不對稱氫化六氫喹啉鹽的方法
2023-05-16 00:14:51
專利名稱：不對稱氫化六氫喹啉鹽的方法
技術領域：
本發明涉及(S)或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉鎓鹽的製備方法。更具體而言，本發明涉及通過對1-(4-甲氧基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氫異喹啉鎓鹽進行不對稱氫化從而製備(S)或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉鎓鹽的方法。(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉及其鹽是生產右美沙芬(一種已知的鎮咳劑)的中間體。
在手性二膦(diphosphine)配體的銥配合物存在的條件下，通過對1-(4-甲氧基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氫異喹啉鎓鹽進行不對稱氫化，分別製備(S)或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉及其鹽的方法，已為人們所知，例如見歐洲專利申請0 850 931 A。
根據本發明，為了生產(S)或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉鎓鹽，可以對1-(4-甲氧基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氫異喹啉鎓鹽進行不對稱氫化，該方法可以高光學產率獲得產物，所述方法包括採用含有下面通式I或通式II的手性二膦配體、中性配體及陰離子的銥或銠配位催化劑， 在通式I和II中，R1和R2獨立地為被2-5個C1-8-烷基、C1-8-烷氧基、二-(C1-8-烷基)氨基、嗎啉基、苯基或三-C1-8-烷基-甲矽烷基取代的苯基；R3和R4為氫、C1-8烷基、C1-8烷氧基或C1-8二烷基氨基；R5為C1-8烷基、C1-8烷氧基、羥基或C1-8烷基-C(O)O-；或
R3及R4、或R4及R5，或兩個R5基團，一起形成-X-(CH2)n-X-，其中X為氧或-C(O)O-且n為一個1-6的整數；或R3及R4、或R4及R5，與它們所連接的碳原子一起形成萘基、四氫萘基或二苯並呋喃環；且R6為C1-8烷基。
因此，本發明涉及(S)或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉鎓鹽的製備方法，在此方法中，在鹼及含有如上所定義的通式I或通式II的手性二膦配體的銥或銠配位催化劑、中性配體及陰離子存在的條件下，對1-(4-甲氧基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氫異喹啉鎓鹽進行不對稱氫化，從而獲得分離的鹽形式的或游離鹼形式的(S)或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉鎓鹽。
1-(4-甲氧基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氫(以及1，2，3，4，5，6，7，8-八氫)-異喹啉鎓鹽可為無機酸鹽，例如硫酸鹽或磷酸鹽，如硫酸氫鹽或磷酸二氫鹽；或氫滷酸鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、高氯酸鹽；或為有機酸鹽，例如脂肪族酸鹽、芳族羧酸鹽或磺酸鹽，如甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苦味酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽或甲苯磺酸鹽。氫化作用優選硫酸氫鹽。
術語「C1-8-烷基」表示直鏈或支鏈的含有至多8個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、叔己基、庚基、異庚基、辛基及異辛基。類似地，「C1-8-烷氧基」表示通過氧原子連接的如上文所定義的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等。
優選R1及R2代表攜帶2-5個烷基的苯基，特別優選攜帶兩個C3-8支鏈烷基，即含有3-8個碳原子且其中至少一個碳原子為叔碳原子或季碳原子(即此碳原子與其它三或四個碳原子連接)的烷基。C3-8支鏈烷基的示例為異丙基、叔-丁基、叔-戊基及異戊基。
在優選的式I及II的配體中，R1及R2為3，5-二-叔丁基-苯基、3，5-二-叔戊基-苯基或3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基；R3及R4為氫；R5為C1-8烷氧基(特別是甲氧基)、C1-8烷基(特別是甲基)或羥基；且R6為甲基。更優選的式I配體特別是這樣一些配體，即其中R1及R2為3，5-二-叔丁基-苯基，R3及R4為氫，且R5為甲氧基。當採用的式I或式II配體具有(S)構型時，則可以以高的對映體純度獲得(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉鎓鹽。
因此，採用本發明方法製備(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉鎓鹽時，優選的催化劑為這樣的催化劑，即其中手性二膦配體為(S)-構型且結構式為通式I，其中R1及R2為3，5-二-叔丁基-苯基，R5為甲氧基及R3及R4為氫。進一步優選的催化劑為其中中心原子為銥的催化劑。
術語「中性配體」在此指一個易交換的配體，例如烯烴，如乙烯、丙烯、環辛烯、1，5-己二烯、降冰片二烯、1，5-環辛二烯、苯、六甲基苯、對異丙基苯甲烷等；腈，例如乙腈或苄腈；或溶劑，例如四氫呋喃、甲苯等。當多個這樣的配體存在時，它們可彼此不同。優選的中性配體為1，5-環辛二烯(COD)。
本發明中所用催化劑的陰離子可以是氫滷酸根陰離子，例如，Cl-、Br-、I-；含氧酸根ClO4-、BrO4-、IO4-、NO3-、CF3COO-、CF3SO3-或C6H5SO3-；也可以是滷素或芳基與下列元素的配合物硼、磷、砷、銻或鉍，例如BF4-，PF6-及SbF6-；或B(苯基)4-及B(3，5-二-三氟甲基-苯基)4-(BARF-)。優選的陰離子為Cl-、ClO4-、BF4-或PF6-及BARF-，特別是Cl-及BARF-。
本發明的方法中所用催化劑可按如下方法製備在適當的溶劑例如甲醇中，使化合物[Ir(L)Cl]2或[Rh(L)Cl]2或[Ir(L+)2]BF4-或[Rh(L+)2]BF4-，其中L指一個中性配體如COD，與所需的式I或式II配體反應，所述式I或式II配體為如((S)-(6，6′)-二甲氧基聯苯-2，2′-二基)二[二(3，5-二-叔丁基苯基)膦](I，R1、R2＝3，5-叔-丁基苯基；R3、R4＝H；R5＝甲氧基，在下文中稱為(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)。催化劑可分離後使用或就地製備後使用。式I及II配體可按已知的方法製備，例如按在EP 0 398 132或WO 96/01831中所描述的方法或類似的方法製備。化合物[Ir(L)Cl]2、[Rh(L)Cl]2、[Ir(L+)2]BF4-及[Rh(L+)2]BF4-可由商業獲得，如從Strem Chemicals Inc.，Newburgport，Mass.，USA或Sigma-Aldrich-Fluka，Buchs，SG，Switzerland獲得，或按已知的方法製備，例如使適當的銥鹽或銠鹽與適當的中性配體反應，如在J.Chem.Soc.1957，4735或Chem.Berichte 1966，99，3610，或J.Am.Chem.Soc.1971，93，2397中所描述的方法。
根據本發明，不對稱氫化反應在適當的有機溶劑中進行，該溶劑在反應條件下呈惰性。適當的溶劑特別是低級醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇及其混合物，如甲醇及異丙醇的混合物；以及甲醇與二氯甲烷或甲苯的混合物，如甲醇/二氯甲烷(體積比1∶1)的混合物及甲醇/甲苯(體積比9∶1至1∶2)的混合物。也可以是含有少量水的甲醇，例如1％(體積比)的水。優選甲醇或乙醇基的溶劑。
根據本發明，所述方法在鹼存在的條件下進行。鹼可為羧酸鹽，例如乙酸鈉、甲酸鈉等；伯、仲及叔胺，如二異丙基-胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺或a-甲基苄胺。反應產物1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉也可用作鹼。特別優選叔胺、更特別是二異丙基--乙基胺及三乙基胺。用於本發明氫化反應中的鹼的另外的示例為碳酸鹽，例如碳酸氫鈉及碳酸氫鉀、碳酸銫；磷酸鉀；還包括酚鹽，如苯酚鈉或苯酚鉀。
對每摩爾反應原料1-(4-甲氧基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氫-異喹啉鎓鹽而言，鹼的用量可在約0.01至約1摩爾當量的範圍內，優選約0.01至約0.1摩爾當量。
根據本發明，不對稱氫化反應最好在溫度範圍20℃-100℃進行，當採用銥催化劑時，優選約60℃-80℃，而當採用銠催化劑時，則優選約40℃-60℃。氫氣壓並不是關鍵，如氣壓可採用約1-100巴，最好為20-50巴。申請人發現，當就地製備催化劑時，當催化劑、特別是銥催化劑作為結晶配合物加入待氫化的反應混合物中時，有利於氫化反應。
在待氫化化合物及含有式I或式II的配體的催化劑配合物中，底物和催化劑的摩爾比(S/C)可在很寬的範圍內變化，如在約100-100000之間，適於在約10000-約30000。反應混合物中底物的濃度並不是關鍵，可方便地在5％-50％重量比間變化。
分離反應混合物可獲得八氫異喹啉鎓鹽，或經適當量的鹼處理，例如鹼性氫氧化物如氫氧化鈉進行處理，並通過溶劑如己烷提取，將鹽轉化為鹼，即八氫異喹啉。
本發明通過下列實施例進一步舉例說明。
實施例1a)就地製備催化劑溶液在手套箱中，將7.13毫克(1.06×10-5摩爾)[Ir(COD)Cl]2、24.08毫克(2.33×10-5摩爾)(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP及30毫升甲醇置入一個50毫升的錐形瓶中。於室溫將獲得的橘黃色溶液攪拌30分鐘。移去攪拌棒，藉助於10毫升甲醇，將橘黃色溶液移至一個200毫升的催化劑加料管中，該加料管隨後密封，施加7巴氬氣的壓力、移出手套箱，然後與一個高壓釜相連接。
b)不對稱氫化反應將150.0克1-(4-甲氧基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氫異喹啉硫酸氫鹽、720毫升甲醇及0.73毫升N-乙基二異丙基胺置於高壓釜中。將高壓釜密封，並通過在不停攪拌下4次抽氣(0.1巴)和充氣(2巴氬氣)循環使其惰性化。在此之後氣壓減至1巴。然後將催化劑溶液從催化劑加料管中引入高壓釜。高壓釜連接至被氫徹底衝洗過的氫氣管(hydrogen line)。在攪拌情況下，通過在高壓釜中充入10巴氫氣2分鐘並減壓至2巴(4個循環)除去殘留的氬及氧，。最後氫氣壓設定在30巴並開始加熱高壓釜內的反應混合物。45分鐘後反應溫度達到80℃，氣壓微升至31巴。此時設定氫氣壓穩定在35巴。10小時後高壓釜開始冷卻，1小時內降至20℃。釋放氫氣，通過抽氣(0.5巴)和充氣(2巴氬氣)3個循環使其高壓釜惰性化。淡黃溶液轉移至一個2升圓底燒瓶中，並用300毫升甲醇(總量900毫升)洗滌高壓釜三次。混合的甲醇溶液蒸發至乾燥(70℃/70毫巴)。
c)分離氫化反應產物將從以上氫化反應得到的油狀殘留物(170.2克)溶解於400毫升溫水中，並加入30毫升2N硫酸和200毫升叔-丁基甲基醚後提取。用100毫升水洗滌有機層，蒸發至乾燥。在水相中於攪拌下加入136克28％NaOH及400毫升己烷。藉助於200毫升己烷，將雙相混合物轉移至分離漏鬥。分離水層並用400毫升己烷提取。連續4次用100毫升(總量400毫升)水洗滌混合的有機層。旋轉蒸發(60℃/40毫巴)混合的有機層，殘留物乾燥(20℃/9毫巴)1小時後得到106.4克(99％)橙色油狀的化學純度為99.1％的粗(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8--八氫-異喹啉，對映體純度為84.7％。
實施例2a)就地製備催化劑溶液在手套箱中，將6.98毫克(1.42×10-5摩爾)[Rh(COD)Cl]2、32.10毫克(3.11×10-5摩爾)(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP及30毫升乙醇置入一個50毫升的錐形瓶中。於室溫將獲得的橘黃色溶液攪拌30分鐘。加入5.9毫升三乙基胺並繼續攪拌溶液5分鐘。藉助於10毫升甲醇，將橘黃色溶液移至一個200毫升的催化劑加料管，該加料管隨後密封、充入7巴氬氣、移出手套箱，然後與高壓釜相連接。
b)不對稱氫化反應將150.0克1-(4-甲氧基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氫異喹啉硫酸氫鹽、720毫升甲醇置於高壓釜中。高壓釜密封，並通過在不停攪拌下8次抽氣(0.1巴)和充氣(2巴氬氣)循環使其惰性化。攪拌下加熱高壓釜內反應混合物，30分鐘後反應溫度達到60℃，氣壓微升至2.8巴。為除去殘留的氧，小心蒸發高壓釜至0.1巴並充入2巴氬氣(兩個循環)。然後將高壓釜連接至被氫徹底衝洗過的氫氣管。在攪拌情況下，通過在高壓釜中充入10巴氫氣2分鐘並減壓至2巴(兩個循環)除去氬及氧的殘留物。然後，打開催化劑加料裝置的底部閥門，將催化劑溶液引入高壓釜。此時設定氫氣壓穩定在35巴。18小時後高壓釜開始冷卻，在1小時內降至20℃。釋放氫氣，通過抽氣(0.5巴)和充氣(2巴氬氣)3個循環使其高壓釜惰性化。將淡黃的溶液轉移至一個2升圓底燒瓶，並用300毫升甲醇(總量900毫升)洗滌高壓釜三次。混合的甲醇溶液蒸發至乾燥(70℃/50毫巴)。
c)分離氫化反應產物將從以上氫化反應得到的油狀殘留物(174.0克)溶解於400毫升溫水中，並加入30毫升2N硫酸和200毫升叔-丁基甲基醚後提取。用100毫升水洗滌有機層，蒸發至乾燥。在混合的水相中攪拌加入136克28％NaOH及400毫升己烷。藉助於200毫升乙烷，將雙相混合物轉移至2升分離漏鬥中。分離水層並轉移至第二個2升分離漏鬥中，用400毫升己烷提取。連續4次用100毫升(總量400毫升)水洗滌兩個分離漏鬥中的有機層。旋轉蒸發(60℃/40毫巴)混合的有機層，殘留物乾燥(20℃/9毫巴)1小時，得到105.0克(98.4％)橙色油狀的化學純度為98.4％的粗(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8--八氫-異喹啉，對映體純度(ee)為91.1％。
實施例3類似於實施例1，氫化反應採用如下條件進行催化劑[Ir((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)(COD)]Cl；底物/催化劑摩爾比20000；採用相對六氫異喹啉硫酸氫鹽，採用0.01當量的二異丙基-乙基胺作為原料；35巴H2；80℃；c＝20wt.-％在甲醇中。反應5小時後，轉化率為99.7％，選擇率為99.1％，對映體過量(ee)為85％。
實施例4類似於實施例3，但採用[Ir((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)(COD)]BARF^作為催化劑，反應時間6小時，轉化率為99.8％，選擇率為99.4％，對映體過量(ee)為84％。
實施例5類似於實施例4，但採用0.1當量的三乙基胺；底物/催化劑的摩爾比為10000；40巴H2；80℃；c＝10wt.-％在甲醇中。反應時間15小時，轉化率＞99.9％，選擇率為99％，對映體過量(ee)為83％。
實施例6類似於實施例5，但採用0.1當量的Cs2CO3作為鹼，轉化率為99.8％，選擇率為98％，對映體過量(ee)為83％。
實施例7類似於實施例5，但採用0.1當量的乙酸鈉作為鹼，轉化率為99.6％，選擇率為98％，對映體過量(ee)為83％。
實施例8類似於實施例2，氫化反應採用如下條件進行催化劑[Rh(COD)Cl]2/(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP(1∶1.1摩爾)；底物/催化劑摩爾比10000；相對於六氫異喹啉硫酸氫鹽，採用0.1當量的二異丙基-乙基胺作為原料；40巴H2；60℃；c＝10wt.-％在乙醇中。反應15小時後，轉化率為＞99.9％，選擇率為99％，對映體過量(ee)為91％。
實施例9類似於實施例8，但採用[Rh(COD)2]BARF-作為催化劑，轉化率＞99.9％，選擇率為99％，對映體過量(ee)為91％。
實施例10類似於實施例8，但採用[Rh(COD)2]ClO4或[Rh(COD)2]BF4作為催化劑，轉化率為99.9％，選擇率為99％，對映體過量(ee)為91％。
實施例11類似於實施例8，但採用[Rh(COD)2]PF6作為催化劑，轉化率為99.7％，選擇率為99％，對映體過量(ee)為91％。
實施例12類似於實施例8，但採用[Rh(COD)Cl]2/(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP作為催化劑(1∶1.3摩爾)，採用0.1當量的三乙基胺作為原料；c＝10wt.-％在乙醇中。反應4小時後，轉化率為99％，選擇率為99.5％，對映體過量(ee)為91.4％。
實施例13類似於實施例8，但採用[Rh(COD)Cl]2/(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP作為催化劑(1∶1.1摩爾)。反應4小時後，轉化率為99％，選擇率為99.4％，對映體過量(ee)91.3％。
實施例14類似於實施例2，但採用[Rh(COD)Cl]2/(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP作為催化劑(1∶1.1摩爾)。底物/催化劑摩爾比10000；採用相對六氫異喹啉硫酸氫鹽0.1當量的三乙基胺作為原料；35巴H2；40℃；c＝20wt.-％在乙醇中。反應15小時後，轉化率為＞99.9％，選擇率＞99％，對映體過量(ee)為94％。
實施例15類似於實施例1，但採用(S)-(6，6′-O-[1，3-亞丙基]-氧基聯苯-2，2′-二基)雙(二(3，5-二-叔-丁基苯基)膦作為手性二膦配體，反應10小時後，轉化率＞99.9％，選擇率為97％，對映體過量(ee)為81％。
實施例16類似於實施例12，但採用(S)-(6，6′-O-[1，3-亞丁基]-氧基聯苯-2，2′-二基)雙(二(3，5-二-叔-丁基苯基)膦作為手性二膦配體，c＝10wt.-％在乙醇中，反應15小時後，轉化率為＞99.9％，選擇率＞99％，對映體過量(ee)84％實施例17a)預製的結晶催化劑[Ir((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)(COD)]BARF的製備將10毫升甲苯及10毫升甲醇加至300毫克(0.291毫摩爾)的(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP及0.389毫克(0.305毫摩爾)的[Ir(COD)2]BARF中，於室溫攪拌溶液1小時，蒸發至乾燥，於室溫、在高真空下乾燥殘留物。在氬氣下，用戊烷洗滌殘留物兩次(每次20毫升)並於室溫在高真空下乾燥。得到0.572克(90％)結晶催化劑[Ir((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)(COD)]BARF。
31P-NMR(CDCl3)18.1ppm(單峰)b)不對稱氫化反應將20克(55.06毫摩爾)1-(4-甲氧基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氫異喹啉硫酸氫鹽(純度97.3％)、12.41毫克上一步a)中獲得的催化劑及100毫升甲醇置於380毫升的高壓釜中。然後，加入0.96毫升N-乙基-二異丙基胺(純度98％)。所有操作均在空氣進入的條件下進行。高壓釜連接至被氫徹底衝洗過的氫氣管。攪拌下向高壓釜中充入氫氣並在40巴下衝洗。最後氫氣壓設定在40巴，高壓釜加熱到80℃，氫化反應持續15小時。冷卻高壓釜，釋放氫氣，藉助於10毫升甲醇，將淡黃溶液轉移至一個250毫升圓底燒瓶中，蒸發溶液至乾燥(54℃/40毫巴)。
c)分離氫化反應產物按在實施例1中所描述的方法處理以上氫化反應得到的油狀殘留物(21.1克)，得到14.27克淡黃色油狀的化學純度為97.9％的(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉；對映體純度為83.5％。
權利要求
1.製備(S)或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉及其鹽的方法，該方法包括在鹼及銥或銠配合物存在的條件下，對1-(4-甲氧基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氫異喹啉鎓鹽進行不對稱氫化，其中所述銥或銠配合物含有通式I或通式II的手性二膦配體、中性配體及陰離子，所述通式I或通式II的手性二膦配體如下 在通式I和II中，R1和R2獨立地為被2-5個C1-8-烷基、C1-8-烷氧基、二-(C1-8-烷基)氨基、嗎啉基、苯基或三-C1-8-烷基-甲矽烷基取代的苯基；R3和R4為氫、C1-8烷基、C1-8烷氧基或C1-8二烷基氨基；R5為C1-8烷基、C1-8烷氧基、羥基或C1-8烷基-C(O)O-；或R3及R4、或R4及R5，或兩個R5基團，一起形成-X-(CH2)n-X-，其中X為氧或-C(O)O-且n為一個1-6的整數；或R3及R4、或R4及R5，與它們所連接的碳原子一起形成萘基、四氫萘基或二苯並呋喃環；且R6為C1-8烷基；從而獲得分離的鹽形式或游離鹼形式的(S)或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉鎓鹽。
2.權利要求1的方法，其中所述手性二膦配體為通式I的手性二膦配體。
3.權利要求2的方法，其中所述手性二膦配體中的R1及R2為3，5-二-叔丁基-苯基、3，5-二-叔戊基-苯基或3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基。
4.權利要求3的方法，其中所述手性二膦配體中的R1及R2為3，5-二-叔丁基-苯基。
5.權利要求2-4中任一項的方法，其中所述手性二膦配體中的R5為甲氧基且R3及R4為氫。
6.權利要求2-5中任一項的方法，其中所述鹼為二-(異丙基)乙基胺。
7.權利要求1-5中任一項的方法，其中每摩爾1-(4-甲氧基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氫-異喹啉鎓鹽採用約0.01-約0.1摩爾當量的鹼。
8.權利要求1-7中任一項的方法，其中所述中性配體為1，5-環辛二烯。
9.權利要求1-8中任一項的方法，其中所述陰離子為Cl-或BARF-。
10.權利要求1-9中任一項的方法，其中所述配合物為銥配合物。
11.權利要求1-10中任一項的方法，其中所述催化劑以預製的結晶配合物的形式、在允許空氣進入的條件下加至反應混合物中進行氫化。
12.權利要求1-11中任一項的方法，其中採用甲醇或乙醇作為溶劑。
13.權利要求1-12中任一項的方法，其中催化劑含有(S)構型的通式I的手性二膦配體，該方法用於產生(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉。
14.在上文中所描述的本發明，特別是實施例中所描述的。
全文摘要
本發明涉及對1－(4－甲氧基苄基)－3，4，5，6，7，8－六氫異喹啉鎓鹽進行不對稱地氫化從而以優異的光學產率製備(S)或(R)－1－(4－甲氧基苄基)－1，2，3，4，5，6，7，8－八氫異喹啉的方法，該方法採用含有通式I或通式II的手性二膦配體的銥或銠配位催化劑，(S)－1－(4－甲氧基苄基)－1，2，3，4，5，6，7，8－八氫異喹啉及其鹽是生產右美沙芬(一種已知的鎮咳劑)的中間體。
文檔編號C07B53/00GK1639127SQ03804515
公開日2005年7月13日 申請日期2003年3月13日 優先權日2002年3月19日
發明者K·普恩特納, M·斯卡洛內, 王紹寧 申請人:Dsm Ip 資產有限公司