手術開始時塗布就沒有效果， 在實際使用時妨礙了手術，其操作性方面有改善的餘地。另一方面，對於使用纖維素作為多糖類的凝膠材料，在國際公開W02007/015579 號說明書中公開了溶解在水中時形成凝膠的、用磷脂醯乙醇胺修飾羧甲基纖維素得到的衍生物。但是，對於神經功能障礙修復效果沒有記載也沒有暗示。報導了作為末梢神經的手術後的防粘連材料、在歐洲已經臨床使用的作為自交聯透明質酸的HYAL0GLIDE ( 7 〃 fM 7社)可有效地改善手的末梢神經手術後的疼痛或提內耳徵(Microsurgery 27 (1 )，pp2_7，2007)。如上所述，為了恢復神經功能而提出了使用多糖類的各種提案，但對於使用用磷脂修飾的多糖類衍生物、具有神經功能障礙修復效果、具有合適的粘度、且手術後的粘連也少、易於操作的水凝膠沒有任何研究。特別地，表現神經傳導速度改善效果的多糖類衍生物目前是未知的。
發明內容
本發明的目的在於提供用於恢復受到了損傷或變性的神經的功能的神經功能障礙修復劑。特別地，提供能夠作為可通過注射器注入的水凝膠、並具有優異的體內滯留性的神經功能障礙修復劑。本發明人等對於用於恢復受到了損傷或變性的神經的功能的神經功能障礙修復劑進行了努力研究。其結果發現存在多糖類衍生物的水凝膠，其具有下述特徵對於0. 5重量％水溶液，利用動態粘彈性測定裝置在lOrad/sec (弧度/秒)的角速度下求得的複數模量為1 1000N/m2，且損耗因數為0. 01 2. 0。並且發現所述水凝膠對於受到了損傷的神經的功能恢復是有用的，術後的粘連也少，從而完成了本發明。S卩，本發明是含有多糖類衍生物的水凝膠的神經功能障礙修復劑，所述多糖類衍生物的水凝膠為下述水凝膠，即，對於0. 5重量％水溶液，利用動態粘彈性測定裝置在 10rad/sec的角速度下求得的複數模量為1 1000N/m2，且損耗因數為0. 01 2. 0。當使本發明使用的多糖類衍生物溶解在水中時，形成可注射的具有一定彈性模量和粘性的水凝膠。當使用所述水凝膠作為醫療用可注射凝膠時，發現作為神經功能障礙修復劑的效果、例如神經傳導速度改善效果。此外，本發明的神經功能障礙修復劑具有適度的粘彈性和/或優異的體內滯留性，因此操作性優異，可以適用於使用內窺鏡的手術時等複雜形狀的部位。
圖1是表示在術後20天、本發明的神經功能障礙修復劑所具有的神經傳導速度改善效果的圖。圖2是表示本發明的神經功能障礙修復劑所具有的在生理鹽濃度下的複數模量增加的圖。圖3是表示在手術後1周、本發明多糖類衍生物的水凝膠引起的神經束膜再生的圖。箭頭表示神經束膜。圖4是表示在手術後1周、沒有使用本發明多糖類衍生物的水凝膠時的神經束膜再生的圖。箭頭表示神經束膜。圖5是表示在手術後6周、本發明多糖類衍生物的水凝膠引起的髓鞘再生的圖。箭頭表示髓鞘。圖6是表示在手術後6周、沒有使用本發明多糖類衍生物的水凝膠時的髓鞘再生的圖。箭頭表示髓鞘。
具體實施例方式本發明是含有多糖類衍生物的水凝膠的神經功能障礙修復劑，所述多糖類衍生物的水凝膠是下述水凝膠，即，對於0. 5重量％水溶液，利用動態粘彈性測定裝置在lOrad/sec 的角速度下求得的複數模量為1 1000N/m2，且損耗因數為0. 01 2. 0。
優選的複數模量範圍是1 200N/m2，更優選1 ΙΟΟΝ/m2。另外，優選的損耗因數是 0. 01 1. 5。作為本發明中使用的多糖類衍生物，優選纖維素衍生物，更優選舉出包含由下式表示的重複單元的纖維素衍生物。
權利要求
1.神經功能障礙修復劑，其含有多糖類衍生物的水凝膠，所述多糖類衍生物的水凝膠是下述的水凝膠，即，對於0.5重量％水溶液，利用動態粘彈性測定裝置在lOrad/sec的角速度下求得的複數模量為1 1000N/m2，且損耗因數為0. 01 2. 0。
2.權利要求1所述的神經功能障礙修復劑，其中，多糖類衍生物為纖維素衍生物。
3.權利要求1所述的神經功能障礙修復劑，其中，多糖類衍生物是包含下式所示的重複單元的纖維素衍生物，式中，R1、R2和R3分別獨立地選自下式(a)、(b)、(c)和⑷，
4.權利要求3所述的神經功能障礙修復劑，其中，R4和R5是碳原子數為9 19的烯基。
5.權利要求3所述的神經功能障礙修復劑，其中，R4CO-和/或R5CO-為油醯基。
6.權利要求1 5中任一項所述的神經功能障礙修復劑，其中，相對於100重量份水， 含有0. 1 1. 5重量份多糖類衍生物。
7.神經功能障礙修復劑，其特徵在於，含有多糖類衍生物的水凝膠，在生理鹽濃度下， 對於1. 0重量％水溶液，利用動態粘彈性測定裝置以lOrad/sec的角速度求得的複數模量增加 1 1000N/m2。
8.權利要求7所述的神經功能障礙修復劑，其中，多糖類衍生物是含有下式所示的重複單元的纖維素衍生物，對於1. 0重量％水溶液，利用動態粘彈性測定裝置在lOrad/sec的角速度下求得的複數模量為5 200N/m2，
9.權利要求1 8中任一項所述的神經功能障礙修復劑，其是末梢神經功能障礙修復劑。
10.權利要求9所述的神經功能障礙修復劑，其中，末梢神經功能障礙為卡陷性神經障礙。
11.權利要求1 8中任一項所述的神經功能障礙修復劑，其是中樞神經功能障礙修復劑。
12.權利要求1 8中任一項所述的神經功能障礙修復劑，其是坐骨神經功能障礙修復劑。
13.權利要求1 8中任一項所述的神經功能障礙修復劑，其具有神經傳導速度改善效^ ο
14.權利要求1 8中任一項所述的神經功能障礙修復劑，其具有神經束膜再生效果。
15.權利要求1 8中任一項所述的神經功能障礙修復劑，其具有髓鞘再生效果。
全文摘要
神經功能障礙修復劑，其含有多糖類衍生物的水凝膠，所述多糖類衍生物的水凝膠是下述的水凝膠，即，對於0.5重量%水溶液，利用動態粘彈性測定裝置在10rad/sec的角速度下求得的複數模量為1～1000N/m2，且損耗因數為0.01～2.0。其能夠作為可通過注射器注入的水凝膠，具有優異的體內滯留性，具有恢復受到損傷或變性的神經功能的效果。
文檔編號A61P25/02GK102405049SQ20098015881
公開日2012年4月4日 申請日期2009年9月18日 優先權日2009年2月19日
發明者伊東雅彌, 兼子博章, 山本美知郎, 平田仁, 遠藤信幸 申請人:國立大學法人名古屋大學, 帝人株式會社