粒狀緩釋製劑及其生產的製作方法

2023-05-15 15:50:56

專利名稱：粒狀緩釋製劑及其生產的製作方法
技術領域：
本發明涉及包含藥物物質的粒狀緩釋(sustained release)顆粒。
背景技術：
緩釋藥物製劑的早期公開出現在Keating的美國專利2990332中，其中使用了磺酸陽離子交換樹脂。藥物被離子化結合或吸附到離子交換樹脂顆粒上。藥物的一個要求是它包含鹼性官能團。
此後，離子交換樹脂藥物複合物具有擴散阻礙包衣，其通過用藥物治療的人的胃液提供延緩作用。這種製劑的早期例子是Raghunathan的美國專利4,221,778，其中提供的樹脂為各種聚合物基質，包括AMBERLITE IR120、陽離子交換樹脂和AMBERLITE XE69，其是從AMBERLITE IR120得到的較小尺寸的樹脂顆粒。提到的其它離子交換樹脂有甲基丙烯酸、丙烯酸、苯酚甲醛離子交換劑與纖維素或右旋糖酐聚合物基質和無機離子交換基質。在』778專利中，使用乙基纖維素作為在離子交換樹脂顆粒上的可透水的擴散阻礙包衣。
後來有大量出版物，其中用羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、山梨糖醇、羥丙基山梨糖醇和聚乙烯吡咯烷酮處理離子交換樹脂。一個這樣的例子是Chow等人的美國專利4,859,461。改變聚合物包衣的厚度能提供緩釋(extended realse)的持續時間。樹脂顆粒的有機包衣的變化公開在Nonomura等人的美國專利4,894,239中。在這個專利中，塗敷透水層到樹脂顆粒上。在一個例子中，磷酸二氫可待因在乙醇中被轉變成游離鹼並與陽離子交換樹脂結合。被裝填的樹脂(loaded resin)然後被分離，乾燥，然後用在丙酮中的甲基丙烯酸氨基烷酯包衣。這種顆粒產生8小時的釋放模式(pattern)。
在Oshlack和Chassin的美國專利5,968,551中找到得到緩釋藥物的另一方法，其中通過構建一系列的大小為0.1mm至3mm的不同大小顆粒來提供阿片類物質的單位劑量。在一些實施方案中，提供球形顆粒(sphericalparticles)，但然後用材料如乙基纖維素或水溶性纖維素如羥基低級烷基纖維素來包衣。公開了各種溶劑包衣方法。另外，公開了熔化制粒(meltpelletization)方法，其中阿片類物質與粘合劑和其它任選成分混合。然後用高速剪切混合器對包含阿片類物質的粘合劑材料進行造粒以得到所需的大小。
美國公開的申請2002/0031490描述了另一方法。該方法基於可用少量水水合的樹脂，由此樹脂吸收相對不溶於所用水量中的活性物質。在這種體系中，活性物質至少部分溶解在溶劑中。因此，還公開了水合樹脂分散在活性物質用溶劑中的溶劑體系。溶劑包括有機溶劑如乙醇、二氯乙烷和1，1，2，2-四氟乙烷。
涉及包衣樹脂顆粒的各種緩釋製劑的其它例子包括美國專利6,001,392、6,228,398、4,996,047、4,959,219、4,847,077、4,762,709、4,690,933和EP911039。
現有技術已公開了緩釋組合物和包括包衣或包衣步驟的方法。由於這類方法時間長且昂貴，因此通過不需要聚合物薄膜包衣來控制藥物輸送的方法提供緩釋藥物顆粒將是有利的。
發明概述根據本發明，提供一種通過不需要包衣的方法生產的包含緩釋離子交換樹脂顆粒物質的藥物。本發明的緩釋顆粒包含與藥物物質複合的離子交換樹脂，其中藥物物質嵌入(embed)在通過造粒方法結合的粒狀顆粒擴散阻礙物質(diffusion barrier material)的內部和表面上。
勝於複合物的連續包衣，本發明的緩釋顆粒包含擴散阻礙物質，該物質包括具有藥物樹脂複合物顆粒的粒狀擴散物質顆粒，其中藥物樹脂複合物嵌入到擴散阻礙物質的內部和表面上。擴散阻礙物質與離子交換樹脂複合物在造粒方法中結合，造粒工藝依賴作用在複合物和形成擴散阻礙物質的顆粒上的剪切力。通過典型手段使藥物物質與合適的離子交換樹脂顆粒結合，然後利用使用造粒載體的造粒機沉積這些顆粒到粒狀顆粒擴散阻礙物質的內部和表面上來提供本發明的粒狀顆粒緩釋物質。在本發明的一種實施方案中，在造粒結束後可提供球形的緩釋藥物顆粒，不用進行球形化(spheronization)的進一步步驟。本領域中已知的合適篩選技術可提供所需的顆粒大小。
本發明的緩釋顆粒能在哺乳動物體內提供長期(extended period)如約8小時時間的藥物，但也可提供其它釋放時間。通過改變樹脂的藥物裝填量和改變顆粒中使用的擴散阻礙物質的類型和數量，可通過本發明的方法得到各種釋放時間，這將在下文更充分地描述。
發明詳述如本領域中已知的，離子交換樹脂顆粒可與活性藥物物質反應形成複合物。陽離子交換樹脂可與包含鹼性成分的藥物形成複合物，而陰離子交換樹脂可與包含酸性成分的藥物形成複合物。通常，使藥物與離子交換樹脂的水性懸浮液混合，並乾燥複合物。複合到樹脂的藥物量可通過溶液pH的變化、通過複合物物理性質的其它變化或通過水相中溶解的藥物濃度降低來檢測。
陽離子藥物帶有正電荷，並往往取代陽離子基團，一般通過離子鍵變得複合到樹脂上。由於鹼性藥物一般為陽離子的，因此經常使用陽離子交換樹脂製備具有鹼性藥物的藥物-樹脂複合物。形成水不溶性藥物-樹脂複合物的一般方法是使陽離子交換樹脂的鈉鹽與陽離子藥物反應或使藥物的鹼形式與陽離子交換樹脂的酸形式反應。
在本發明的新型實施中，可成功地使用大量不同的離子交換樹脂。選擇的離子交換樹脂應對人無毒，並通常不應妨礙藥物物質的藥效。已知的用於本發明的離子交換樹脂有AMBERLITE IRP69(Rohm Haas Chemical Co.的商標)等。這種樹脂為凝膠型二乙烯基苯磺酸陽離子交換樹脂。在本發明的產品和方法中可既使用陽離子交換樹脂又使用陰離子交換樹脂。用於實施本發明的合適樹脂包括由以下得到的官能化樹脂二乙烯基苯、苯乙烯、甲基丙烯酸、異丁烯醯胺、丙烯酸、丙烯醯胺、carbacrylic、苯酚甲醛、聚羥基樹脂、聚羧酸、羧乙烯、纖維素和右旋糖苷聚合物樹脂。也可使用兩性樹脂，即從上述單體得到但在同一聚合物中同時包含陰離子和陽離子位的那些。在本發明的實施中，還可使用兩性離子樹脂。本發明中使用的樹脂顆粒的尺寸範圍隨所用樹脂的類型變化。這種樹脂尺寸範圍典型為US.Std.Mesh100-400(150-37微米)。
可在半極性或極性溶劑如水中以離子形式存在的任何藥物活性成分都是用於本發明的潛在備選對象。合適的藥物物質包括所有的酸性和鹼性藥物。例子包括具有鹼性基團如氨基、醯胺基、胍基和雜環基的藥物。其它例子包括為羧酸或醯胺或具有羰基或其它酸性基團的藥物。
大部分可用藥物物質都能與離子交換樹脂形成複合物。典型的藥物包括但不限於鹽酸羥考酮、對苯二甲酸羥考酮、馬來酸氯苯那敏、可待因、嗎啡、右美沙芬(Dextromethorphan)、苯丙醇胺、偽麻黃鹼、酸性酒石酸氫可酮、二氫可待因、嗎啡的鹽和衍生物、甲基麻黃鹼、鹽酸曲馬多、麻黃鹼、對氨基水楊酸、芬特明、毛果芸香鹼、甲氧氯普胺和茶鹼。用於本發明的其它可能藥物包括α-腎上腺素能激動劑和阻斷劑；β-腎上腺素能激動劑和阻斷劑；麻醉性和非麻醉性止痛藥；減食慾劑；抗過敏藥；抗阿米巴藥；抗心絞痛藥；平喘藥；抗菌素如氨基糖苷類、碳頭孢烯類、碳青黴烯類、頭孢菌素類、頭黴素類、青黴素類、多肽類、四環素類、喹諾酮類和磺胺類藥；抗膽鹼能藥；抗抑鬱藥；抗真菌藥；非甾體類抗炎藥；解痙藥；抗潰瘍藥；抗病毒藥；抗焦慮藥；鈣通道阻斷劑；多巴胺受體激動劑和拮抗劑；麻醉拮抗劑；蛋白酶抑制劑；呼吸興奮劑；逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑；逆轉錄酶抑制劑；鎮靜劑如苯二氮類衍生物；和腦、冠狀和外周血管擴張劑。當然，根據藥物的pKa，將選擇陰離子或陽離子交換樹脂。在一些情況下，根據藥物的物理化學性質即pKa以及結合常數，可使用兩性樹脂。
在本發明的緩釋顆粒和方法中可使用許多其它藥物物質。在本領域中尤其在Keating的上述US2,990,332中能得知大量這類例子，本文引入US2,990,332作為參考。
本發明的緩釋顆粒典型地包含約5％～約80％重量的藥物物質。本發明顆粒的更優選藥物含量為約10％～約60％重量，本發明顆粒藥物含量的更優選範圍為約10％～約50％重量。
在本發明的方法中，形成離子交換樹脂的懸浮液，並施加藥物物質到樹脂顆粒懸浮液中。或者，可將離子交換樹脂加入到藥物物質的懸浮液或溶液中。離子力提供了藥物物質與樹脂的複合。
然後以使用造粒載體的低或高剪切造粒方法準備將製備的樹脂-藥物複合物引入到擴散阻礙物質中。造粒載體包括水以及水和醇的混合物。可通過改變混合物中醇的數量調整本發明緩釋顆粒的釋放曲線。在一種實施方案中，首先用含水造粒載體將擴散阻礙物質引入到造粒裝置中，其中發生擴散阻礙物質的部分水合。
在將擴散阻礙物質加入到造粒設備中後，使上述樹脂-藥物複合物與擴散阻礙物質結合。儘管不受任何理論約束，但認為剪切力使樹脂-藥物複合物結合到顆粒擴散阻礙物質的內部和表面上。擴散阻礙物質不需要完全覆蓋樹脂-藥物複合物的顆粒。
優選地，使用高剪切造粒方法。本發明方法中使用的典型高剪切造粒機為VG-5型造粒機或VG-25型；兩者都由Powrex Corp製造。
在本發明的緩釋顆粒中可使用任何擴散阻礙層材料。當然這類材料必須對藥物物質惰性並且是無毒的。典型的擴散阻礙物質包括但不限於乙基纖維素和微晶纖維素或它們的混合物、聚甲基丙烯酸酯和聚丙烯酸酯和它們的共聚物、殼聚糖、澱粉和乳糖或澱粉或乳糖與微晶纖維素的組合物。聚甲基丙烯酸酯的例子為由Rohm Pharma GmbH以商標名Eudragit出售的物質。在一種實施方案中，擴散阻礙物質為乙基纖維素和微晶纖維素的組合物。典型地，擴散阻礙物質的標稱的(nominal)平均粒度在約20至約180微米的範圍內，但可使用其它粒度範圍。
造粒後，乾燥產品並通過典型方法分級。可使用任何合適的乾燥裝置如流化床乾燥器。如果需要可進行產品的進一步處理。該造粒方法可提供具有不規則形狀的顆粒。在一些情況下，需要球形。為了使產品成為球形，可將來自造粒工藝的產品擠成小細棒。棒典型地通過強制材料通過具有約0.5mm至約5mm範圍內孔的衝模來生產，並通過典型方法製成球。提供球形顆粒的一種這類手段是將棒引入到制丸機(spheronizer)內。然後將球形物過篩至所需的粒度範圍。在另一實施方案中，可在造粒結束後提供球形的緩釋藥物顆粒，不用進行球形化的進一步處理。例如，在用高剪切造粒機造粒時，通過顆粒進一步緻密化和樹脂-藥物複合物在擴散阻礙物質內嵌入，顆粒生長得到控制。在顆粒乾燥後，不需要進一步處理，就提供藥物物質的緩釋。
可在各種劑型如粉劑、膠囊、液體混懸劑或其它常規劑型中包括本發明的緩釋顆粒。具體的應用為組合帶有不同藥物物質的緩釋顆粒組合的硬或軟明膠膠囊。
下面的實施例意在說明本發明，而不是以任何方式限制權利要求。除非另外說明，所有百分數都以重量計。
實施例1將1000克離子交換樹脂AMBERLITE IRP69懸浮在2升去離子水中，其中AMBERLITE IRP69由Rohm and Hass Chemical Co.出售，並具有在100～400範圍內的US.Std.Mesh粒度。將600g酸性酒石酸氫可酮溶解在6升去離子水中，並在攪拌下加入到含水的樹脂懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌2小時。然後通過Buchner漏鬥過濾懸浮液，並每次用1升去離子水洗滌三次。在流化床乾燥器中乾燥洗滌的濾餅至最終的水分含量為約10％。通過HPLC分析乾粉末(氫可酮-樹脂複合物；HC-樹脂酸鹽)，以酸性酒石酸氫可酮重量計，測得具有等於45％的氫可酮含量。
高剪切造粒機裝備有5升的滾筒，並裝有來自上述的100g HC-樹脂酸鹽。噴灑去離子水(100g)到複合物上，並混合約5分鐘。向造粒滾筒中加入100克乙基纖維素粉末，並混合5分鐘，然後加入200克微晶纖維素，其以商標名Avicel PH-101(FMC Corp.的產品)出售，並再混合6分鐘。用339.9g去離子水造粒溼混合物。將溼顆粒分成兩部分(A和B部分)。
通過US.Std.Mesh#6篩子篩選A部分並流化床乾燥。通過US.Std.Mesh#16和#20篩子篩選幹顆粒並標記為A樣品。這部分的HPLC分析表明，以酸性酒石酸氫可酮重量計，氫可酮含量等於8.9％。在0.1N HCl中進行溶出試驗(槳100rpm；500ml；N＝3)，數據記錄在下面表3中。
使用利用0.8mm衝模的LCI Laboratory Dome Granulator(DG-L1型)將未過篩的部分B擠成細棒。使用Marumerizer(Fuii Paukal Co.，Ltd製造)將細棒製成球形物。利用流化床乾燥器乾燥球形物。將這樣產生的球形顆粒過篩，並且用HPLC分析US.Std.Mesh-16+20部分，表明顆粒包含8.9％重量的酸性酒石酸氫可酮。B部分被標記為B樣品。通過上述步驟進行這部分的溶出試驗，得到的數據提供在下面表1中。
表1
可通過單獨的造粒方法或通過擠出-制丸方法獲得緩釋離子交換樹脂複合物，如上面表1中的數據所示。在任何步驟中不用使用包衣方法或有機溶劑就實現這類方法。
實施例2按實施例1製備一批氫可酮-樹脂複合物，除了在引入到造粒工藝中時溼濾餅未被乾燥而是處於溼狀態。用200g乙基纖維素(Dow Chemical Co.出售的Ethocel Standard 10FP Premium)、100g微晶纖維素(Avicel PH-101)和228.42g去離子水造粒水分含量為45.43％的183.3g氫可酮-樹脂複合物。通過US.Std.Mesh#10篩子將溼顆粒過篩，在流化床乾燥器中乾燥至最終4.2％的水分含量，並標記為C樣品。然後通過US.Std.Mesh#16和#20篩子將幹顆粒過篩。按實施例1通過HPLC和通過溶出試驗來分析-16+20級分。數據記載在下面的表2中。
實施例3重複實施例2的程序，除了造粒基質為只有300g Avicel PH-101和181.8g溼氫可酮-樹脂複合物。最終產品標記為D樣品。按實施例1通過HPLC和通過溶出試驗來分析-16+20級分。數據記載在下面的表2中。
實施例4重複實施例2的程序，除了造粒基質為200g Avicel PH-101、200g乙基纖維素和181.8g溼氫可酮-樹脂複合物。最終產品標記為E樣品。按實施例2將幹顆粒過篩，並按實施例1所述通過HPLC和通過溶出試驗來分析-16+20級分。數據提供在下面的表2中。
表2
適當改變基質可改變釋放曲線。
實施例5將粒度範圍為US.Std.Mesh#100-#400的1.5kg離子交換樹脂AMBERLITE IRP69的顆粒懸浮在6kg USP水中。在攪拌下向樹脂懸浮液中一次加入900g酸性酒石酸氫可酮。在室溫下攪拌混合物1小時，通過燒結玻璃漏鬥過濾，並用USP水洗滌三次，每次1.5kg。
向Powrex高剪切造粒機的25升滾筒中裝入2.55kg微晶纖維素AvicelPH-101。用0.96kg USP水潤溼Avicel。造粒參數設置如下主葉片(mainblade)200rpm，交叉螺杆(cross-screw)400rpm，加水速率97g/min。加入全部水後，加入上述的0.806kg溼HC-樹脂酸鹽濾餅，並混合6分鐘。用1.316kg USP水造粒混合物。造粒參數為主葉片60rpm，交叉螺杆600rpm，加水速率133g/min。在加入全部水後，再使混合物混合6分鐘。通過US.Std.Mesh#4篩子過篩得到的溼顆粒，並在流化床乾燥器中乾燥至4.70％的最終水分含量。首先通過US.Std.Mesh#16篩子然後用#40篩子將幹顆粒過篩。-16+40級分的產量為2.081kg，通過HPLC分析合併級分的氫可酮含量。產品標記為F樣品。進行如上面實施例1所述溶出試驗的六次重複試驗，該產品的數據提供在下面的表3中。
實施例6將離子交換樹脂AMBERLITE IRP69的顆粒(1.5kg；US.Std.Mesh#100-#400)懸浮在6kg USP水中。在攪拌下向樹脂懸浮液中一次加入900g酸性酒石酸氫可酮。在室溫下攪拌混合物1小時，通過燒結玻璃漏鬥過濾，並用USP水洗滌三次，每次1.5kg。
向Powrex Hi-Shear造粒機的25升滾筒中裝入2.550kg微晶纖維素(Avicel PH-101)。用0.850kg USP水潤溼Avicel並造粒。造粒參數為主葉片200rpm，交叉螺杆400rpm，加水速率87g/min。加入全部水後，加入上述的1.391kg溼濾餅，並再使混合物混合6分鐘。用1.491kg USP水造粒混合物。造粒參數為主葉片60rpm，交叉螺杆600rpm，加水速率122g/min。在加入全部水後，再使混合物混合6分鐘。通過US.Std.Mesh#4篩子將得到的溼顆粒過篩，並在流化床乾燥器中乾燥至3.90％的最終水分含量。首先通過US.Std.Mesh#16篩子然後用#40篩子將幹顆粒過篩。-16+40級分的產量為1.957kg。產品標記為G樣品，通過HPLC分析來測定氫可酮含量。該產品溶出速率的六次重複試驗的數據顯示在下面的表3中。按上面實施例1所述進行試驗。
實施例7將離子交換樹脂AMBERLITE IRP69的顆粒(1.5kg；US.Std.Mesh#100-#400)懸浮在4kg USP水中。升溫懸浮液至30℃-35℃。在攪拌下向樹脂懸浮液中一次加入300g馬來酸氯苯那敏。在30℃-35℃下攪拌混合物1小時，通過燒結玻璃漏鬥過濾，並用USP水洗滌三次，每次1.5kg，得到溼濾餅(CP-樹脂酸鹽)。
向Powrex Hi-Shear造粒機的25升滾筒中裝入1.5kg微晶纖維素AvicelPH-101。用0.570kg USP水潤溼Avicel。造粒參數為主葉片80rpm，交叉螺杆400rpm，加水速率58g/min。加入全部水後，加入上述的3.151kg溼濾餅CP-樹脂酸鹽，並混合6分鐘。用1.651kg USP水造粒混合物。造粒參數為主葉片60rpm，交叉螺杆600rpm，加水速率102g/min。在加入全部水後，再使混合物混合6分鐘。通過US.Std.Mesh#4篩子將得到的溼顆粒過篩，並在流化床乾燥器中乾燥至5.31％的最終水分含量。首先通過US.Std.Mesh#16篩子然後用#40篩子將幹顆粒過篩。-16+40級分的產量為1.450kg，水分含量為5.31％。產品標記為H樣品，通過HPLC分析-16+40級分的氯苯那敏含量。該產品溶出速率的六次重複試驗的數據顯示在下面的表3中。按上面實施例1所述進行試驗。
實施例8將離子交換樹脂AMBERLITE IRP69的顆粒(1.5kg；US.Std.Mesh#100-#400)懸浮在4kg USP水中。升溫懸浮液至30℃-35℃。在攪拌下向樹脂懸浮液中一次加入馬來酸氯苯那敏(300g)。在30℃-35℃下攪拌混合物1小時，通過燒結玻璃漏鬥過濾，並用USP水洗滌三次，每次1.5kg。
向Powrex Hi-Shear造粒機的25升滾筒中裝入2.250kg微晶纖維素AvicelPH-101。用0.850kg USP水潤溼Avicel。造粒參數為主葉片200rpm，交叉螺杆400rpm，加水速率86g/min。加入全部水後，加入上述的1.522kg溼濾餅，並混合6分鐘。用1.622kg USP水造粒混合物。造粒參數為主葉片60rpm，交叉螺杆600rpm，加水速率122g/min。在加入全部水後，再使混合物混合6分鐘。通過US.Std.Mesh#4篩子將得到的溼顆粒過篩，並在流化床乾燥器中乾燥至4.40％的最終水分含量。首先通過US.Std.Mesh#16篩子然後用#40篩子將幹顆粒過篩。-16+40級分的產量為2.105kg。產品標記為I樣品，並用HPLC分析氯苯那敏含量。該產品溶出速率的六次重複試驗的數據顯示在下面的表3中。按上面實施例1所述進行試驗。
表3
實施例9在約70℃下通過使4.00kg酸性酒石酸氫可酮和懸浮在USP水中的4.76kg離子交換樹脂顆粒(AMBERLITE IRP69；US.Std.Mesh#100-#400)混合來製備氫可酮polistirex。將得到的懸浮液離心，產品用USP水洗滌。乾燥溼濾餅，並通過US.Std Mesh#30目篩子過篩。以酸性酒石酸氫可酮重量計，乾燥產品的氫可酮含量等於大約56％。
向裝備有50升滾筒的Powrex Hi-Shear造粒機中裝入6.480kg微晶纖維素(Avicel PH-101)。向Avicel中加入USP水(2.398kg)，造粒機的主葉片在200rpm下，交叉螺杆在400rpm下。加水速率為0.2kg/min。然後向造粒機中加入按上述製備的氫可酮polistirex(0.720kg)，並與Avicel混合6分鐘。造粒機參數為主葉片200rpm；交叉螺杆400rpm。以0.2kg/min的速率向造粒機中的混合物中加入USP水(3.942kg)。造粒機參數為主葉片60rpm；交叉螺杆600rpm。在加入全部水後，再混合溼塊6分鐘。在這6分鐘內，造粒機參數為主葉片60rpm；交叉螺杆600rpm。從造粒機中取出產品，並通過US.Std.Mesh#4篩子過篩得到13.31kg溼顆粒。使用裝備有4升滾筒和具有2mm槽的摩擦板(friction plate)的Marumerizer使大約3.3kg篩過的溼顆粒球形化。板速和丸化時間分別為約400rpm和4分鐘。然後在流化床處理器中乾燥溼球形顆粒，並且最終水分含量為2.0％。重複丸化步驟直到所有溼顆粒被球形化。重複造粒步驟幾次，製得幾kg的幹HP顆粒。合併所有的幹HP顆粒，並通過US.Std.Mesh#18篩子過篩。通過HPLC分析最終產品代表性樣品的氫可酮含量。測得氫可酮含量等於5.5％重量。該產品溶出速率的六次重複試驗的數據顯示在下面的表4中。按上面實施例1所述進行試驗。
實施例10在約30℃下通過使3.12kg馬來酸氯苯那敏和懸浮在USP水中的26.00kg離子交換樹脂顆粒(AMBERLITE IRP69；US.Std.Mesh#100-#400)混合來製備氯苯那敏polistirex。將得到的懸浮液離心，產品用USP水洗滌。乾燥溼濾餅，並通過美國標準#30目篩子過篩。乾燥產品的氯苯那敏含量等於大約11％重量。
向裝備有50升滾筒的Powrex Hi-Shear造粒機中裝入3.960kg微晶纖維素(Avicel PH-101)。向Avicel中加入USP水(1.465kg)，造粒機的主葉片在200rpm下，交叉螺杆在400rpm下。加水速率為0.2kg/min。然後向造粒機中加入按上述製備的氯苯那敏polistirex(3.240kg)，並混合6分鐘。造粒機參數為主葉片200rpm；交叉螺杆400rpm。以0.2kg/min的速率向造粒機中的混合物中加入USP水(4.996kg)。造粒機參數為主葉片60rpm；交叉螺杆600rpm。在加入全部水後，再混合溼塊6分鐘。造粒機參數為主葉片60rpm；交叉螺杆600rpm。從造粒機中取出產品，並通過US.Std.Mesh#4篩子過篩得到13.55kg溼顆粒。使用裝備有4升滾筒和具有2mm槽的摩擦板的Marumerizer使大約3.3kg篩過的溼顆粒球形化。板速和丸化時間分別為約1000rpm和5分鐘。然後在流化床處理器中乾燥溼球形顆粒，最終水分含量為4.3％。重複丸化步驟直到所有溼顆粒被球形化。重複造粒步驟幾次，製得幾kg幹CP顆粒。合併所有的CP顆粒，並通過US.Std.Mesh#18篩子過篩。通過HPLC分析最終產品代表性樣品的氯苯那敏含量。測得氯苯那敏含量等於5.2t％重量。該產品溶出速率的六次重複試驗的數據顯示在下面的表4中。按上面實施例1所述進行試驗。
表4
通過將按上述製備的HP和CP顆粒裝填明膠膠囊來製備口服劑型。
降低造粒基質中的樹脂-藥物複合物水平可減緩藥物的釋放。由於藥物-樹脂複合物的濃度，不同的藥劑可具有不同的釋放速率。
儘管結合相當詳細闡述的具體實施方案描述了本發明，但應認識到，這種描述只是說明性的，本發明不必然限制於此，因為考慮到公開內容，替代實施方案和操作技術對本領域那些技術人員將是顯而易見的。因此，包括在不脫離所述發明的精神下作出的改變。
權利要求
1.粒狀緩釋藥物組合物，所述組合物包含與離子交換樹脂複合的藥物物質，其中所述複合物嵌入到擴散阻礙物質的內部和表面上。
2.權利要求1的組合物，其中藥物物質為止痛劑。
3.權利要求1的組合物，其中擴散阻礙物質包括乙基纖維素。
4.權利要求1的組合物，其中擴散阻礙物質包括微晶纖維素。
5.權利要求1的組合物，其中擴散阻礙物質包括乙基纖維素和微晶纖維素。
6.權利要求1的組合物，其中藥物物質為選自以下治療劑中的一種α-腎上腺素能激動劑和阻斷劑；β-腎上腺素能激動劑和阻斷劑；麻醉性和非麻醉性止痛藥；減食慾劑；抗過敏藥；抗阿米巴藥；抗心絞痛藥；平喘藥；抗菌素如氨基糖苷類、碳頭孢烯類、碳青黴烯類、頭孢菌素類、頭黴素類、青黴素類、多肽類、四環素類、喹諾酮類和磺胺類藥；抗膽鹼能藥；抗抑鬱藥；抗真菌藥；非甾體類抗炎藥；解痙藥；抗潰瘍藥；抗病毒藥；抗焦慮藥；鈣通道阻斷劑；多巴胺受體激動劑和拮抗劑；麻醉拮抗劑；蛋白酶抑制劑；呼吸興奮劑；逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑；逆轉錄酶抑制劑；鎮靜劑如苯二氮類衍生物；和腦、冠狀和外周血管擴張劑。
7.權利要求1的組合物，其中藥物物質選自鹽酸羥考酮、鹽酸曲馬多、右美沙芬、酸性酒石酸氫可酮、馬來酸氯苯那敏、可待因、嗎啡、氫可酮、苯丙醇胺、偽麻黃鹼、二氫可待因、嗎啡的鹽和衍生物、甲基麻黃鹼、麻黃鹼、對氨基水楊酸、芬特明、毛果芸香鹼、甲氧氯普胺和茶鹼。
8.權利要求1的組合物，其中離子交換樹脂選自從以下得到的官能化樹脂二乙烯基苯、苯乙烯、甲基丙烯酸、異丁烯醯胺、丙烯酸、丙烯醯胺、carbacrylic、苯酚甲醛、聚羥基樹脂、聚羧酸、羧乙烯、纖維素、右旋糖苷、沸石、漂白土、泥煤、褐煤、人造沸石、白雲石、氧化鐵水合物凝膠、氧化鋯水合物凝膠、活性炭、兩性離子樹脂和兩性樹脂。
9.權利要求1的組合物，其中初始樹脂顆粒尺寸在約#10～約#400的US.Std.Mesh尺寸範圍內。
10.權利要求1的組合物，其中藥物物質為酸性酒石酸氫可酮。
11.權利要求1的組合物，其中藥物物質為馬來酸氯苯那敏。
12.權利要求1的組合物，以單位劑型的形式。
13.權利要求12的組合物，其中劑型為明膠膠囊。
14.一種製備緩釋組合物的方法，其包括步驟A.在複合條件下形成離子交換樹脂和藥物物質的懸浮液，由此形成樹脂-藥物複合物；B.引入顆粒擴散阻礙物質和步驟A的樹脂-藥物複合物以及造粒載體到造粒機中，由此使樹脂-藥物複合物嵌入到擴散阻礙物質的內部和表面上。
15.權利要求14的方法，其中造粒載體選自水以及水和醇的混合物。
16.權利要求14的方法，其中造粒載體包括水。
17.權利要求14的方法，其中藥物物質為止痛藥。
18.權利要求14的方法，其中擴散阻礙物質選自乙基纖維素、微晶纖維素、聚甲基丙烯酸酯和聚丙烯酸酯和它們的共聚物、殼聚糖、澱粉、乳糖和它們的混合物。
19.權利要求14的方法，其中擴散阻礙物質包括乙基纖維素。
20.權利要求14的方法，其中擴散阻礙物質包括微晶纖維素。
21.權利要求14的方法，其中擴散阻礙物質包括乙基纖維素和微晶纖維素。
22.權利要求14的方法，其中藥物物質為選自以下治療劑中的一種α-腎上腺素能激動劑和阻斷劑；β-腎上腺素能激動劑和阻斷劑；麻醉性和非麻醉性止痛藥；減食慾劑；抗過敏藥；抗阿米巴藥；抗心絞痛藥；平喘藥；抗菌素如氨基糖苷類、碳頭孢烯類、碳青黴烯類、頭孢菌素類、頭黴素類、青黴素類、多肽類、四環素類、喹諾酮類和磺胺類藥；抗膽鹼能藥；抗抑鬱藥；抗真菌藥；非甾體類抗炎藥；解痙藥；抗潰瘍藥；抗病毒藥；抗焦慮藥；鈣通道阻斷劑；多巴胺受體激動劑和拮抗劑；麻醉拮抗劑；蛋白酶抑制劑；呼吸興奮劑；逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑；逆轉錄酶抑制劑；鎮靜劑如苯二氮類衍生物；和腦、冠狀和外周血管擴張劑。
23.權利要求14的方法，其中藥物物質選自鹽酸羥考酮、鹽酸曲馬多、馬來酸氯苯那敏、右美沙芬、可待因、嗎啡、酸性酒石酸氫可酮、苯丙醇胺、偽麻黃鹼、二氫可待因、嗎啡的鹽和衍生物、甲基麻黃鹼、麻黃鹼、對氨基水楊酸、芬特明、毛果芸香鹼、甲氧氯普胺和茶鹼。
24.權利要求14的方法，其中離子交換樹脂選自從以下得到的官能化樹脂二乙烯基苯、苯乙烯、甲基丙烯酸、異丁烯醯胺、丙烯酸、丙烯醯胺、carbacrylic、苯酚甲醛、聚羥基樹脂、聚羧酸、羧乙烯、纖維素、右旋糖苷、沸石、漂白土、泥煤、褐煤、人造沸石、白雲石、氧化鐵水合物凝膠、氧化鋯水合物凝膠、活性炭、兩性離子樹脂和兩性樹脂。
25.權利要求14的方法，其中初始樹脂顆粒尺寸在約#10-約#400的US.Std.Mesh尺寸範圍內。
26.權利要求14的方法，其中藥物物質為酸性酒石酸氫可酮。
27.權利要求1 4的方法，其中藥物物質為馬來酸氯苯那敏。
28.權利要求14的組合物，其中擴散阻礙物質選自乙基纖維素、微晶纖維素、聚甲基丙烯酸酯和聚丙烯酸酯和它們的共聚物、殼聚糖、澱粉、乳糖和它們的混合物。
29.權利要求14的方法，還包括球形化的步驟。
30.權利要求29的方法，其中藥物物質為酸性酒石酸氫可酮。
31.權利要求29的方法，其中藥物物質為馬來酸氯苯那敏。
32.權利要求14的方法，其中B步驟包括首先引入A步驟的樹脂-藥物複合物到具有造粒載體的造粒機內，然後引入顆粒擴散阻礙物質到所述造粒機內，由此由此使樹脂-藥物複合物嵌入到擴散阻礙物質的內部和表面上。
33.權利要求32的方法，其中造粒載體包括水。
34.權利要求32的方法，還包括在引入顆粒擴散阻礙物質後加入造粒載體到造粒機內。
35.權利要求34的方法，其中造粒載體包括水。
36.權利要求14的方法，其中B步驟包括首先引入顆粒擴散阻礙物質和造粒載體到造粒機內，然後引入A步驟的樹脂-藥物複合物到所述造粒機內，由此使樹脂-藥物複合物嵌入到擴散阻礙物質的內部和表面上。
37.權利要求36的方法，其中造粒載體包括水。
38.權利要求36的方法，還包括在引入A步驟的樹脂-藥物複合物後加入造粒載體到造粒機內。
39.權利要求38的方法，其中造粒載體包括水。
全文摘要
本發明公開了一種新型緩釋粒狀樹脂－藥物組合物，其包含與藥物物質複合的離子交換樹脂，其中所述複合物被嵌入到擴散阻礙物質的內部和表面上。本發明還公開了製備粒狀複合物的新方法，其中使用含水造粒載體形成複合物和粒狀產品，由此避免在方法中包衣和大量有機溶劑的使用。
文檔編號A61K9/20GK1845722SQ200480025184
公開日2006年10月11日 申請日期2004年9月2日 優先權日2003年9月3日
發明者西瓦·N·拉曼, 約翰·P·坎寧安 申請人:馬林克羅特公司